Xofluza Compresse rivestite con film – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Baloxavirum marboxilum.

Sostanze ausiliarie

Compresse

Lactosum monohydricum, carmellosum natricum conexum, povidonum K25, cellulosum microcristallinum, natrii stearylis fumaras, talcum.

Rivestimento: hypromellosum, talcum, titanii dioxidum (E 171).

Una compressa rivestita con film di Xofluza 20 mg contiene 77,9 mg di lattosio monoidrato e 0,6 mg di sodio.

Una compressa rivestita con film di Xofluza 40 mg contiene 155,8 mg di lattosio monoidrato e 1,1 mg di sodio.

Una compressa rivestita con film di Xofluza 80 mg contiene 311,6 mg di lattosio monoidrato e 2,3 mg di sodio.

Granulato per sospensione orale (flacone)

Mannitolum, maltitolum (E 965), natrii chloridum, hypromellosum, povidonum K25, silica colloidalis anhydrica, sucralosum, talcum e aroma di fragola.

Un flacone di Xofluza contiene 700 mg di maltitolo e 23,59 mg di sodio.

1 ml di sospensione ricostituita contiene 1,18 mg di sodio e 35 mg di maltitolo.

Granulato per sospensione orale (bustina)

Mannitolum, maltitolum (E 965), natrii chloridum, hypromellosum, povidonum K25, silica colloidalis anhydrica, sucralosum, talcum e aroma di fragola.

Xofluza 10 mg granulato per sospensione orale (bustina)

Una bustina di Xofluza contiene 175 mg di maltitolo e 5,9 mg di sodio.

Xofluza 30 mg granulato per sospensione orale (bustina)

Una bustina di Xofluza contiene 525 mg di maltitolo e 17,7 mg di sodio.

Xofluza 40 mg granulato per sospensione orale (bustina)

Una bustina di Xofluza contiene 700 mg di maltitolo e 23,6 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Xofluza 20 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film da 20 mg di baloxavir marboxil, oblunghe, di colore da bianco a giallo chiaro, con «772» impresso su un lato e «20» sull'altro.

Xofluza 40 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film da 40 mg di baloxavir marboxil, oblunghe, di colore da bianco a giallo chiaro, con «BXM40» impresso su un lato.

Xofluza 80 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film da 80 mg di baloxavir marboxil, oblunghe, di colore da bianco a giallo chiaro, con «BXM80» impresso su un lato.

Xofluza 2 mg/ml granulato per sospensione orale (flacone)

Xofluza 2 mg/ml granulato per sospensione orale (flacone) è di colore da bianco a giallo chiaro ed è contenuto in un flacone di vetro. Un flacone con 2 g di granulato per sospensione orale contiene 40 mg di baloxavir marboxil. Dopo la ricostituzione con 20 ml di acqua potabile, la sospensione di baloxavir marboxil ha una concentrazione finale di 2 mg/ml.

Xofluza 10 mg granulato per sospensione orale (bustina)

Ogni bustina contiene 500 mg di granulato, corrispondenti a 10 mg di baloxavir marboxil. Il granulato è di colore da bianco a giallo chiaro.

Xofluza 30 mg granulato per sospensione orale (bustina)

Ogni bustina contiene 1500 mg di granulato, corrispondenti a 30 mg di baloxavir marboxil. Il granulato è di colore da bianco a giallo chiaro.

Xofluza 40 mg granulato per sospensione orale (bustina)

Ogni bustina contiene 2000 mg di granulato, corrispondenti a 40 mg di baloxavir marboxil. Il granulato è di colore da bianco a giallo chiaro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'influenza

Xofluza è indicato per il trattamento di pazienti con influenza non complicata, sintomatici da non più di 48 ore:

• nei bambini a partire dai 3 mesi di età e negli adulti senza altri disturbi

o

• negli adolescenti a partire dai 12 anni e negli adulti che presentano un alto rischio di sviluppare complicanze correlate all'influenza.

Profilassi post-esposizione dell'influenza

Xofluza è indicato per la profilassi post-esposizione dell'influenza nelle persone a partire dai 3 mesi di età. Xofluza non è indicato per la profilassi pre-esposizione dell'influenza, dal momento che la sicurezza e l'efficacia in questa indicazione non sono state ancora sufficientemente dimostrate.

I medici prescrittori devono tenere conto delle informazioni disponibili sulla sensibilità ai medicamenti dei virus influenzali e sui relativi effetti terapeutici (cfr. «Proprietà/effetti, Efficacia clinica e Monitoraggio della resistenza durante lo sviluppo clinico»).

Posologia/Impiego

Generalità

Xofluza viene somministrato come:

• Xofluza compresse o
• Xofluza granulato per sospensione orale (flacone, 2 mg/ml) o
• Xofluza granulato in bustina (da assumere con acqua).

Le persone che hanno difficoltà a deglutire le compresse o non sono in grado di farlo, o nelle quali è necessaria la somministrazione enterale, possono utilizzare il granulato per sospensione orale (flacone) o il granulato per sospensione orale (bustina) (cfr. tabelle 2 e 3).

Invece gli adulti, gli adolescenti e i bambini di peso ≥20 kg che sono in grado di deglutire le compresse possono essere trattati con Xofluza compresse alla dose di 40 mg o 80 mg (a seconda del peso corporeo).

Xofluza può essere assunto con o senza cibo (cfr. «Farmacocinetica»).

L'assunzione di Xofluza insieme a bevande arricchite con calcio, lassativi, antiacidi o integratori alimentari orali contenenti cationi polivalenti (p. es. calcio, ferro, magnesio, selenio o zinco) deve essere evitata. Se possibile, evitare l'assunzione di Xofluza con latticini.

Trattamento dell'influenza

Si deve assumere una dose singola di Xofluza entro 48 ore dall'insorgenza di sintomi.

Profilassi post-esposizione dell'influenza

Si deve assumere una dose singola di Xofluza il più presto possibile entro 48 ore dal contatto ravvicinato con una persona con influenza confermata o sospetta.

Posologia abituale

Trattamento o profilassi post-esposizione in pazienti di età ≥3 mesi

Xofluza può essere utilizzato sotto forma di compresse, di granulato per sospensione orale (flacone) o di granulato per sospensione orale (bustina). La dose singola orale raccomandata di Xofluza si basa sul peso corporeo (cfr. tabelle 1, 2 e 3).

In alternativa a Xofluza granulato per sospensione orale (flacone) o granulato per sospensione orale (bustina), i bambini di peso ≥20 kg che sono in grado di deglutire le compresse possono essere trattati con Xofluza compresse (cfr. tabella 1).

Tabella 1: Xofluza compresse: dose di in base al peso corporeo

Tabella 2: Xofluza granulato per sospensione orale (flacone): dosaggio in base al peso corporeo

* Dopo la ricostituzione, il volume della sospensione nel flacone è di 22 ml. Il volume esatto da somministrare deve essere misurato utilizzando le siringhe per somministrazione orale fornite nella confezione, ad es. 20 ml di sospensione per la dose singola raccomandata di 40 mg.

^a Per questa dose sono necessari 2 flaconi di Xofluza granulato per sospensione orale.

^b Per i pazienti che sono in grado di deglutire la forma farmaceutica in compresse si devono rispettare anche le indicazioni relative a Xofluza compresse, riportate nella tabella 1.

Tabella 3: Xofluza granulato in bustina (da assumere con acqua): dosaggio in base al peso corporeo

^a Le dosi fisse per fascia di peso corporeo si applicano con un peso corporeo ≥ 9 kg. Con un peso corporeo < 9 kg, utilizzare il dosaggio in base al peso corporeo (cfr. tabella 2).

