Xofluza Comprimés pelliculés – information professionnelle

Composition

Principes actifs

Baloxavirum marboxilum.

Excipients

Comprimés

Lactosum monohydricum, carmellosum natricum conexum, povidonum K25, cellulosum microcristallinum, natrii stearylis fumaras, talcum.

Enrobage: hypromellosum, talcum, titanii dioxidum (E 171).

Un comprimé pelliculé de Xofluza 20 mg contient 77,9 mg de lactose monohydraté et 0,6 mg de sodium.

Un comprimé pelliculé de Xofluza 40 mg contient 155,8 mg de lactose monohydraté et 1,1 mg de sodium.

Un comprimé pelliculé de Xofluza 80 mg contient 311,6 mg de lactose monohydraté et 2,3 mg de sodium.

Granulés pour suspension buvable (flacon)

Mannitolum, maltitolum (E 965), natrii chloridum, hypromellosum, povidonum K25, silica colloidalis anhydrica, sucralosum, talcum et arôme de fraise.

Un flacon de Xofluza contient 700 mg de maltitol et 23,59 mg de sodium.

1 ml de suspension reconstituée contient 1,18 mg de sodium et 35 mg de maltitol.

Granulés pour suspension buvable (sachet)

Mannitolum, maltitolum (E 965), natrii chloridum, hypromellosum, povidonum K25, silica colloidalis anhydrica, sucralosum, talcum et arôme de fraise.

Xofluza 10 mg granulés pour suspension buvable (sachet)

Un sachet de Xofluza contient 175 mg de maltitol et 5,9 mg de sodium.

Xofluza 30 mg granulés pour suspension buvable (sachet)

Un sachet de Xofluza contient 525 mg de maltitol et 17,7 mg de sodium.

Xofluza 40 mg granulés pour suspension buvable (sachet)

Un sachet de Xofluza contient 700 mg de maltitol et 23,6 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Xofluza 20 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés oblongs, blancs à jaune clair, à 20 mg de baloxavir marboxil, avec l'inscription «772» gravée sur une face et «20» sur l'autre face.

Xofluza 40 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés oblongs, blancs à jaune clair, à 40 mg de baloxavir marboxil, avec l'inscription «BXM40» gravée sur une face.

Xofluza 80 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés oblongs, blancs à jaune clair, à 80 mg de baloxavir marboxil, avec l'inscription «BXM80» gravée sur une face.

Xofluza 2 mg/ml granulés pour suspension buvable (flacon)

Xofluza 2 mg/ml granulés pour suspension buvable (flacon) est de couleur blanche à jaune clair et se trouve dans un flacon en verre. Un flacon de 2 g de granulés pour suspension buvable contient 40 mg de baloxavir marboxil. Après reconstitution avec 20 ml d'eau potable, la suspension de baloxavir marboxil présente une concentration finale de 2 mg/ml.

Xofluza 10 mg granulés pour suspension buvable (sachet)

Chaque sachet contient 500 mg de granulés, soit 10 mg de baloxavir marboxil. Les granulés sont de couleur blanche à jaune clair.

Xofluza 30 mg granulés pour suspension buvable (sachet)

Chaque sachet contient 1500 mg de granulés, soit 30 mg de baloxavir marboxil. Les granulés sont de couleur blanche à jaune clair.

Xofluza 40 mg granulés pour suspension buvable (sachet)

Chaque sachet contient 2000 mg de granulés, soit 40 mg de baloxavir marboxil. Les granulés sont de couleur blanche à jaune clair.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de la grippe

Xofluza est destiné au traitement de la grippe non compliquée chez les patients présentant des symptômes depuis 48 heures au maximum:

• chez les enfants âgés de 3 mois et plus et chez les adultes qui sont par ailleurs en bonne santé

ou

• chez les adolescents âgés de 12 ans et plus et chez les adultes présentant un risque élevé de développer des complications de la grippe.

