EXDENSUR – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Depemokimab (prodotto con tecniche di ingegneria genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Istidina, istidina cloridrato monoidrato, trealosio diidrato, arginina cloridrato, sodio edetato, polisorbato 80 0,2 mg/mL, acqua per preparazioni iniettabili.

Contenuto complessivo di sodio: 0,00235 mg/mL

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in penna preriempita/siringa preriempita per somministrazione s.c.: ogni penna preriempita e ogni siringa preriempita contiene 100 mg di depemokimab in 1 mL di soluzione sterile (100 mg/mL)

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Asma

Exdensur è indicato come terapia di mantenimento add-on negli adulti e negli adolescenti dai 12 anni d'età con asma grave con infiammazione di tipo 2, caratterizzata dai seguenti criteri:

• Almeno due esacerbazioni nei 12 mesi precedenti, nonostante la terapia con corticosteroidi inalatori a dosi medie o elevate assieme a un altro controller dell'asma, e/o necessità di un trattamento con corticosteroidi sistemici.
• Numero di eosinofili nel sangue ≥0,15 G/L (corrispondente a ≥150 cellule/μL) all'inizio del trattamento o ≥0,3 G/L (corrispondente a ≥300 cellule/μL) nei 12 mesi precedenti.

Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP)

Exdensur è indicato come terapia add-on con corticosteroidi intranasali negli adulti con rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) grave che non può essere adeguatamente controllata con corticosteroidi sistemici e/o intervento chirurgico.

Per informazioni più precise sulle popolazioni di pazienti cfr. Proprietà/effetti, Efficacia clinica.

Posologia/Impiego

Exdensur deve essere prescritto da medici che hanno esperienza nella diagnosi e nel trattamento degli ambiti d'uso sopra indicati (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego»).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia abituale

Asma

Adulti e adolescenti dai 12 anni d'età

La dose raccomandata è di 100 mg di Exdensur somministrati mediante iniezione sottocutanea (s.c.) una volta ogni 6 mesi.

Bambini di età inferiore ai 12 anni

La sicurezza e l'efficacia di Exdensur nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state esaminate in studi controllati.

Durata del trattamento:

Al più tardi dopo 2 somministrazioni di Exdensur si deve valutare l'efficacia della terapia e decidere se proseguire il trattamento. Per verificare la risposta alla terapia aggiuntiva è necessaria una valutazione accurata del controllo dell'asma, della necessità di corticosteroidi sistemici e della frequenza delle esacerbazioni prima e durante il trattamento. In caso di risposta al trattamento, Exdensur va considerato per la terapia a lungo termine. I benefici e la necessità di un proseguimento della terapia dovrebbero essere verificati almeno annualmente, sulla base della valutazione medica del grado di gravità della malattia e del controllo delle esacerbazioni.

Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP)

Adulti dai 18 anni d'età

La dose raccomandata è di 100 mg di Exdensur somministrati mediante iniezione sottocutanea (s.c.) una volta ogni 6 mesi.

Bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni

La sicurezza e l'efficacia di Exdensur nei bambini e negli adolescenti con CRSwNP di età inferiore ai 18 anni non sono state esaminate.

Durata del trattamento:

L'esperienza con depemokimab nei pazienti con CRSwNP è limitata, poiché non c'è esperienza a lungo termine di oltre un anno o con più di due dosi.

Al più tardi dopo 2 somministrazioni di Exdensur si deve valutare l'efficacia della terapia e decidere se proseguire il trattamento. In caso di risposta al trattamento, Exdensur va considerato per la terapia a lungo termine. I benefici e la necessità di un proseguimento della terapia dovrebbero essere verificati almeno annualmente, sulla base della valutazione medica del grado di gravità della malattia.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani

Nei pazienti dai 65 anni d'età non si raccomandano aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica – Gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non si raccomandano aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica – Gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica non si raccomandano aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica – Gruppi di pazienti speciali»).

Modo di somministrazione

Exdensur penna preriempita e siringa preriempita deve essere iniettato solo per via sottocutanea (s.c.) nel braccio, nella coscia o nell'addome (cfr. «Indicazioni per la manipolazione» e le istruzioni per l'uso separate accluse alla confezione).