^b La preparazione e somministrazione della sospensione (2 mg/ml) a partire dal granulato in bustina deve essere effettuata da un operatore sanitario. Per una dose di 2 mg/kg è necessaria la bustina da 40 mg. Consultare anche il paragrafo «Modo di somministrazione». Si deve somministrare 1 ml di sospensione per ogni kg (di peso corporeo), quindi un bambino di 8 kg di peso necessita di 8 ml di sospensione.

^c Per questa dose sono necessarie 2 bustine di Xofluza 10 mg granulato in bustina.

^d Per questa dose sono necessarie 2 bustine di Xofluza 40 mg granulato in bustina.

^e Per i pazienti che sono in grado di deglutire la forma farmaceutica in compresse si devono rispettare anche le indicazioni relative a Xofluza compresse, riportate nella tabella 1.

Aggiustamento della dose

Non sono consigliate riduzioni della dose di Xofluza.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi (stadio Child-Pugh A) o moderate (stadio Child-Pugh B) non sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica, Cinetica di gruppi di pazienti speciali, Disturbi della funzionalità epatica»). Xofluza non è stato studiato in pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di Xofluza nei pazienti con disfunzioni renali non sono state studiate. Nei pazienti con disfunzioni renali non sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica, Cinetica di gruppi di pazienti speciali, Disturbi della funzionalità renale»).

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di Xofluza per il trattamento dell'influenza sono state studiate in pazienti geriatrici di età pari o superiore ≥ a 65 anni e con un peso di almeno 40 kg (cfr. «Posologia/impiego, Istruzioni posologiche speciali, Studi clinici e Farmacocinetica, Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Non si raccomandano aggiustamenti della dose.

Bambini (< 12 anni)

L'uso di Xofluza nei bambini da 3 mesi a 1 anno di età si basa sul raggiungimento di livelli di esposizione simili a quelli dimostratisi efficaci negli adulti e nei bambini più grandi, ed è ulteriormente supportato dai risultati di uno studio pediatrico sui lattanti (cfr. le rubriche «Farmacocinetica» e «Proprietà/effetti»).

Sono disponibili solo dati limitati su Xofluza in lattanti di età inferiore a 3 mesi e non può essere indicata alcuna posologia raccomandata. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle rubriche «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica».

Modo di somministrazione

Compresse

Da ingerire.

Granulato per sospensione orale (flacone) e granulato per sospensione orale (bustina)

Orale o enterale. Per informazioni sulla preparazione e sull'uso del granulato per sospensione orale (flacone) e del granulato per sospensione orale (bustina), cfr. «Altre indicazioni». La dose raccomandata può essere somministrata utilizzando una sonda gastrica. Il tubo deve essere risciacquato con acqua prima e dopo l'introduzione di Xofluza. Per la somministrazione del medicamento si devono seguire le istruzioni del fabbricante della sonda gastrica.

Controindicazioni

Xofluza è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a baloxavir marboxil o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie. Sono state osservate gravi reazioni allergiche, comprendenti anafilassi, angioedema, orticaria ed eritema multiforme. (cfr. «Effetti indesiderati, Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato»).

Avvertenze e misure precauzionali

Nell'ambito della sorveglianza di Xofluza dopo l'introduzione sul mercato sono stati riferiti casi di anafilassi, orticaria, angioedema ed eritema multiforme. Se si osserva o si sospetta una reazione di tipo allergico, deve essere somministrato un trattamento appropriato (cfr. «Effetti indesiderati»).

Compresse

Le compresse contengono come sostanza ausiliaria lattosio monoidrato. I pazienti con il raro disturbo ereditario intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono utilizzare questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa ed è quindi quasi «privo di sodio».

Xofluza granulato per sospensione orale (flacone)

Il granulato contiene maltitolo come sostanza ausiliaria. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene 23,59 mg di sodio per flacone, equivalente all'1,18 % dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Xofluza granulato in bustina

Il granulato contiene maltitolo come sostanza ausiliaria. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicamento.

10 mg e 30 mg granulato in bustina contiene meno di 23 mg di sodio per bustina, cioè è essenzialmente «senza sodio».

40 mg granulato in bustina contiene 23,59 mg di sodio per bustina, equivalente all'1,18 % dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Non sono previste interazioni clinicamente significative tra baloxavir marboxil o il suo metabolita attivo baloxavir e substrati, inibitori o induttori del citocromo P450 (enzimi CYP), substrati o inibitori dell'UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) o molecole di trasporto nell'intestino, nei reni o nel fegato.

Interazioni farmacocinetiche

I prodotti che contengono cationi polivalenti possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di baloxavir. Xofluza non deve essere assunto insieme a lassativi o antiacidi contenenti cationi polivalenti o ad integratori orali contenenti ferro, zinco, selenio, calcio e magnesio.

Effetti di baloxavir marboxil o del suo metabolita attivo baloxavir su altri medicamenti

Baloxavir marboxil e il suo metabolita attivo baloxavir non hanno mostrato alcun effetto inibitorio sui seguenti isozimi delle famiglie CYP o UGT in studi in vitro con concentrazioni clinicamente rilevanti: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 e UGT2B15. Baloxavir marboxil e baloxavir non hanno determinato un'induzione significativa di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 in studi in vitro con concentrazioni clinicamente rilevanti. Studi in vitro di trasporto con concentrazioni clinicamente rilevanti hanno mostrato un'inibizione del trasportatore di efflusso glicoproteina P (P-gp) da parte di baloxavir marboxil e baloxavir. Baloxavir, ma non baloxavir marboxil, ha inibito BCRP.

Sulla base degli studi di trasporto in vitro si ritiene che baloxavir, nonostante presenti un debole potenziale inibitorio in vitro, non sia un inibitore di OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K in vivo. Non si prevede pertanto un'interazione farmacocinetica rilevante tra baloxavir e i principi attivi che sono substrati di questi trasportatori.

Una dose singola di 40 mg di baloxavir marboxil non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di midazolam, un substrato di CYP3A4. Questo indica che probabilmente né baloxavir marboxil né baloxavir hanno effetti sulla farmacocinetica di medicamenti somministrati in concomitanza che sono substrati di CYP3A.

Una dose singola di 80 mg di baloxavir marboxil non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di digossina, un substrato della P-gp. Questo indica che probabilmente né baloxavir marboxil né baloxavir hanno effetti sulla farmacocinetica di medicamenti somministrati in concomitanza che sono substrati della P-gp.

Una dose singola di 80 mg di baloxavir marboxil ha ridotto i valori di C_max e AUC_0-inf di rosuvastatina, un substrato di BCRP, rispettivamente del 18 % e del 17 %. Queste riduzioni non sono considerate clinicamente significative e indicano che probabilmente né baloxavir marboxil né baloxavir hanno un effetto sulla farmacocinetica di medicamenti somministrati in concomitanza che sono substrati di BCRP.

Effetti di altri medicamenti su baloxavir marboxil o sul suo metabolita attivo baloxavir

Itraconazolo, un inibitore della P-gp, ha incrementato i valori di C_max e AUC_0-inf di baloxavir rispettivamente di 1,33 e 1,23 volte. Questi incrementi non sono considerati clinicamente significativi.

Probenecid, un inibitore degli enzimi UGT, ha ridotto i valori di C_max e AUC_0-inf di baloxavir rispettivamente del 21 % e del 25 %. Queste riduzioni non sono considerate clinicamente significative.