Prophylaxie post-exposition de la grippe

Xofluza est indiqué pour la prophylaxie post-exposition de la grippe chez les personnes âgées de 3 mois et plus. Xofluza n'est pas indiqué pour la prophylaxie pré-exposition de la grippe, car la sécurité et l'efficacité dans cette indication n'ont pas encore été suffisamment démontrées.

Les médecins prescripteurs doivent tenir compte des informations disponibles sur le degré de sensibilité au médicament des virus de la grippe et sur les effets thérapeutiques correspondants (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique et Surveillance de la résistance pendant le développement clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Généralités

Xofluza est administré sous forme de:

• Xofluza comprimés ou de
• Xofluza granulés pour suspension buvable (flacon – 2 mg/ml) ou
• Xofluza granulés en sachet (à prendre par voie orale avec de l'eau).

Les personnes qui ont des difficultés à avaler des comprimés ou ne sont pas en mesure de les avaler, ou pour lesquelles une administration entérale est nécessaire, peuvent utiliser les granulés pour suspension buvable (flacon) ou les granulés pour suspension buvable (sachet) (voir Tableaux 2 et 3). Les adultes, adolescents et enfants d'un poids corporel ≥20 kg qui sont en mesure d'avaler des comprimés peuvent être traités par Xofluza comprimés à la dose de 40 mg ou 80 mg (selon le poids corporel).

Xofluza peut être pris avec ou sans aliments (voir «Pharmacocinétique»).

La prise de Xofluza avec des boissons enrichies en calcium, des laxatifs, des antiacides ou des compléments alimentaires oraux contenant des cations polyvalents (p.ex. calcium, fer, magnésium, sélénium ou zinc) doit être évitée. La prise de Xofluza avec des produits laitiers doit, dans la mesure du possible, être évitée.

Traitement de la grippe

Une dose unique de Xofluza doit être prise dans les 48 heures après l'apparition de symptômes.

Prophylaxie post-exposition de la grippe

Une dose unique de Xofluza doit être prise le plus rapidement possible dans les 48 heures suivant un contact étroit avec une personne présentant une grippe confirmée ou suspectée.

Posologie usuelle

Traitement ou prophylaxie post-exposition chez les patients âgés de 3 mois et plus

Xofluza peut être utilisé sous forme de comprimés, de granulés pour suspension buvable (flacon) ou de granulés pour suspension buvable (sachet). La dose unique orale recommandée de Xofluza est fonction du poids corporel (voir Tableaux 1, 2 et 3).

Comme alternative à Xofluza granulés pour suspension buvable (flacon) ou granulés pour suspension buvable (sachet), les enfants pesant ≥20 kg et en mesure d'avaler des comprimés peuvent être traités avec Xofluza comprimés (voir Tableau 1).

Tableau 1: Xofluza comprimés: posologie selon le poids corporel

Tableau 2: Xofluza granulés pour suspension buvable (flacon): posologie selon le poids corporel

* Après reconstitution, le volume de suspension dans le flacon est de 22 ml. Le volume exact à administrer doit être mesuré à l'aide de la seringue (ou des seringues) pour administration orale fournies dans la boîte; p.ex. 20 ml de suspension correspondent à la dose unique recommandée de 40 mg.

^a Pour obtenir cette dose, 2 flacons de Xofluza granulés pour suspension buvable sont nécessaires.

^b Pour les patients en mesure de prendre la forme pharmaceutique en comprimés à avaler, il convient également de tenir compte des informations relatives à Xofluza comprimés figurant dans le Tableau 1.

Tableau 3: Xofluza granulés en sachet (à prendre avec de l'eau): posologie selon le poids corporel

^a Les doses fixes en fonction de la plage de poids s'appliquent à un poids corporel ≥ 9 kg. Si le poids corporel est < 9 kg, il convient de respecter la posologie en fonction du poids (voir Tableau 2).