Exdensur può essere autosomministrato dal paziente stesso nella coscia o nell'addome o da una persona che lo assiste nel braccio, nella coscia o nell'addome, qualora il medico lo ritenga opportuno e il paziente o chi lo assiste sia stato istruito sulla corretta tecnica di iniezione.

Mancata somministrazione

In caso di mancata somministrazione di una dose, questa deve essere recuperata il prima possibile. Se la dose mancata viene somministrata dopo 1 mese o più, il programma di iniezioni semestrali (ogni 26 settimane) deve essere ripreso a partire dalla data effettiva di somministrazione della dose mancata.

Controindicazioni

Ipersensibilità a depemokimab o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Depemokimab non deve essere usato per il trattamento dei sintomi acuti o delle esacerbazioni dell'asma, cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni di ipersensibilità

Dopo la somministrazione di depemokimab, possono comparire reazioni sistemiche di tipo immediato e ritardato, tra cui reazioni di ipersensibilità (come anafilassi, angioedema, orticaria e prurito) (cfr. «Effetti indesiderati»). Tali reazioni compaiono in genere entro poche ore dalla somministrazione, ma talvolta anche successivamente (cioè dopo diversi giorni). In caso di reazione di ipersensibilità, si raccomanda un trattamento appropriato, come clinicamente indicato. In caso di risomministrazione di depemokimab, si raccomanda il monitoraggio per rilevare segni di reazioni di ipersensibilità ricorrenti. In caso di reazione di ipersensibilità grave o ricorrente, si deve prendere in considerazione l'interruzione definitiva della terapia con depemokimab.

Eventi indesiderati o esacerbazioni in correlazione con l'asma

Durante il trattamento con depemokimab possono comparire eventi indesiderati o esacerbazioni in correlazione con l'asma. Si raccomanda di istruire i pazienti a rivolgersi al medico se l'asma rimane fuori controllo o peggiora dopo l'inizio del trattamento con depemokimab, cfr. anche «Controindicazioni».

Risposta insufficiente alla terapia

In caso di mancata risposta a depemokimab, nella scelta del momento appropriato per iniziare il trattamento con un altro medicamento biologico si deve tenere conto della lunga emivita di depemokimab (cfr. «Farmacocinetica»).

Riduzione della dose di corticosteroidi

Non è raccomandata la brusca interruzione del trattamento in atto (inclusi corticosteroidi sistemici e inalatori) dopo l'inizio della terapia con depemokimab. La riduzione della dose del trattamento in atto deve essere effettuata eventualmente in modo graduale e sotto controllo medico.

Infestazioni parassitarie (elminti)

Gli eosinofili possono essere coinvolti nella risposta immunitaria a un'infestazione da determinati elminti. I pazienti con preesistente infestazione da elminti sono stati esclusi dalla partecipazione al programma clinico. I pazienti con preesistente infestazione da elminti devono ricevere un adeguato trattamento prima della somministrazione di depemokimab. Se i pazienti vengono infettati durante il trattamento con depemokimab e non rispondono a un trattamento antielmintico, la somministrazione della dose successiva di depemokimab deve essere posticipata fino alla risoluzione dell'infestazione.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per iniezione da 100 mg (=1 mL), cioè è essenzialmente «senza sodio».

Polisorbato

Questo medicamento contiene 0,2 mg di polisorbato 80 per iniezione da 100 mg (= 1 mL). I polisorbati possono causare reazioni allergiche.

Interazioni

A causa del metabolismo e del meccanismo d'azione, depemokimab ha un basso potenziale di interazione con altri medicamenti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Gli effetti di depemokimab sulla gravidanza umana non sono noti. Si ritiene che gli anticorpi monoclonali come depemokimab vengano trasportati attraverso la barriera placentare in maniera lineare nel corso della gravidanza. La maggiore affinità di depemokimab per il recettore Fc neonatale potrebbe comportare un aumento del passaggio attraverso la placenta rispetto agli anticorpi monoclonali non modificati. I possibili effetti clinici non sono noti. Non sono stati condotti studi di tossicità per la riproduzione con depemokimab (cfr. «Dati preclinici»).

Depemokimab deve essere usato in gravidanza solo se il trattamento è strettamente necessario.