Risposta immunitaria

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra i vaccini antinfluenzali e baloxavir marboxil. In uno studio clinico sull'influenza contratta naturalmente, il trattamento con Xofluza non ha determinato una compromissione della normale risposta umorale (anticorpale) all'infezione.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili studi sufficienti e ben controllati sull'utilizzo di Xofluza in gravidanza. I possibili rischi per le donne in gravidanza derivanti dall'uso di Xofluza non sono noti. Studi sugli animali non hanno mostrato alcuna tossicità per la riproduzione indotta dal principio attivo (cfr. «Dati preclinici»). Xofluza non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che il potenziale beneficio giustifichi i possibili rischi per il feto.

Travaglio e parto

La sicurezza dell'impiego di Xofluza durante il travaglio e il parto non è stata studiata.

Allattamento

Non è noto se baloxavir marboxil e il suo metabolita attivo baloxavir passino nel latte materno umano. In studi sugli animali è stato dimostrato che baloxavir marboxil passa nel latte materno (cfr. «Dati preclinici»).

Occorre quindi decidere – tenendo conto dei potenziali benefici di Xofluza per la madre e dei possibili rischi per il lattante – se interrompere l'allattamento e iniziare il trattamento con Xofluza.

Fertilità

Negli studi sugli animali con baloxavir marboxil non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Xofluza si basa sui dati di 21 studi clinici, in cui un totale di 3'369 partecipanti ha ricevuto Xofluza. Di questi, 2'929 erano adulti o adolescenti e 440 erano soggetti pediatrici (di età < 12 anni).

Adulti e adolescenti di età ≥12 anni

Trattamento dell'influenza

Sulla base dei dati aggregati di 3 studi clinici controllati con placebo (studi 1518T0821, 1601T0831 e 1602T0832) con adulti e adolescenti, in cui sono stati trattati con Xofluza complessivamente 1'640 pazienti, non sono stati riscontrati effetti indesiderati. Tale osservazione riguarda sia gli adulti e adolescenti senza altri disturbi, sia i pazienti con un rischio elevato di sviluppare complicanze correlate all'influenza, come i pazienti anziani e i pazienti affetti da patologie cardiache o respiratorie croniche. 1'334 pazienti (81,3 %) erano adulti ≥18 anni fino a ≤64 anni, 209 pazienti (12,7 %) erano adulti ≥65 anni e 97 pazienti (5,9 %) erano adolescenti (≥12 anni e < 18 anni di età). Di questi 1'640 pazienti, 1'440 hanno ricevuto una dose di Xofluza di 40 mg o 80 mg, 100 hanno ricevuto una dose di 10 mg e 100 una dose di 20 mg. Il profilo di sicurezza nei pazienti ad alto rischio è stato paragonabile a quello degli adulti e adolescenti senza altri disturbi.

Profilassi post-esposizione dell'influenza

Sulla base di uno studio clinico controllato con placebo (Studio 1719T0834), in cui 374 partecipanti, tra cui 303 adulti e adolescenti di età ≥12 anni, hanno ricevuto Xofluza, non sono stati registrati effetti indesiderati al medicamento (cfr. «Proprietà/effetti, Efficacia clinica, Profilassi post-esposizione dell'influenza, BLOCKSTONE (Studio 1719T0834)»).

Esperienze post-marketing

I seguenti effetti indesiderati sono stati identificati dopo l'introduzione sul mercato di baloxavir marboxil, sulla base di segnalazioni spontanee e di casi osservati in programmi di studi non interventistici. Gli effetti indesiderati sono elencati per classe sistemico-organica MedDRA e la stima della categoria di frequenza di ciascun effetto indesiderato si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1000); molto raro (< 1/10'000); frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4: Effetti indesiderati segnalati dopo l'introduzione sul mercato in adulti e adolescenti di età > 12 anni

¹ Effetti collaterali non osservati negli studi clinici. Poiché questi eventi sono stati segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stimarne in maniera affidabile la frequenza.

² Calcolata sulla base della frequenza degli eventi negli studi clinici completati.

Bambini di età < 12 anni

I dati sul profilo di sicurezza di baloxavir marboxil in pazienti pediatrici (da 3 settimane a < 12 anni di età) derivano da studi sul trattamento e sulla profilassi post-esposizione, ovvero uno studio in doppio cieco con controllo attivo (CP40563) e uno studio in aperto a braccio singolo (CP40559), in cui un totale di 163 pazienti ha ricevuto Xofluza. Nella tabella 5 sono riportati gli effetti indesiderati identificati negli studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato.

Tabella 5: Effetti collaterali nei bambini di età < 12 anni

¹ Effetti collaterali non osservati negli studi clinici. Poiché questi eventi sono stati segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stimarne in maniera affidabile la frequenza.

² Calcolata sulla base della frequenza degli eventi negli studi clinici completati.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le segnalazioni relative a sovradosaggi di Xofluza derivano da studi clinici ed esperienze post-marketing. Nella maggior parte dei casi in cui è stato segnalato un sovradosaggio, non sono stati registrati eventi indesiderati. Sebbene siano stati segnalati casi di sovradosaggio associati a eventi indesiderati, i dati non sono sufficienti a stabilire i sintomi attesi in caso di sovradosaggio.

Trattamento

Non esiste un antidoto noto per Xofluza. In caso di sovradosaggio si deve avviare il consueto trattamento medico di supporto, basato sui segni e i sintomi del paziente.

A causa dell'elevato legame alle proteine sieriche, una riduzione significativa di baloxavir attraverso la dialisi è improbabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AX25

Meccanismo d'azione

Baloxavir marboxil è un profarmaco che viene convertito mediante idrolisi nel suo metabolita attivo baloxavir, che possiede un'attività antinfluenzale. Baloxavir agisce sull'attività dell'endonucleasi cap-dipendente (CEN), un enzima specifico dei virus influenzali nella subunità acida della polimerasi del complesso della RNA polimerasi virale, inibendo la trascrizione dei genomi dei virus dell'influenza e quindi impedendo la replicazione dei virus. La concentrazione inibitoria (IC₅₀) media di baloxavir in un test di inibizione enzimatica è stata di 1,4 - 3,1 nmol/l per i virus dell'influenza A e di 4,5-8,9 nmol/l per i virus dell'influenza B.

Farmacodinamica

Gli studi preclinici dimostrano una forte attività antivirale di baloxavir in vitro e in vivo contro i virus dell'influenza A e B. L'attività antivirale di baloxavir nei confronti di ceppi di laboratorio e isolati clinici di virus dell'influenza A e B è stata determinata in un test su colture di cellule MDCK. La concentrazione efficace (EC₅₀) mediana di baloxavir è stata di 0,73 nmol/l (n = 31; intervallo: 0,20 - 1,85 nmol/l) per i ceppi di virus del sottotipo A/H1N1, di 0,83 nmol/l (n = 33; intervallo: 0,35 - 2,63 nmol/l) per i ceppi di virus del sottotipo A/H3N2 e di 5,97 nmol/l (n = 30; intervallo: 2,67 - 14,23 nmol/l) per i ceppi di virus di tipo B. In un test di riduzione del titolo virale su cellule MDCK, i valori di EC₉₀ (concentrazione efficace al 90 %) di baloxavir erano compresi tra 0,46 e 0,98 nmol/l per i virus dei sottotipi A/H1N1 e A/H3N2, tra 0,80 e 3,16 nmol/l per i virus dei sottotipi A/H5N1 e A/H7N9 e tra 2,21 e 6,48 nmol/l per i virus di tipo B.