^b La préparation et l'administration d'une suspension (2 mg/ml) à partir des granulés contenus dans le sachet doivent être effectuées par un professionnel de santé. Pour une dose de 2 mg/kg, il faut utiliser le sachet de 40 mg. Voir également la rubrique «Mode d'administration». La posologie est de 1 ml de suspension par kg (de poids corporel); ainsi, un enfant pesant 8 kg aura besoin de 8 ml de suspension.

^c Pour obtenir cette dose, 2 sachets de 10 mg de granulés sont nécessaires.

^d Pour obtenir cette dose, 2 sachets de 40 mg de granulés sont nécessaires.

^e Pour les patients en mesure de prendre la forme pharmaceutique en comprimés à avaler, il convient également de tenir compte des informations relatives à Xofluza comprimés figurant dans le Tableau 1.

Ajustement de la posologie

Aucune réduction de la dose de Xofluza n'est recommandée.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers (stade Child-Pugh A) à modérés (stade Child-Pugh B) de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients, Troubles de la fonction hépatique»). Xofluza n'a pas été évalué chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité et l'efficacité de Xofluza n'ont pas été évaluées chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients, Troubles de la fonction rénale»).

Patients âgés

La sécurité et l'efficacité de Xofluza pour le traitement de la grippe ont été évaluées chez des patients gériatriques âgés de ≥65 ans et pesant au moins 40 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières, Études cliniques et Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).

Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé.

Enfants (< 12 ans)

L'utilisation de Xofluza chez les enfants âgés de 3 mois à moins de 1 an repose sur l'obtention de niveaux d'exposition similaires à ceux qui se sont révélés efficaces chez les adultes et les enfants plus âgés, et est en outre étayée par les résultats d'une étude pédiatrique menée chez des nourrissons (voir rubriques «Pharmacocinétique» et «Propriétés/Effets»).

Les données sur l'utilisation de Xofluza chez les nourrissons de moins de 3 mois sont limitées et aucune recommandation posologique ne peut être formulée. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique».

Mode d'administration

Comprimés

Voie orale.

Granulés pour suspension buvable (flacon) et granulés pour suspension buvable (sachet)

Voie orale ou entérale. Pour plus de détails sur la préparation et l'administration des granulés pour suspension buvable (flacon) et des granulés pour suspension buvable (sachet), voir «Remarques particulières». La dose recommandée peut être administrée au moyen d'une sonde gastrique. La tubulure doit être rincée à l'eau avant et après l'introduction de Xofluza. Pour administrer le médicament, il faut respecter les instructions du fabricant de la sonde gastrique.

Contre-indications

Xofluza est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au baloxavir marboxil ou à l'un des excipients. Des réactions allergiques graves incluant anaphylaxie, angiœdème, urticaire et érythème polymorphe ont été observées (voir «Effets indésirables, Effets indésirables après la mise sur le marché»).

Mises en garde et précautions

Des cas d'anaphylaxie, d'urticaire, d'angiœdème et d'érythème polymorphe ont été rapportés dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché de Xofluza. En cas de survenue ou de suspicion de réaction de type allergique, un traitement approprié doit être administré (voir «Effets indésirables»).

Comprimés

Les comprimés contiennent comme excipient du lactose monohydraté. Les patients atteints d'une intolérance au galactose, une maladie héréditaire rare, d'un déficit total en lactase ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Xofluza granulés pour suspension buvable (flacon)

Les granulés contiennent l'excipient maltitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient 23,59 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,18 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Xofluza granulés en sachet

Les granulés contiennent l'excipient maltitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Les sachets de 10 mg et 30 mg de granulés contiennent moins de 23 mg de sodium par sachet, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».

Les sachets de 40 mg de granulés contiennent 23,59 mg de sodium par sachet, ce qui équivaut à 1,18 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue entre le baloxavir marboxil ou son métabolite actif, le baloxavir, et des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs du cytochrome P450 (enzymes du CYP), des substrats ou des inhibiteurs de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) ou des molécules de transport dans l'intestin, les reins ou le foie.