Allattamento

Non sono disponibili dati sul passaggio di depemokimab nel latte materno umano o animale. Tuttavia, depemokimab è un anticorpo monoclonale umanizzato (immunoglobulina G1 [IgG1] kappa) ed è noto che l'immunoglobulina G (IgG) passa in piccole quantità nel latte materno.

Tenendo in considerazione i vantaggi dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio del trattamento per la madre, si deve decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento con depemokimab.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità nell'essere umano. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti indesiderati dei trattamenti anti-IL-5 sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Exdensur sulla capacità di svolgere attività che richiedono capacità di giudizio o abilità motorie o cognitive. Tenuto conto della farmacologia di Exdensur, tali attività non dovrebbero essere influenzate negativamente. Alla luce dello stato clinico del paziente e del profilo degli effetti collaterali di Exdensur, bisogna valutare se il paziente sia in grado di svolgere compiti che richiedono capacità di giudizio o abilità motorie o cognitive.

Effetti indesiderati

Dati di studi clinici

Depemokimab è stato studiato in un programma di sviluppo clinico al quale hanno partecipato pazienti adolescenti (dai 12 anni di età) e adulti con asma (studi SWIFT-1 e SWIFT-2) e pazienti adulti con CRSwNP (studi ANCHOR-1 e ANCHOR-2). In questi quattro studi multicentrici randomizzati, controllati con placebo, della durata di 52 settimane, i pazienti hanno ricevuto una volta ogni sei mesi depemokimab per via sottocutanea (s.c.) o placebo per via sottocutanea (s.c.). Complessivamente, in questi studi 773 pazienti sono stati trattati con almeno una dose da 100 mg di depemokimab.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali più comuni riportati con depemokimab sono reazioni locali in sede di iniezione (2%).

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la frequenza (cfr. tabella 1).

La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo la convenzione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Effetti indesiderati

^a Osservate in uno studio di fase I e in uno studio di estensione in aperto.

^b La maggior parte degli eventi (85%) si è risolta entro ≤7 giorni, con la maggior parte (65%) degli eventi che si è risolta entro ≤2 giorni dalla comparsa.

^c I sintomi comprendono cefalea, stanchezza ed eruzione cutanea.

^d I sintomi comprendono dolori, eritemi, gonfiori e prurito. La maggior parte degli eventi è stata di intensità lieve e si è risolta entro ≤7 giorni nel 79% dei casi, con la maggior parte (56%) degli eventi che si è risolta entro ≤2 giorni dalla comparsa.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Reazioni sistemiche (allergiche)

Reazioni di ipersensibilità quali anafilassi e angioedema sono state riportate con altri anticorpi monoclonali diretti contro IL-5 o il suo recettore. Sulla base dell'esperienza, queste reazioni possono insorgere con questa classe di principi attivi.

Reazioni sistemiche (non allergiche)

Nell'ambito dell'intero programma di sviluppo clinico, nell'1% dei pazienti trattati con depemokimab sono state riportate reazioni non allergiche correlate alla somministrazione (ad es. cefalea, stanchezza, eruzione cutanea). Negli studi di 52 settimane controllati con placebo sull'asma e sulla CRSwNP, sono state riportate reazioni sistemiche non allergiche in < 1% dei pazienti che avevano ricevuto depemokimab.

Le reazioni sistemiche (non allergiche) riportate in associazione a depemokimab non sono state di intensità grave bensì lieve o moderata. La maggior parte degli eventi è stata transitoria: l'88% degli eventi si è risolto entro ≤7 giorni dalla loro comparsa, mentre il 67% degli eventi si è risolto entro ≤2 giorni.

Immunogenicità

Nei pazienti che avevano ricevuto almeno una dose da 100 mg di depemokimab s.c. ogni 6 mesi, il 9% (44/499) dei pazienti con asma (SWIFT-1 e SWIFT-2) e l'8% (21/272) dei pazienti con CRSwNP (ANCHOR-1 e ANCHOR-2) sono risultati positivi agli anticorpi anti-depemokimab (ADA) durante gli studi di 52 settimane.