I virus con le mutazioni PA/I38T/M/F/N/S o PA/T20K, selezionati in vitro o in studi clinici, hanno mostrato una ridotta sensibilità a baloxavir. Baloxavir è efficace contro i ceppi resistenti agli inibitori della neuraminidasi, inclusi: H274Y per A/H1N1, E119V e R292K per A/H3N2 e R152K e D198E per i virus di tipo B, H274Y per A/H5N1, R292K per A/H7N9.

La relazione tra l'attività antivirale in colture cellulari e l'inibizione della replicazione dei virus influenzali nell'uomo non è stata studiata.

A una concentrazione equivalente al doppio dell'esposizione prevista alla dose raccomandata, Xofluza non ha portato a un prolungamento dell'intervallo QTc.

Efficacia clinica

Trattamento dell'influenza

Pazienti senza altri disturbi in età adulta o adolescenti

CAPSTONE-1 (studio 1601T0831)

Lo studio 1601T0831 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo e medicamento attivo, condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di una dose singola orale di Xofluza rispetto al placebo o ad oseltamivir in pazienti adulti e adolescenti (età ≥12 anni e ≤64 anni, peso ≥40 kg) affetti da influenza e senza altri disturbi.

Per questo studio sono stati trattati complessivamente, durante la stagione influenzale 2016-2017 nell'emisfero nord, 1'436 pazienti. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 40 mg o 80 mg di Xofluza (a seconda del peso, < 80 kg o ≥80 kg), 75 mg di oseltamivir due volte al giorno per 5 giorni (se > 20 anni di età) o placebo. Il ceppo di virus dell'influenza predominante in questo studio era il sottotipo A/H3 (84,8 % - 88,1 %), seguito dal tipo B (8,3 % - 9,0 %) e dal sottotipo A/H1N1pdm (0,5 % - 3,0 %). Il 78 % dei pazienti nello studio era asiatico, il 17 % bianco e il 4 % nero o afroamericano. L'influenza è stata confermata mediante reazione a catena della polimerasi inversa (RT-PCR) in 1'057 dei 1'436 pazienti arruolati nello studio; questi pazienti sono stati inclusi nell'analisi di efficacia (Xofluza: n = 454, placebo: n = 227 o oseltamivir: n = 376).

L'endpoint di efficacia primario era il tempo di attenuazione dei sintomi (tosse, mal di gola, mal di testa, naso chiuso, febbre o brividi, dolori muscolari o articolari e stanchezza). Con Xofluza è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo nell'endpoint primario (cfr. tabella 6).

Tabella 6: Tempo di attenuazione dei sintomi in pazienti affetti da influenza senza altri disturbi (Xofluza vs placebo)

IC: Intervallo di confidenza

Il confronto tra il gruppo Xofluza e il gruppo oseltamivir non ha mostrato differenze statisticamente significative in termini di tempo di attenuazione dei sintomi (53,5 ore contro 53,9 ore). I pazienti con infezione da virus dell'influenza di tipo B che hanno ricevuto Xofluza alla dose raccomandata erano solo 38. Nel sottogruppo con influenza B, il tempo medio di attenuazione dei sintomi è stato di 93,0 ore (IC 95 % 53,4, 135,4) nei pazienti trattati con 40 mg o 80 mg di Xofluza e di 77,1 ore (IC 95 % 46,8, 189,0) nei pazienti trattati con placebo.

Studio 1518T0821

L'obiettivo di questo studio di fase 2 era valutare l'efficacia e la sicurezza di una dose singola orale di Xofluza rispetto al placebo, in adulti (di età ≥20 anni e ≤64 anni) affetti da influenza e senza altri disturbi. In totale, 400 pazienti sono stati randomizzati in uno dei tre gruppi di dosaggio di Xofluza (10, 20 o 40 mg) o in un gruppo placebo durante la stagione influenzale 2015-2016 in Giappone. Il ceppo di virus dell'influenza predominante era il sottotipo A/H1N1pdm (61 % - 71 %), seguito dal tipo B (21 % - 24 %) e dal sottotipo A/H3N2 (5 % - 13 %).

Il tempo mediano di attenuazione dei sintomi è stato significativamente più breve rispetto al gruppo placebo in tutti i gruppi di dosaggio (p < 0,05). Dopo la somministrazione di 40 mg di Xofluza, il tempo mediano di attenuazione dei sintomi è stato di 49,5 ore (IC 95 %: 44,5; 64,4), contro 77,7 ore (IC 95 %: 67,6; 88,7) nel gruppo placebo.

I pazienti con infezione da virus dell'influenza di tipo B che hanno ricevuto Xofluza alla dose raccomandata erano solo 24. Nel sottogruppo con influenza B, il tempo medio di attenuazione dei sintomi è stato di 63 ore (IC 95 % 43, 70) nei pazienti trattati con 40 mg di Xofluza e di 83 ore (IC 95 % 58, 93) nei pazienti trattati con placebo.

Pazienti pediatrici senza altri disturbi (di età compresa tra 1 e < 12 anni)

miniSTONE-2 (Studio CP40563)

Lo studio CP40563 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, con controllo attivo per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia di una singola dose orale di Xofluza in confronto a oseltamivir in pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e < 12 anni) con sintomi simil-influenzali senza altri disturbi.

Un totale di 173 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 2:1 a ricevere una dose unica di baloxavir marboxil in base al peso corporeo (2 mg/kg per i pazienti di peso < 20 kg o 40 mg per i pazienti di peso ≥20 kg) oppure oseltamivir (dose in base al peso corporeo) per 5 giorni. Il ceppo di virus dell'influenza predominante in questo studio è stato il sottotipo A/H3. L'obiettivo primario è stato il confronto tra la sicurezza di una singola dose di baloxavir marboxil e la sicurezza di oseltamivir somministrato per 5 giorni due volte al giorno (cfr. «Effetti indesiderati, Trattamento dell'influenza»). Un obiettivo secondario è stato il confronto tra l'efficacia di baloxavir marboxil e quella di oseltamivir mediante gli endpoint di efficacia, compreso il tempo all'attenuazione dei sintomi di influenza (tosse e fastidio al naso, tempo al ripristino del normale stato di salute e attività, nonché durata della febbre).

Tabella 7: Tempo all'attenuazione dei segni e sintomi di influenza

Durata della febbre

La durata mediana della febbre nel gruppo Xofluza e nel gruppo oseltamivir è stata paragonabile (rispettivamente 41,2 ore [IC 95 %: 24,5; 45,7] e 46,8 ore [IC 95 %: 30,0; 53,5]).

Pazienti pediatrici senza altri disturbi (di età < 1 anno)

Studio CP40559

Lo studio CP40559 è stato uno studio in aperto multicentrico, a braccio singolo, non controllato, per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia di una dose singola orale di Xofluza granulato in pazienti pediatrici di età < 1 anno con sintomi simil-influenzali senza altri disturbi. Il paziente più giovane arruolato aveva circa 3 settimane di vita.

Complessivamente, 48 pazienti hanno ricevuto una dose singola orale di baloxavir marboxil basata sul peso corporeo e sull'età (2 mg/kg in pazienti di età ≥3 mesi, 1 mg/kg in pazienti di età < 3 mesi). Il ceppo di virus influenzale predominante in questo studio era il sottotipo A/H3. L'obiettivo primario era valutare la sicurezza di una dose singola di baloxavir marboxil (cfr. «Effetti indesiderati»). Un obiettivo secondario era valutare l'efficacia di baloxavir marboxil sulla base degli endpoint di efficacia, tra cui il tempo all'attenuazione dei segni e sintomi di influenza (tosse e fastidio al naso, tempo al ripristino del normale stato di salute e attività, durata della febbre). Gli endpoint di efficacia sono stati valutati nella popolazione intent-to-treat infetta (ITTi). La popolazione ITTi comprendeva tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una parte di una dose singola e nei quali, al basale o durante lo studio, era stata rilevata un'infezione influenzale confermata in laboratorio (RT-PCR) su campioni prelevati mediante tampone. Complessivamente, la popolazione ITTi era composta da 15 pazienti, di cui 12 (80 %) di età compresa tra 3 e 12 mesi e 3 (20 %) di età compresa tra 4 settimane e 3 mesi.