Interactions pharmacocinétiques

Les produits contenant des cations polyvalents peuvent réduire les concentrations plasmatiques du baloxavir. Xofluza ne doit pas être pris avec des laxatifs ou des antiacides contenant des cations polyvalents, ou des compléments alimentaires oraux contenant du fer, du zinc, du sélénium, du calcium et du magnésium.

Effet du baloxavir marboxil ou de son métabolite actif, le baloxavir, sur d'autres médicaments

Dans des études in vitro réalisées avec des concentrations cliniquement pertinentes, le baloxavir marboxil et son métabolite actif, le baloxavir, n'ont présenté aucun effet inhibiteur sur les isoenzymes suivants de la famille du CYP ou de l'UGT: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 et UGT2B15. Dans des études in vitro réalisées avec des concentrations cliniquement pertinentes, le baloxavir marboxil et le baloxavir n'ont provoqué aucune induction pertinente du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4. Dans des études in vitro sur des transporteurs, réalisées avec des concentrations cliniquement pertinentes, le baloxavir marboxil et le baloxavir ont inhibé la p-glycoprotéine (P-gp), un transporteur d'efflux. Le baloxavir, mais non le baloxavir marboxil, a inhibé la BCRP.

Des études in vitro sur des transporteurs laissent supposer que le baloxavir, malgré un faible potentiel inhibiteur in vitro, n'est pas un inhibiteur de l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1, l'OAT3, de MATE1 ou de MATE2K in vivo. Par conséquent, aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'est attendue entre le baloxavir et les principes actifs qui sont des substrats de ces transporteurs.

Une dose unique de 40 mg de baloxavir marboxil n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du midazolam, un substrat du CYP3A4. Ceci indique que le baloxavir marboxil et le baloxavir n'ont probablement aucun effet sur la pharmacocinétique de médicaments coadministrés qui sont des substrats du CYP3A.

Une dose unique de 80 mg de baloxavir marboxil n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique de la digoxine, un substrat de la P-gp. Ceci indique que le baloxavir marboxil et le baloxavir n'ont probablement aucun effet sur la pharmacocinétique de médicaments coadministrés qui sont des substrats de la P-gp.

Une dose unique de 80 mg de baloxavir marboxil a diminué respectivement de 18 % et 17 % la C_max et l'AUC_0-inf de la rosuvastatine, un substrat de la BCRP. Ces réductions sont considérées comme cliniquement non significatives et permettent de conclure que le baloxavir marboxil et le baloxavir n'ont probablement aucune influence sur la pharmacocinétique de médicaments coadministrés qui sont des substrats de la BCRP.

Effets d'autres médicaments sur le baloxavir marboxil ou son métabolite actif, le baloxavir

L'itraconazole, un inhibiteur de la P-gp, a augmenté respectivement d'un facteur 1,33 et 1,23 la C_max et l'AUC_0-inf du baloxavir. Ces augmentations sont considérées comme cliniquement non significatives.

Le probénécide, un inhibiteur de l'enzyme UGT, a diminué respectivement de 21 % et 25 % la C_max et l'AUC_0-inf du baloxavir. Ces réductions sont considérées comme cliniquement non significatives.

Réponse immunitaire

Aucune étude n'a été réalisée sur l'interaction entre des vaccins contre la grippe et le baloxavir marboxil. Dans une étude clinique sur la grippe acquise naturellement, le traitement par Xofluza n'a pas entraîné de diminution de la réponse humorale (anticorps) normale à l'infection.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées concernant l'emploi de Xofluza chez la femme enceinte. Le risque potentiel de Xofluza pour la femme enceinte n'est pas connu. Les études expérimentales menées chez l'animal n'ont pas montré de toxicité sur la reproduction induite par le principe actif (voir «Données précliniques»). L'administration de Xofluza doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne prédomine sur le risque potentiel encouru par le fœtus.

Travail et accouchement

La sécurité d'emploi de Xofluza n'a pas été évaluée pendant le travail et l'accouchement.