La percentuale di pazienti ADA-positivi è stata del 9% (55/622) in uno studio di estensione in aperto di 52 settimane sull'asma (AGILE; n = 395 con raccolta dei dati per un periodo di 104 settimane) e del 4% (34/841) in uno studio di 52 settimane su pazienti asmatici precedentemente trattati con mepolizumab o benralizumab (NIMBLE).

Negli studi controllati con placebo sulle indicazioni di asma e CRSwNP e nello studio di estensione in aperto sull'asma (AGILE) della durata di 52 settimane, < 1% dei pazienti (n = 7) è risultato positivo agli anticorpi neutralizzanti.

La presenza di anticorpi anti-depemokimab non ha avuto effetti apprezzabili sulla farmacocinetica di depemokimab e non è stata evidenziata alcuna correlazione tra i titoli anticorpali e le variazioni del numero degli eosinofili. I pazienti ADA-positivi hanno generalmente presentato un profilo di effetti indesiderati simile a quello dei pazienti ADA-negativi. Non è stato osservato alcun effetto degli ADA sulla farmacocinetica, la farmacodinamica o la sicurezza di depemokimab, ma i dati disponibili sono ancora limitati.

Popolazione pediatrica

Quindici adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) hanno ricevuto depemokimab nel corso di due studi sull'asma controllati con placebo (SWIFT-1 e SWIFT-2) della durata di 52 settimane. Il profilo di sicurezza era nel complesso simile a quello degli adulti. Non sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili esperienze cliniche sul sovradosaggio di depemokimab.

Non è disponibile alcun trattamento specifico nel caso di un sovradosaggio di depemokimab. Dopo un sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento di supporto adeguato ed essere opportunamente monitorato.

L'ulteriore procedere deve basarsi sulle necessità cliniche o eventualmente sulle raccomandazioni del Centro tossicologico nazionale.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R03DX12

Meccanismo d'azione

Depemokimab è diretto, con elevata affinità di legame (10,5 pM) e specificità, all'IL-5 umana, bloccando così il legame con il recettore alfa dell'IL-5 espresso sulla superficie cellulare con potenza picomolare (IC₅₀ 4 pM) in vitro. Depemokimab contiene una tripla sostituzione aminoacidica (YTE) nella regione di cristallizzazione del frammento (Fc), che aumenta il legame con il recettore Fc neonatale, prolungando così l'emivita di eliminazione. Queste modifiche consentono un dosaggio a intervalli di 6 mesi.

Insieme a IL-4 e IL-13, IL-5 è una citochina principale nell'infiammazione di tipo 2. L'infiammazione di tipo 2 mediata da IL-5 è una componente importante nella patogenesi dell'asma e della rinosinusite cronica con polipi nasali. IL-5 è la citochina più importante responsabile dello sviluppo e della differenziazione degli eosinofili nel midollo osseo, nonché del reclutamento, dell'attivazione e della sopravvivenza degli eosinofili nei tessuti. Anche altri tipi di cellule che esprimono IL-5R-alfa, tra cui mastociti, plasmacellule, cellule epiteliali e fibroblasti, sono coinvolti nell'infiammazione.

Farmacodinamica

In studi controllati con placebo condotti su pazienti adulti e adolescenti dai 12 anni d'età con asma, una dose da 100 mg di depemokimab, somministrata per via sottocutanea (s.c.) per un periodo di 52 settimane ogni 6 mesi, ha ridotto il numero di eosinofili nel sangue a una media geometrica aggiustata di 56 cellule/μL alla settimana 52. Ciò corrisponde a una riduzione della media geometrica del 79% (IC 95%: 75,8; 81,8) rispetto al placebo. Questa riduzione del numero di eosinofili nel sangue è stata osservata in misura apprezzabile già entro le prime 2 settimane di trattamento (alla prima valutazione) e si è mantenuta per tutta la durata della terapia.

In studi controllati con placebo condotti su pazienti adulti con CRSwNP, una dose di 100 mg di depemokimab, somministrata per via sottocutanea (s.c.) per un periodo di 52 settimane ogni 6 mesi, ha ridotto il numero di eosinofili nel sangue a una media geometrica aggiustata di 46 cellule/μL alla settimana 52. Ciò corrisponde a una riduzione della media geometrica dell'85% (IC 95%: 82,4; 86,7) rispetto al placebo. Questa riduzione del numero di eosinofili nel sangue è stata osservata in misura apprezzabile già entro le prime 4 settimane di trattamento (alla prima valutazione) e si è mantenuta per tutta la durata della terapia.