Il tempo mediano all'attenuazione dei segni e sintomi di influenza è stato di 163,7 ore (N = 15, IC 95 % 122,5; NV (non valutabile)).

Durata della febbre

La durata mediana della febbre è stata di 23,1 ore (IC 95 %: 22,3; 44,6, N = 13).

Attività antivirale

Nei pazienti trattati con Xofluza si è verificata una rapida riduzione della carica virale. Il tempo mediano alla cessazione dell'escrezione virale determinata in base alla carica virale è stato di 24,5 ore (IC 95 %: 24,2; 68,6, N = 10).

Pazienti ad alto rischio

CAPSTONE-2 (studio 1602T0832)

Lo studio 1602T0832 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo e medicamento attivo, condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di una dose singola orale di Xofluza rispetto al placebo o ad oseltamivir in adulti e adolescenti (≥12 anni) affetti da influenza e con un alto rischio di sviluppare complicanze correlate all'influenza (p. es. asma o pneumopatia cronica, disturbi endocrini, cardiopatie, età ≥65 anni, disturbi del metabolismo, obesità patologica). Nello studio non sono stati inclusi i pazienti con una diagnosi di cancro (escluse le forme di cancro della cute diverse dal melanoma) nei 5 anni precedenti e i pazienti con un'infezione da HIV non trattata o con un'infezione da HIV trattata con livelli di cellule CD4 inferiori a 350 cellule/mm³ nei 6 mesi precedenti.

Sono stati randomizzati complessivamente 2'184 pazienti, che hanno ricevuto una dose singola orale di Xofluza da 40 mg o da 80 mg in funzione del peso corporeo (da 40 kg a < 80 kg e ≥80 kg rispettivamente), 75 mg di oseltamivir due volte al giorno per 5 giorni oppure un placebo.

I ceppi di virus dell'influenza predominanti in questo studio erano il sottotipo A/H3 (46,9 % - 48,8 %) e l'influenza di tipo B (38,3 % - 43,5 %). Il 43 % dei pazienti era asiatico, il 46 % bianco e 10 % nero o afroamericano (1 % altri). La maggior parte dei pazienti presentava asma preesistente o una pneumopatia cronica, diabete, cardiopatie, obesità grave o un'età pari o superiore ai 65 anni. L'influenza è stata confermata mediante RT-PCR in 1'145 dei 2'184 pazienti arruolati nello studio; questi pazienti stati inclusi nell'analisi di efficacia (Xofluza: n = 380, placebo: n = 381 o oseltamivir: n = 384). L'endpoint di efficacia primario era il tempo di miglioramento dei sintomi influenzali (tosse, mal di gola, mal di testa, naso chiuso, febbre o brividi, dolori muscolari o articolari e stanchezza). L'endpoint comprendeva l'attenuazione dei nuovi sintomi e il miglioramento dei sintomi preesistenti peggiorati a causa dell'influenza. Con Xofluza è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo nell'endpoint primario (cfr. tabella 8).

Tabella 8: Tempo di miglioramento dei sintomi influenzali (Xofluza vs placebo)

Il confronto tra il gruppo Xofluza e il gruppo oseltamivir non ha mostrato differenze statisticamente significative in termini di tempo di miglioramento dei sintomi influenzali (73,2 ore contro 82,2 ore).

Sottotipi virali

Nei pazienti con infezione da virus di sottotipo A/H3 (ceppo predominante), il tempo mediano di miglioramento dei sintomi nel gruppo Xofluza è stato più breve rispetto al gruppo placebo, ma non rispetto al gruppo oseltamivir (cfr. tabella 9). Nei pazienti con infezione da virus di tipo B, il tempo mediano di miglioramento dei sintomi nel gruppo Xofluza è stato più breve sia rispetto al gruppo placebo che rispetto al gruppo oseltamivir.

Tabella 9: Tempo di miglioramento dei sintomi per sottotipo di virus influenzale

Incidenza di complicanze correlate all'influenza

Non sono state osservate differenze significative tra i trattamenti per quanto riguarda le complicazioni morte, ospedalizzazione, otite media e polmonite.

Profilassi post-esposizione dell'influenza

BLOCKSTONE (Studio 1719T0834)

Lo studio 1719T0834 è stato uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, condotto su 749 partecipanti in Giappone, volto a valutare l'efficacia di una singola dose orale di Xofluza in confronto a un placebo nella prevenzione dell'influenza in persone che appartenevano allo stesso focolare domestico di un paziente colpito da influenza.

607 soggetti a partire dai 12 anni di età e 142 soggetti sotto i 12 anni di età hanno ricevuto baloxavir marboxil (con dosaggio stabilito in base al peso come negli studi sul trattamento) o un placebo. La maggior parte (72,5 %) è stata inclusa entro 24 ore dal manifestarsi dei sintomi nei pazienti zero. I ceppi di virus dell'influenza predominanti nei pazienti zero erano del sottotipo A/H3 (49,1 %) e del sottotipo A/H1N1pdm (47,5 %), seguiti da influenza B (0,7 %). L'endpoint primario di efficacia è stato la percentuale di partecipanti allo studio che vivevano sotto ciascun focolare che tra il giorno 1 e il giorno 10 sono state infettate dal virus dell'influenza e hanno sviluppato febbre e almeno un sintomo di tipo respiratorio.

Tabella 10: Percentuale di partecipanti allo studio con virus dell'influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (Xofluza vs. placebo)

* Sulla base dell'analisi dei sottogruppi

Monitoraggio della resistenza durante lo sviluppo clinico

Colture cellulari: isolati di virus dell'influenza A con ridotta sensibilità a baloxavir sono stati ottenuti mediante passaggi seriali del virus in colture cellulari in presenza di concentrazioni crescenti di baloxavir. La ridotta sensibilità a baloxavir dei virus dell'influenza A è stata associata alle sostituzioni di aminoacidi I38T (H1N1 e H3N2) ed E199G (H3N2) nella proteina PA (proteina acida della polimerasi) del complesso della RNA polimerasi virale. Nelle colture cellulari non sono stati identificati isolati di virus dell'influenza B con ridotta sensibilità a baloxavir.

Nell'ambito di studi clinici sono stati riscontrati isolati di virus dell'influenza A con le sostituzioni aminoacidiche associate al trattamento I38T/F/M/N/S nella proteina PA, correlate a una riduzione di > 10 volte della sensibilità nei confronti di baloxavir, e isolati di virus dell'influenza B con le sostituzioni aminoacidiche I38T o T20K nella proteina PA, emerse durante il trattamento e probabilmente dovute al trattamento, correlate a una riduzione della sensibilità a baloxavir di > 5 volte. Le ripercussioni cliniche di questa riduzione della sensibilità non sono chiare.