Allaitement

On ignore si le baloxavir marboxil et son métabolite actif, le baloxavir, passent dans le lait maternel humain. Les études expérimentales menées chez l'animal ont montré que le baloxavir marboxil passait dans le lait (voir «Données précliniques»).

La décision d'arrêter l'allaitement et d'instaurer le traitement par Xofluza doit donc être prise en tenant compte du bénéfice potentiel de Xofluza pour la mère allaitante et du risque potentiel encouru par le nourrisson.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé dans les expérimentations animales avec le baloxavir marboxil (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée.

Effets indésirables

Le profil de sécurité de Xofluza repose sur les données de 21 études cliniques, au cours desquelles 3369 participants au total ont reçu Xofluza. Parmi eux, 2929 étaient des adultes ou des adolescents, et 440 des sujets pédiatriques (< 12 ans).

Adultes et adolescents âgés de ≥12 ans

Traitement de la grippe

Les données regroupées issues de 3 études cliniques contrôlées contre placebo (études 1518T0821, 1601T0831 et 1602T0832) réalisées chez des adultes et des adolescents, au cours desquelles au total 1640 patients ont reçu Xofluza, n'ont montré aucun effet indésirable. Ceci inclut des adultes et des adolescents par ailleurs en bonne santé, ainsi que des patients présentant un risque élevé de complications liées à la grippe, tels que les patients âgés et les patients atteints d'une affection cardiaque ou respiratoire chronique. 1334 patients (81,3 %) étaient des adultes d'âge ≥18 ans et ≤64 ans, 209 patients (12,7 %) étaient des adultes d'âge ≥65 ans et 97 patients (5,9 %) étaient des adolescents (d'âge ≥12 ans et < 18 ans). Parmi ces 1640 patients, 1440 patients ont reçu Xofluza à la dose de 40 mg ou de 80 mg et respectivement 100 patients ont reçu une dose de 10 mg ou une dose de 20 mg. Le profil de sécurité observé chez les patients à haut risque était comparable à celui des adultes et des adolescents par ailleurs en bonne santé.

Prophylaxie post-exposition de la grippe

Sur la base d'une étude clinique contrôlée contre placebo (étude 1719T0834), au cours de laquelle 374 participants, dont 303 adultes et adolescents de ≥12 ans, ont reçu Xofluza, aucun effet indésirable médicamenteux n'a été constaté (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique, Prophylaxie post-exposition de la grippe, BLOCKSTONE (étude 1719T0834)»).

Expériences après la mise sur le marché

Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été identifiés après la mise sur le marché du baloxavir marboxil à partir de cas spontanés et de cas issus de programmes d'études non interventionnelles. Les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et l'estimation de la catégorie de fréquence de chaque effet indésirable médicamenteux repose sur la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10'000 à < 1/1000), très rare (< 1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 4: Effets indésirables médicamenteux observés après la mise sur le marché chez les adultes et les adolescents âgés de > 12 ans

¹ N'a pas été observé au cours des essais cliniques. Ces événements ayant été rapportés de manière volontaire à partir d'une population de taille inconnue, une estimation fiable de leur fréquence ne peut être donnée.

² A été calculé à partir de la fréquence des événements dans les études cliniques achevées.

Enfants âgés de < 12 ans

Les données relatives au profil de sécurité du baloxavir marboxil chez les patients pédiatriques (âgés de 3 semaines à < 12 ans) proviennent d'études de traitement et de prophylaxie post-exposition, c.-à-d. d'une étude en double aveugle, contrôlée par un traitement actif (CP40563) et d'une étude ouverte à un bras (CP40559), dans lesquelles 163 patients au total ont reçu Xofluza. Le Tableau 5 présente les effets indésirables médicamenteux identifiés lors des études cliniques et après la mise sur le marché.

Tableau 5: Effets indésirables chez les enfants âgés de < 12 ans

¹ N'a pas été observé au cours des essais cliniques. Ces événements ayant été rapportés de manière volontaire à partir d'une population de taille inconnue, une estimation fiable de leur fréquence ne peut être donnée.