In uno studio di farmacologia clinica condotto su pazienti con asma lieve o moderata, una singola dose da 100 mg di depemokimab somministrata per via s.c. ha determinato una rapida riduzione del numero di eosinofili nel sangue. Alla prima valutazione dopo la somministrazione, il numero di eosinofili nel sangue 24 ore dopo la somministrazione era ridotto del 54% rispetto al placebo.

Efficacia clinica

Asma

L'efficacia di depemokimab è stata valutata in due studi clinici replicati, a gruppi paralleli, multicentrici, randomizzati (rapporto depemokimab/placebo 2:1), in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di trattamento di 52 settimane (SWIFT-1 e SWIFT-2). Ai due studi hanno partecipato pazienti dai 12 anni d'età con asma con infiammazione di tipo 2, caratterizzata da un fenotipo eosinofilo. In questi studi sono stati somministrati per via sottocutanea, una volta ogni 6 mesi, 100 mg di depemokimab per un totale di 2 dosi in aggiunta alla terapia standard (SoC) (corticosteroidi inalatori [ICS] a dosi medie o elevate assieme ad almeno un ulteriore controller dell'asma). I pazienti dovevano aver avuto nei 12 mesi precedenti due o più esacerbazioni asmatiche con necessità di trattamento con corticosteroidi sistemici (SCS) durante la terapia standard (SoC) e/o la necessità di un trattamento con corticosteroidi sistemici. Inoltre, allo screening i pazienti dovevano presentare un numero di eosinofili nel sangue di ≥150 cellule/μL o un numero di eosinofili nel sangue documentato nell'anno precedente l'inizio dello studio di ≥300 cellule/μL e una ridotta funzionalità polmonare al basale (volume espiratorio forzato in un secondo [FEV₁] prima della somministrazione di broncodilatatori <80% del valore teorico negli adulti e [FEV₁] <90% o rapporto FEV₁-FVC [capacità vitale forzata] <0,8 negli adolescenti). I pazienti sono stati arruolati senza che fosse necessario un punteggio minimo al basale nell'Asthma Control Questionnaire-5 (ACQ-5). Depemokimab è stato somministrato come terapia add-on al trattamento dell'asma in corso, che è stato continuato per tutta la durata degli studi. La popolazione Full Analysis Set (FAS) era composta da 762 pazienti randomizzati a ricevere almeno una dose di depemokimab o placebo nei due studi (382 in SWIFT-1 e 380 in SWIFT-2).

I dati demografici e le caratteristiche basali dei pazienti in questi due studi sono riportati nella tabella 2.

Tabella 2. Dati demografici e caratteristiche basali (popolazione FAS)

ACQ-5 = Asthma Control Questionnaire; FEV₁ = volume espiratorio forzato in un secondo; IgE = immunoglobuline E; ICS = corticosteroide inalatorio; OCS = corticosteroide orale; SGRQ = St. George's Respiratory Questionnaire.

^a Dose media di ICS = 440 μg di fluticasone propionato (FP) dose giornaliera o equivalente; dose elevata di ICS >440 μg di FP dose giornaliera o equivalente.

Esacerbazioni

L'endpoint primario di efficacia di SWIFT-1 e SWIFT-2 era il tasso annualizzato di esacerbazioni clinicamente significative nel periodo di trattamento di 52 settimane. Un'esacerbazione clinicamente significativa era definita come un peggioramento dell'asma che ha richiesto l'uso di SCS (steroidi e.v. o per via orale per almeno 3 giorni o una singola dose intramuscolare di corticosteroidi) e/o un ricovero ospedaliero e/o una visita al pronto soccorso. Nei pazienti che ricevevano SCS come terapia di mantenimento è stato necessario raddoppiare la dose di mantenimento in atto per almeno 3 giorni. Tutti i pazienti che hanno avuto un'esacerbazione sono stati trattati con SCS e la maggior parte è rimasta nello studio.