Negli studi clinici non sono stati riscontrati isolati di pazienti pretrattamento con sostituzioni di aminoacidi associate a una ridotta sensibilità a baloxavir. Prima di decidere in merito all'uso di Xofluza, i medici prescrittori devono tenere conto delle informazioni ottenute dal monitoraggio (fornite ad es. dall'OMS o dai CDC [Centers for Disease Control and Prevention]) sulla sensibilità ai medicamenti dei virus influenzali e sugli effetti terapeutici.

Nello studio di fase 3 con pazienti senza altri disturbi (1601T0831), la sostituzione PA/I38T/M è stata riscontrata in 36 dei 370 (9,7 %) pazienti colpiti da influenza del gruppo di trattamento con Xofluza. Nello studio di fase 3 con pazienti ad alto rischio (1602T0832), la sostituzione PA/I38T/M/N è stata riscontrata in 15 dei 290 (5,2 %) pazienti colpiti da influenza del gruppo di trattamento con Xofluza. Nello studio di fase 3 su pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e < 12 anni (CP40563), PA/I38T/M/S è stata riscontrata in 11 dei 57 pazienti colpiti da influenza (19,3 %) del gruppo di trattamento con Xofluza. Nello studio di fase 3 su pazienti pediatrici di età < 1 anno (CP40559), PA/I38T e PA/T20K sono state riscontrate in 2 dei 13 pazienti colpiti da influenza (15,4 %) del gruppo di trattamento con Xofluza. Nello studio sulla profilassi post-esposizione (1719T0834) la sostituzione di aminoacidi PA/I38T/M è stata riscontrata in 10 dei 374 partecipanti (2,7 %) del gruppo con Xofluza.

Resistenza crociata

Non sono state identificate sostituzioni specifiche di aminoacidi in grado di determinare una resistenza crociata tra baloxavir e gli inibitori della neuraminidasi (p. es. peramivir, oseltamivir, zanamivir). È possibile tuttavia che un virus presenti sostituzioni di aminoacidi nella proteina PA e nella neuraminidasi che sono associate a una ridotta sensibilità a baloxavir e agli inibitori della neuraminidasi e che determinano una ridotta sensibilità a entrambe le classi di inibitori. La rilevanza clinica delle valutazioni fenotipiche della resistenza crociata non è stata studiata.

Farmacocinetica

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, baloxavir marboxil viene convertito nel suo metabolita attivo baloxavir prevalentemente da arilacetamide deacetilasi presenti nel lume gastrointestinale, nell'epitelio intestinale e nel fegato. La concentrazione plasmatica di baloxavir marboxil era molto bassa o al di sotto del limite di rilevazione (< 0,100 ng/ml).

I parametri farmacocinetici (PK) di baloxavir sono stati caratterizzati in soggetti adulti sani e in pazienti con sintomi simil-influenzali. La farmacocinetica di baloxavir è meglio descritta mediante un modello PK di popolazione con modello di disposizione bicompartimentale con processi di assorbimento ed eliminazione di primo ordine, ad esempio utilizzando un modello sigmoideo Emax per quantificare la maturazione della clearance in relazione all'età nei bambini piccoli. Il peso corporeo e l'appartenenza etnica hanno avuto un'influenza significativa sulla PK.

Negli adulti, dopo una singola somministrazione di baloxavir marboxil alla dose terapeutica di 40 mg per pazienti adulti di peso < 80 kg e di 80 mg per pazienti adulti di peso ≥80 kg, i valori medi stimati di AUC_0-inf per baloxavir nella popolazione asiatica e non asiatica sono stati rispettivamente di 9'580 e 4'750 ng.h/ml e i valori medi stimati di C_max di 95,2 e 62,4 ng/ml.

Dopo la somministrazione di una dose singola orale di 80 mg di baloxavir marboxil, la concentrazione plasmatica massima (T_max) di baloxavir è stata raggiunta in circa 4 ore. La biodisponibilità assoluta di baloxavir marboxil non è stata studiata.

In uno studio sugli effetti del cibo dopo la somministrazione di baloxavir marboxil alla dose di 40 mg a soggetti sani, i valori di C_max e AUC_0-inf di baloxavir sono diminuiti rispettivamente del 48 % (media geometrica (CV %) 67,6 (40,0) vs 130 (24,1) ng/ml) e del 36 % (media geometrica (SD) 4'540 (38,8) vs 7'090 (19,6) ng.h/ml) in caso di somministrazione del medicamento dopo un pasto (circa 400–500 kcal, di cui 150 kcal da grassi) rispetto alla somministrazione a digiuno.

L'assunzione di cibo non ha avuto alcuna influenza sulla T_max. Negli studi clinici con pazienti affetti da influenza che hanno ricevuto Xofluza con o senza cibo, non sono state osservate differenze di efficacia clinicamente rilevanti.

Distribuzione

In uno studio in vitro, il legame di baloxavir alle proteine sieriche umane, principalmente all'albumina, è risultato pari al 92,9 - 93,9 %. Il volume di distribuzione apparente di baloxavir determinato mediante analisi non compartimentale dopo somministrazione di una dose singola orale di 80 mg di baloxavir marboxil è di circa 1'180 litri nei pazienti caucasici e di 647 litri nei soggetti giapponesi. Le stime dei parametri PK di popolazione sono state di 260 l per il volume periferico apparente e di 489 l e 735 l per il volume di distribuzione centrale apparente nella popolazione asiatica e in quella non asiatica.

Metabolismo

Secondo studi in vitro, baloxavir marboxil viene convertito in baloxavir prevalentemente da arilacetamide deacetilasi presenti nel lume gastrointestinale, nell'epitelio intestinale e nel fegato. Baloxavir è metabolizzato principalmente da UGT1A3, e in misura minore da CYP3A4.

In uno studio di bilancio di massa nell'uomo, con somministrazione di una dose singola orale di 40 mg di baloxavir marboxil marcato con ¹⁴C, l'82,2 % della radioattività totale nel plasma era riconducibile al metabolita attivo baloxavir. Nel plasma sono stati rilevati anche baloxavir-glucuronide (16,4 % della radioattività totale nel plasma) e il (12aR,5R,11S)-solfossido di baloxavir (1,5 % della radioattività totale nel plasma). Questo conferma che in vivo il metabolismo di baloxavir marboxil comporta un'idrolisi dell'estere a baloxavir e una successiva degradazione a solfossidi e glucuronide.

Escrezione

Negli esseri umani, baloxavir marboxil e baloxavir vengono escreti principalmente attraverso le feci. In seguito a somministrazione di una dose singola orale di 40 mg di baloxavir marboxil marcato con ¹⁴C, l'80,1 % della marcatura radioattiva è stato rinvenuto nelle feci e il 14,7 % nelle urine. La quantità di baloxavir escreta nelle urine è stata del 3 % della dose somministrata e la quantità di baloxavir escreta nelle feci è stata del 48,7 % della dose somministrata.

Eliminazione

Nelle analisi farmacocinetiche di popolazione si è ipotizzata una clearance apparente (CL/F) stimata di baloxavir a 5,47 l/h nella popolazione asiatica e a 11,02 l/h nella popolazione non asiatica. In seguito alla somministrazione di una dose singola orale di baloxavir marboxil, l'emivita terminale di eliminazione (t_1/2,z) apparente di baloxavir è di 79,1 ore nei pazienti caucasici e di 93,9 ore nei soggetti giapponesi. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance orale apparente (CL/F) e il volume di distribuzione apparente nel compartimento centrale (Vc/F) di baloxavir sono aumentati in funzione del peso corporeo con esponenti diversi. Pertanto, l'emivita è più breve nei pazienti con peso corporeo inferiore (quindi nei pazienti pediatrici si osserva una t_1/2 più breve rispetto agli adulti) (cfr. tabella 11). Cfr. «Farmacocinetica, Appartenenza etnica».