² A été calculé à partir de la fréquence des événements dans les études cliniques achevées.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les rapports de surdosages de Xofluza proviennent d'études cliniques et de l'expérience après la mise sur le marché. Dans la majorité des cas de surdosage déclarés, aucun effet indésirable n'a été enregistré. Des cas de surdosage ont certes été déclarés en rapport avec des effets indésirables, mais les données ne sont pas suffisantes pour identifier quels sont les symptômes attendus à la suite d'un surdosage.

Traitement

Il n'existe aucun antidote connu à Xofluza. En cas de surdosage, il convient d'instaurer le traitement médical de soutien habituel en fonction des signes et des symptômes du patient.

Compte tenu de la forte liaison aux protéines sériques, il est peu probable que la dialyse permette une élimination significative du baloxavir.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AX25

Mécanisme d'action

Le baloxavir marboxil est un promédicament qui est transformé par hydrolyse en son métabolite actif, le baloxavir, lequel est efficace contre la grippe. Le baloxavir agit sur l'activité de l'endonucléase dépendante de la coiffe (CEN), une enzyme spécifique du virus de la grippe présente dans la sous-unité polymérase acide du complexe ARN-polymérase viral. Il inhibe ainsi la transcription du génome des virus de la grippe, ce qui empêche la réplication des virus de la grippe. Dans un test d'inhibition enzymatique, la concentration inhibitrice moyenne (CI₅₀) du baloxavir était de 1,4 à 3,1 nmol/l pour les virus de la grippe A et de 4,5 à 8,9 nmol/l pour les virus de la grippe B.

Pharmacodynamique

Les études précliniques montrent une forte activité antivirale in vitro et in vivo du baloxavir contre les virus de la grippe A et de la grippe B. L'activité antivirale du baloxavir contre des souches de laboratoire et des isolats cliniques de virus de la grippe A et de la grippe B a été déterminée dans le test de culture de cellules MDCK. La concentration efficace médiane (CE₅₀) du baloxavir a été de 0,73 nmol/l (n = 31; intervalle: 0,20 - 1,85 nmol/l) pour les souches virales du sous-type A/H1N1, de 0,83 nmol/l (n = 33; intervalle: 0,35 - 2,63 nmol/l) pour les souches virales du sous-type A/H3N2 et de 5,97 nmol/l (n = 30; intervalle: 2,67 - 14,23 nmol/l) pour les souches virales de type B. Dans un essai sur cellules MDCK portant sur la réduction du titre viral, les taux de CE₉₀ (concentration efficace à 90 %) du baloxavir étaient compris entre 0,46 et 0,98 nmol/l pour les virus des sous-types A/H1N1 et A/H3N2, entre 0,80 et 3,16 nmol/l pour les virus des sous-types aviaires A/H5N1 et A/H7N9 et entre 2,21 et 6,48 nmol/l pour les virus de type B.

Les virus porteurs d'une mutation PA/I38T/M/F/N/S ou de la mutation PA/T20K, sélectionnés dans les études in vitro ou dans les études cliniques, présentaient une sensibilité réduite au baloxavir. Le baloxavir est efficace contre les souches présentant une résistance aux inhibiteurs de la neuraminidase, y compris H274Y pour A/H1N1, E119V et R292K pour A/H3N2, R152K et D198E pour les virus de type B, H274Y pour A/H5N1 et R292K pour A/H7N9.

Le lien entre l'activité antivirale en culture cellulaire et l'inhibition de la réplication des virus de la grippe chez l'être humain n'a pas été évalué.

À une concentration correspondant au double de l'exposition attendue à la posologie recommandée, Xofluza n'a pas provoqué d'allongement de l'intervalle QTc.