Negli studi SWIFT-1 e SWIFT-2, il tasso annualizzato di esacerbazioni asmatiche nei pazienti trattati con depemokimab è stato significativamente più basso rispetto al placebo (tabella 3). Durante il periodo di trattamento di 52 settimane, in SWIFT-1 e SWIFT-2 sono comparse meno esacerbazioni nei gruppi depemokimab (32% e 32%) rispetto ai gruppi placebo (46% e 50%).

Tabella 3. Risultati dell'endpoint primario Esacerbazione (popolazione FAS)

FAS = Full Analysis Set

La percentuale di pazienti con esacerbazioni che hanno richiesto un ricovero ospedaliero e/o una visita al pronto soccorso in SWIFT-1 e SWIFT-2 è stata inferiore nei pazienti trattati con depemokimab (1% e 4%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (8% e 10%). In un'analisi aggregata di SWIFT-1 e SWIFT-2, la percentuale di pazienti con esacerbazioni che hanno richiesto un ricovero ospedaliero e/o una visita al pronto soccorso in un periodo di 52 settimane è stata del 3% per depemokimab, rispetto al 9% per il placebo. Depemokimab ha ridotto il tasso di esacerbazioni del 72% rispetto al placebo (rapporto tra i tassi [RR]: 0,28; IC 95%: 0,13; 0,61).

Studio di estensione in aperto sull'asma (AGILE)

I pazienti che avevano completato lo studio SWIFT-1 o SWIFT-2 hanno potuto partecipare a uno studio di estensione in aperto (AGILE), nel quale tutti hanno ricevuto fino a 2 dosi di depemokimab per altre 52 settimane. L'analisi di AGILE (n=629) ha evidenziato un tasso annualizzato di esacerbazioni di 0,56 (IC 95%: 0,49; 0,65).

Rinosinusite cronica con polipi nasali

L'efficacia di depemokimab in pazienti adulti con rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) è stata valutata in due studi clinici replicati, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli, della durata di trattamento di 52 settimane (ANCHOR-1 e ANCHOR-2). Questi studi hanno esaminato l'efficacia di 100 mg di depemokimab, somministrato per via sottocutanea una volta ogni 6 mesi; in totale 2 dosi in aggiunta alla terapia standard (SoC) costituita da corticosteroidi intranasali, irrigazione nasale con soluzione salina, trattamenti a breve termine con corticosteroidi sistemici (tranne che nella fase di run-in), corticosteroidi inalatori con espirazione attraverso il naso (ICS/ETN) e/o antibiotici. Tutti i pazienti erano stati trattati con corticosteroidi sistemici (SCS) nei 2 anni precedenti e/o avevano una controindicazione medica/intolleranza agli SCS e/o avevano, prima dello screening, una storia documentata di un precedente intervento chirurgico per polipi nasali (NP). I pazienti randomizzati dovevano presentare un punteggio NP bilaterale endoscopico di almeno 5 su un massimo di 8 punti, con un punteggio minimo di 2 in ciascuna cavità nasale e un punteggio VRS (Verbal Response Scale) medio per l'ostruzione nasale pari o superiore a 2 al basale. A parte l'ostruzione nasale, alla randomizzazione non vi erano altri criteri di inclusione relativi ai sintomi o alla qualità della vita. Un totale di 528 pazienti (271 in ANCHOR-1 e 257 in ANCHOR-2) sono stati arruolati nella popolazione FAS (Full Analysis Set).

I dati demografici e le caratteristiche basali dei pazienti di entrambi gli studi sono riportati di seguito nella tabella 4.

Tabella 4. Dati demografici e caratteristiche basali (popolazione FAS)

AERD = malattia respiratoria esacerbata dall'aspirina; CRSwNP = rinosinusite cronica con polipi nasali, FAS = Full Analysis Set, LMK CT = tomografia computerizzata Lund-MacKay, NP = polipi nasali, SCS = corticosteroide sistemico, SNOT-22 = Sino-Nasal Outcome Test, VRS = Verbal Response Scale.

^a I punteggi più elevati indicano un grado più elevato di severità della malattia.

^b Valutato da esperti indipendenti in cieco.