Tabella 11: Emivita di baloxavir per età e appartenenza etnica

Linearità/non linearità

Dopo la somministrazione a digiuno di dosi singole orali da 6 mg a 80 mg di baloxavir marboxil, baloxavir presenta una farmacocinetica lineare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Peso corporeo

Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo era una covariata significativa indipendente dall'età. Pertanto, il dosaggio è stato adeguato in base al peso corporeo sia negli adulti che nei pazienti pediatrici (cfr. «Posologia/impiego»).

Sesso

In un'analisi farmacocinetica di popolazione non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti del sesso sulla farmacocinetica di baloxavir. Pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso.

Appartenenza etnica

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'appartenenza etnica è stata identificata, insieme al peso corporeo, come covariata della clearance plasmatica di baloxavir dopo somministrazione orale (CL/F e V_c/F). Ciononostante, non è necessario aggiustare la dose di baloxavir marboxil in base all'appartenenza etnica.

Età

In un'analisi farmacocinetica di popolazione degli studi clinici con baloxavir marboxil l'età non si è dimostrata una covariante clinicamente rilevante nella farmacocinetica di baloxavir per quel che concerne le concentrazioni plasmatiche di baloxavir in soggetti di età compresa tra 1 e 85 anni. In un'analisi farmacocinetica di popolazione con 57 pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno, l'età ha influenzato significativamente la CL/F di baloxavir; l'emivita di maturazione è stata stimata in 38,3 settimane. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di baloxavir marboxil in base all'età.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disfunzioni epatiche moderate (stadio Child-Pugh B), le medie geometriche (intervallo di confidenza al 90 %) della C_max e dell'AUC rispetto ai controlli sani erano rispettivamente 0,80 (0,50–1,28) e 1,12 (0,78–1,61). Poiché non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di baloxavir in pazienti con disfunzioni epatiche moderate (stadio Child-Pugh B) rispetto a soggetti sani con funzionalità epatica normale, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate. La farmacocinetica nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche non è stata studiata.

Disturbi della funzionalità renale

Gli effetti di una disfunzione renale sulla farmacocinetica di baloxavir marboxil o baloxavir non sono stati studiati. È improbabile che l'escrezione di baloxavir marboxil o baloxavir sia influenzata da una compromissione della funzionalità renale. L'escrezione attraverso i reni è una via di eliminazione secondaria per baloxavir marboxil e baloxavir. Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato un'influenza clinicamente significativa della funzionalità renale sulla farmacocinetica di baloxavir.

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non sono necessari aggiustamenti della dose.

È improbabile che baloxavir venga rimosso in misura significativa attraverso la dialisi.

Pazienti anziani

I dati farmacocinetici raccolti in pazienti di età ≥65 anni mostrano un'esposizione al principio attivo baloxavir simile a quella dei pazienti di età ≥12 anni e ≤64 anni.

Bambini e adolescenti

Sono stati raccolti dati farmacocinetici su baloxavir in pazienti di età compresa tra 3 settimane e < 12 anni. Il regime di dosaggio basato sul peso corporeo (2 mg/kg fino a 20 kg di peso e 40 mg con peso ≥20 kg) ha determinato sia nella popolazione asiatica che in quella non asiatica esposizioni al medicamento simili a quelle ottenute negli adulti con la dose terapeutica di baloxavir marboxil basata sul peso corporeo (40 mg per pazienti adulti di peso <80 kg e 80 mg per pazienti adulti di peso ≥80 kg) (cfr. tabella 12).

Tabella 12: Parametri farmacocinetici medi (5°–95° percentile) di baloxavir in pazienti non asiatici di età pari o superiore a 3 settimane trattati con una dose singola orale di baloxavir marboxil

* I gruppi di dosaggio si basano sul peso corporeo: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥20 kg – < 80 kg: 40 mg; ≥80 kg: 80 mg.

** Per le fasce di età per le quali non sono disponibili dati farmacocinetici con la dose raccomandata di baloxavir marboxil, i modelli farmacocinetici di popolazione indicano che una dose di 2 mg/kg nei bambini di età compresa tra 22 giorni e 3 mesi determina un'esposizione simile a quella osservata negli adulti e nei bambini più grandi.

*** ND: non disponibile.

La farmacocinetica di baloxavir nei pazienti pediatrici di età inferiore a 3 settimane non è stata determinata.

Dati preclinici

I dati non clinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità acuta e tossicità per somministrazione ripetuta non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Mutagenicità

Il profarmaco baloxavir marboxil e la sua forma attiva baloxavir sono risultati negativi in test di mutazione inversa nei batteri e in test dei micronuclei in colture di cellule di mammifero. Baloxavir marboxil è risultato negativo in un test dei micronuclei in vivo nei roditori.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con baloxavir marboxil.

Tossicità per la riproduzione

La somministrazione orale di dosi fino a 1'000 mg/kg/giorno di baloxavir marboxil (equivalenti a 5 volte l'esposizione nell'uomo in base all'AUC_0-24h) in ratti maschi e femmine non ha avuto alcun effetto sulla fertilità.

Baloxavir marboxil non ha causato malformazioni nei ratti o nei conigli. In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti, dopo la somministrazione giornaliera per via orale di baloxavir marboxil nei giorni di gestazione 6-17, non sono stati osservati segni di tossicità materna o fetale con nessuna delle dosi testate (la dose massima era di 1'000 mg/kg/giorno, equivalente a 5 volte l'esposizione nell'uomo in base all'AUC_0-24h).

Nei conigli, una dose di 1'000 mg/kg/giorno (equivalente a 14 volte l'esposizione nell'uomo in base all'AUC_0-24h) ha portato a tossicità materna e causato 2 aborti spontanei (su 19 gravidanze totali) e un aumento del numero di feti con alterazioni scheletriche (costa cervicale), ma non malformazioni. Una dose di 100 mg/kg/giorno (equivalente a 6 volte l'esposizione nell'uomo in base all'AUC_0-24h) non ha causato effetti indesiderati nei conigli.

Uno studio pre- e postnatale nei ratti non ha mostrato reperti indesiderati correlati al principio attivo nelle madri e nei cuccioli con nessuna delle dosi testate (la dose massima era di 1'000 mg/kg/giorno, equivalente a 5 volte l'esposizione nell'uomo in base all'AUC_0-24h).

In seguito alla somministrazione di 1 mg/kg, baloxavir marboxil e i suoi metaboliti passano nel latte dei ratti in allattamento.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Compresse

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Granulato per sospensione orale (flacone)

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare il contenitore ben chiuso nella scatola originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Granulato per sospensione orale (bustina)

Non conservare al di sopra di 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Sospensione orale dopo la ricostituzione di Xofluza granulato per sospensione orale (flacone) o di Xofluza 40 mg granulato per sospensione orale (bustina - per pazienti con peso corporeo < 9 kg)

Xofluza deve essere assunto immediatamente dopo la preparazione della sospensione orale. Il tempo di conservazione non deve superare le 2 ore. La temperatura di conservazione non deve superare i 30 °C. Cfr. «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione». Se la sospensione non viene utilizzata entro 2 ore dalla preparazione, deve essere smaltita.

Nei pazienti di peso corporeo ≥9 kg, l'assunzione/somministrazione di Xofluza granulato per sospensione orale (bustina) deve avvenire immediatamente dopo la miscelazione con acqua.

Incompatibilità

Non sono state riscontrate incompatibilità tra Xofluza e i dosatori raccomandati e l'adattatore per il flacone.