^c Il punteggio NP è la somma dei punteggi di entrambe le narici (su una scala da 0 a 8), in cui è stata valutata ciascuna narice (0=nessun polipo; 1=piccoli polipi nel meato nasale medio che non sporgono fin sotto il margine inferiore della conca nasale media; 2=polipi che sporgono fin sotto il margine inferiore della conca nasale media; 3=polipi di grandi dimensioni che raggiungono il margine inferiore della conca nasale inferiore o polipi in posizione mediale rispetto alla conca nasale media; 4=polipi di grandi dimensioni che causano una congestione/ostruzione quasi completa del meato nasale inferiore).

^d Rilevato quotidianamente dai pazienti su una scala da 0 a 3, con 0=nessun sintomo, 1=sintomi lievi, 2=sintomi moderati, 3=sintomi gravi.

^e SNOT-22 è un test per valutare la qualità della vita correlata alla salute e comprende 22 punti in 6 ambiti di sintomi ed effetti associati alla CRSwNP (nasali, non nasali, orecchio/viso, sonno, stanchezza, conseguenze emotive). I punteggi più alti indicano una peggiore qualità della vita correlata alla salute.

Punteggio endoscopico totale dei polipi nasali e punteggio VRS dell'ostruzione nasale

Gli endpoint co-primari di efficacia in ogni studio erano la variazione del punteggio NP endoscopico totale (scala da 0 a 8) rispetto al basale alla settimana 52, valutata a livello centrale da sperimentatori in cieco, e la variazione del punteggio VRS medio dell'ostruzione nasale (scala da 0 a 3 [0=nessun sintomo, 1=sintomi lievi, 2=sintomi moderati, 3=sintomi gravi]) rispetto al basale alle settimane 49-52, secondo quanto riportato dai pazienti stessi in un diario. Nei pazienti che avevano ricevuto depemokimab è stato osservato un miglioramento (riduzione) statisticamente significativo del punteggio NP endoscopico totale alla settimana 52 e del punteggio VRS dell'ostruzione nasale alle settimane 49-52 rispetto al placebo, sia per ANCHOR-1 che per ANCHOR-2. I risultati degli endpoint co-primari nei singoli studi ANCHOR e i risultati di un'analisi aggregata di ANCHOR-1 e ANCHOR-2 sono riportati nella tabella 5.

Tabella 5. Risultati degli endpoint coprimari (popolazione FAS)

FAS = Full Analysis Set; LS = minimi quadrati; NP = polipi nasali; VRS = Verbal Response Scale.

^a Ai pazienti che si erano sottoposti a chirurgia nasale o avevano assunto medicamenti modulanti la malattia per la CRSwNP prima del momento di interesse è stato assegnato il valore il valore peggiore possibile del punteggio rilevante dopo l'intervento chirurgico o l'avvio di una terapia modulante la malattia.

^b Sulla base di analisi con un modello misto per misure ripetute (MMRM) con le covariate trattamento, punteggio basale, numero di eosinofili nel sangue log(e) al basale, regione, precedente intervento chirurgico per polipi nasali, visita e termini di interazione per visita/basale e visita/trattamento. Per l'analisi aggregata, lo studio è stato incluso come covariata aggiuntiva.

^c Numero di pazienti con dati analizzabili al momento in questione.

^d Differenza tra i trattamenti aggiustata (depemokimab vs. placebo).

^e Il limite superiore dell'IC 95% rappresenta un valore arrotondato di -0,003.

In un’analisi aggregata di ANCHOR-1 e ANCHOR-2, fino alla settimana 12 (primo momento esaminato) è stata osservata una differenza tra i trattamenti a favore di depemokimab per il punteggio NP endoscopico totale e fino alla settimana 1-4 (primo momento valutato) per il punteggio VRS medio dell’ostruzione nasale, che è stato mantenuto fino alla settimana 52.

In un'analisi aggregata di sottogruppi degli endpoint coprimari, i pazienti con/senza asma concomitante o con numero di eosinofili nel sangue superiore o inferiore a 300 cellule/μL al basale trattati con depemokimab hanno presentato miglioramenti rispetto al placebo, coerenti con la popolazione complessiva.