Smaltimento del medicamento non utilizzato/scaduto

La dispersione di medicamenti nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico. Lo smaltimento con i rifiuti domestici deve essere evitato.

Il medicamento non utilizzato e/o i materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le prescrizioni nazionali.

Numero dell'omologazione

67426, 68068 (Swissmedic).

Confezioni

Compresse rivestite con film contenenti 20 mg di baloxavir marboxil, confezione da 2 compresse rivestite con film (dose singola) [B]

Compresse rivestite con film contenenti 20 mg di baloxavir marboxil, confezione da 4 compresse rivestite con film (dose singola) [B]

Compresse rivestite con film contenenti 40 mg di baloxavir marboxil, confezione da 1 compressa rivestita con film (dose singola) [B]

Compresse rivestite con film contenenti 40 mg di baloxavir marboxil, confezione da 2 compresse rivestite con film (dose singola) [B]

Compresse rivestite con film contenenti 80 mg di baloxavir marboxil, confezione da 1 compressa rivestita con film (dose singola) [B]

Flacone con granulato per sospensione orale (2 mg/ml) (dose singola). La confezione contiene anche 1 adattatore per il flacone, 1 misurino, 1 dosatore da 10 ml (con pistone trasparente) e 1 dosatore da 3 ml (con pistone arancione) [B]

Bustina da 10 mg (dose singola), confezione da 2 bustine [B]

Bustina da 30 mg (dose singola), confezione da 1 bustina [B]

Bustina da 40 mg (dose singola), confezione da 1 bustina [B]

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Luglio 2026.

Indicazioni per la manipolazione

In caso di somministrazione tramite sonda gastrica, la sonda deve essere risciacquata con acqua prima e dopo la somministrazione di Xofluza. Per la somministrazione del medicamento si devono seguire le istruzioni del fabbricante della sonda gastrica.

Granulato per sospensione orale (flacone)

Evitare che Xofluza (e la soluzione ottenuta dopo la miscelazione) entri in contatto con la pelle. Se Xofluza è entrato in contatto con la pelle, sciacquare la zona interessata con acqua.

Ricostituzione di Xofluza granulato per sospensione orale (flacone, 2 mg/ml)

Si raccomanda la ricostituzione di Xofluza granulato per sospensione orale da parte di un operatore sanitario. Se necessario, la sospensione orale può essere preparata anche dalla persona da trattare o da chi la assiste.

Se la sospensione orale non è preparata dall'operatore sanitario, quest'ultimo deve spiegare alla persona da trattare o a chi la assiste come preparare la sospensione.

1.Xofluza granulato per sospensione orale deve essere risospeso in 20 ml di acqua potabile.

2.Ruotare delicatamente il flacone per assicurarsi che il granulato sia distribuito uniformemente.

3.Non agitare il flacone.

4.Per la somministrazione orale, prelevare la sospensione con un dosatore utilizzando un adattatore idoneo per il flacone. Per la somministrazione enterale, prelevare la sospensione con una siringa per nutrizione enterale utilizzando un adattatore idoneo all'inserimento nel flacone.

5.La sospensione preparata deve essere assunta immediatamente. Se la sospensione non viene utilizzata entro 2 ore dalla preparazione, deve essere smaltita (cfr. «Altre indicazioni, Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento, Granulato per sospensione orale, Sospensione orale dopo la ricostituzione di Xofluza granulato per sospensione orale (flacone) o di Xofluza 40 mg granulato per sospensione orale (bustina - per pazienti con peso corporeo < 9 kg)»).

È necessario consegnare alla persona da trattare o a chi la assiste l'informazione destinata ai pazienti. L'operatore sanitario deve istruire la persona da trattare o chi la assiste a leggere le importanti istruzioni per l'uso riportate nel foglietto illustrativo.

L'operatore sanitario deve specificare il volume di sospensione orale (2 mg/ml) da prelevare in base al peso corporeo.

Granulato per sospensione orale (bustina)

Evitare che Xofluza entri in contatto con la pelle. Se Xofluza è entrato in contatto con la pelle, sciacquare la zona interessata con acqua.

Xofluza granulato deve essere assunto immediatamente dopo la miscelazione con acqua.

Preparazione di Xofluza granulato in bustina 10 mg, 30 mg e 40 mg

In pazienti con peso corporeo < 9 kg

La preparazione e la somministrazione della sospensione (2 mg/ml) devono essere effettuate da un operatore sanitario.

Per la preparazione e la somministrazione si consiglia di utilizzare un flacone di vetro (ad es. da 50 ml), un adattatore idoneo all'inserimento nel flacone e una siringa orale.

1.Per la dose da 2 mg/kg, utilizzare esclusivamente Xofluza 40 mg granulato in bustina.

2.Picchiettare la bustina con un dito per raccogliere il granulato su un lato della bustina.

3.Aprire la bustina e versare il granulato nel flacone. Picchiettare con un dito la bustina per assicurarsi che tutto il granulato sia stato versato nel flacone.

4.Ricostituire il granulato con 18,5 ml di acqua potabile.

5.Non agitare il flacone.

6.Ruotare delicatamente il flacone per assicurarsi che il granulato sia distribuito uniformemente.

7.Misurare il volume corretto di sospensione con una siringa orale (somministrazione orale) o una siringa enterale (somministrazione enterale) e somministrarla immediatamente. Si deve somministrare 1 ml di sospensione per ogni kg (di peso corporeo), quindi un bambino di 8 kg di peso deve ricevere 8 ml di sospensione. Se la sospensione non viene utilizzata entro 2 ore dalla preparazione, deve essere smaltita (cfr. «Altre indicazioni, Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento, Sospensione orale dopo la ricostituzione di Xofluza granulato per sospensione orale o di Xofluza 40 mg granulato per sospensione orale in bustina (per pazienti con peso corporeo < 9 kg)»).

Dopo la preparazione per l'uso della sospensione e la somministrazione del volume corretto, la sospensione non può essere riutilizzata. La sospensione residua deve essere eliminata e smaltita in conformità con le prescrizioni locali vigenti.

In pazienti con peso corporeo ≥9 kg

La preparazione e la somministrazione devono essere effettuate dalla persona da trattare o da chi la assiste.

1.Picchiettare la bustina con un dito per assicurarsi che il granulato si raccolga su un lato della bustina. A seconda della dose, potrebbero essere necessarie due bustine (cfr. tabella 3).

1a. Per una dose da 20 mg, utilizzare due bustine da 10 mg come descritto di seguito. Assumere le bustine contemporaneamente.

1b. Per una dose da 80 mg, utilizzare due bustine da 40 mg. Assumere le bustine separatamente. Seguire i passaggi da 2 a 8 per assumere la prima bustina, quindi seguire i passaggi da 2 a 8 per assumere la seconda bustina.

2.Aprire la o le bustine e versare il granulato in un bicchierino con un po' d'acqua potabile (ad es. 1 cucchiaio, circa 15–20 ml).

3.Picchiettare con un dito la o le bustine per assicurarsi che tutto il granulato sia stato versato dalla o dalle bustine nel bicchiere.

4.Ruotare delicatamente il bicchiere per 1 minuto o finché il granulato non è completamente risospeso.

5.Bere immediatamente il contenuto del bicchiere.

6.Versare ancora circa 15–20 ml di acqua potabile nel bicchiere e ruotarlo per raccogliere tutti i residui di granulato.

7.Bere immediatamente il contenuto del bicchiere.

8.Se nel bicchiere sono ancora presenti residui di granulato, ripetere i passaggi 6 e 7.