Farmacocinetica

Nei pazienti con asma, depemokimab somministrato per via sottocutanea ha presentato una farmacocinetica approssimativamente proporzionale alla dose in un intervallo di dosi da 10 a 300 mg. La farmacocinetica di depemokimab nei pazienti con asma e CRSwNP era coerente con una concentrazione media all'equilibrio rispettivamente di 5,9 μg/mL e 5,2 μg/mL dopo somministrazione sottocutanea di 100 mg di depemokimab ogni 6 mesi.

Assorbimento

Dopo una singola somministrazione sottocutanea (dosi da 2 a 300 mg), le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) osservate sono state raggiunte dopo un tempo mediano di 8-14 giorni. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta una volta ogni 6 mesi non si è verificato alcun accumulo.

Distribuzione

Dopo una singola somministrazione sottocutanea di depemokimab, il volume di distribuzione medio è di 6-9 l.

Metabolismo

Depemokimab è un anticorpo monoclonale catabolizzato da enzimi proteolitici ubiquitari non limitati al tessuto epatico.

Eliminazione

Dopo una singola somministrazione sottocutanea di depemokimab, la media geometrica dell'emivita di eliminazione terminale era compresa tra 38 e 53 giorni, con medie geometriche della clearance apparente comprese tra 0,081 e 0,16 l/giorno.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno messo in evidenza alcun influsso clinicamente rilevante dell'età, dell'etnia o del sesso sulla farmacocinetica di depemokimab.

Bambini e adolescenti

Per la popolazione pediatrica sono disponibili solo dati limitati di farmacocinetica. La farmacocinetica di depemokimab negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con asma è risultata simile a quella degli adulti.

La farmacocinetica di depemokimab non è stata esaminata nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi formali per valutare l'effetto di un disturbo della funzionalità renale sulla farmacocinetica di depemokimab. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 mL/min/1,73 m². I dati sui pazienti con eGFR <60 mL/min/1,73 m² sono limitati.

Non si ritiene che un disturbo della funzionalità renale influisca significativamente sulla clearance, poiché depemokimab non viene eliminato per via renale.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali per valutare l'effetto di un disturbo della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di depemokimab. Poiché depemokimab viene degradato da enzimi proteolitici ampiamente distribuiti che non si limitano al tessuto epatico, è improbabile che alterazioni della funzionalità epatica influiscano sull'eliminazione di depemokimab. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, i biomarcatori della funzionalità epatica (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST] e bilirubina) al basale non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla clearance apparente di depemokimab.

Dati preclinici

Cancerogenicità, mutagenicità

Non sono stati condotti studi di genotossicità o cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati osservati reperti istopatologici di compromissioni a carico degli organi riproduttivi in macachi di Giava che avevano ricevuto depemokimab a dosi fino a 100 mg/kg s.c. per 6 mesi.

Non sono stati condotti studi di tossicità per la riproduzione con depemokimab. Negli studi sperimentali sugli animali per esaminare le vie di segnalazione dell'IL-5, non sono stati osservati effetti sullo sviluppo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C) e fino all'uso nella confezione originale al riparo dalla luce. Non congelare!

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Se necessario, la penna preriempita e la siringa preriempita possono essere tolte dal frigorifero e conservate fino a 7 giorni a temperatura ambiente (fino a 30 °C) al riparo dalla luce nella confezione originale non aperta. Il medicamento deve essere eliminato se è stato conservato per più di 7 giorni fuori dal frigorifero.

Dopo l'apertura della confezione originale, la somministrazione con penna preriempita o siringa preriempita deve avvenire entro 8 ore. Il medicamento deve essere eliminato se non viene somministrato entro 8 ore.

Indicazioni per la manipolazione

Nelle istruzioni per l'uso accluse alla confezione vengono fornite istruzioni precise per l'uso della penna preriempita e della siringa preriempita.

La penna preriempita e la siringa preriempita sono monouso.

Numero dell'omologazione

70280, 70512 (Swissmedic)

Confezioni

Penna preriempita:

Confezione con 1 penna preriempita da 100 mg/mL (B)

Siringa preriempita:

Confezione con 1 siringa preriempita da 100 mg/mL (B)

Titolare dell’omologazione

GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Giugno 2026