Efficacité clinique

Traitement de la grippe

Patients adultes et adolescents par ailleurs en bonne santé

CAPSTONE-1 (étude 1601T0831)

L'étude 1601T0831 est une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo et contre traitement actif, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'une dose orale unique de Xofluza par rapport au placebo ou à l'oseltamivir chez des adultes et des adolescents (d'âge ≥12 ans et ≤64 ans, pesant au moins 40 kg) atteints de grippe et par ailleurs en bonne santé.

Pour cette étude, au total 1436 patients ont été traités dans l'hémisphère Nord pendant la saison de la grippe 2016-2017. Les patients ont été randomisés et ont reçu 40 mg ou 80 mg de Xofluza en fonction de leur poids (< 80 kg ou ≥80 kg), ou 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours (à un âge > 20 ans), ou un placebo. Dans cette étude, la souche prédominante de virus de la grippe était le sous-type A/H3 (de 84,8 % à 88,1 %), suivi du type B (de 8,3 % à 9,0 %) et du sous-type A/H1N1pdm (de 0,5 % à 3,0 %). Dans cette étude, 78 % des patients étaient des Asiatiques, 17 % des Blancs et 4 % des Noirs ou des Afro-Américains.

Parmi les 1436 patients admis dans cette étude, 1057 avaient une grippe confirmée par réaction en chaîne par polymérase avec transcription inverse (RT-PCR) et ont été inclus dans l'analyse d'efficacité (Xofluza: n = 454, placebo: n = 227 ou oseltamivir: n = 376).

Le principal critère d'efficacité était le délai jusqu'au soulagement des symptômes (toux, maux de gorge, céphalées, nez bouché, fièvre ou frissons, douleurs musculaires ou articulaires et fatigue). Une amélioration statistiquement significative du critère d'évaluation principal a été constatée pour Xofluza par rapport au placebo (voir Tableau 6).

Tableau 6: Délai jusqu'au soulagement des symptômes chez des patients atteints de grippe et par ailleurs en bonne santé (Xofluza vs placebo)

IC: Intervalle de confiance

La comparaison du groupe sous Xofluza avec le groupe sous oseltamivir n'a montré aucune différence statistiquement significative concernant le délai jusqu'au soulagement des symptômes (53,5 h vs 53,9 h). Le nombre de patients traités par Xofluza à la dose recommandée et infectés par le virus de la grippe de type B était limité à 38 patients. Dans le sous-groupe atteint de la grippe B, la durée moyenne jusqu'au soulagement des symptômes était de 93,0 heures (IC à 95 %: 53,4; 135,4) chez les patients ayant reçu 40 mg ou 80 mg de Xofluza, contre 77,1 heures (IC à 95 %: 46,8; 189,0) chez les patients ayant reçu le placebo.

Étude 1518T0821

Cette étude de phase 2 visait à évaluer l'efficacité et la sécurité d'une dose orale unique de Xofluza par rapport au placebo chez des adultes (d'âge ≥20 ans et ≤64 ans) atteints de grippe et par ailleurs en bonne santé. Au total, 400 patients ont été randomisés dans l'un des trois groupes de dose de Xofluza (10, 20 ou 40 mg) ou dans le groupe placebo, au Japon pendant la saison de la grippe 2015-2016. La souche prédominante de virus de la grippe était le sous-type A/H1N1pdm (de 61 % à 71 %), suivie du type B (de 21 % à 24 %) et du sous-type A/H3N2 (de 5 % à 13 %).

Dans tous les groupes de doses, le délai médian jusqu'au soulagement des symptômes était significativement plus court par rapport au placebo (p < 0,05). Après administration de 40 mg de Xofluza, le délai médian jusqu'au soulagement des symptômes était de 49,5 heures (IC à 95 %: 44,5; 64,4) contre 77,7 heures (IC à 95 %: 67,6; 88,7) dans le groupe placebo.

Le nombre de patients traités par Xofluza à la dose recommandée et infectés par le virus de la grippe de type B était limité à 24 patients. Dans le sous-groupe atteint de la grippe B, la durée moyenne jusqu'au soulagement des symptômes était de 63 heures (IC à 95 % 43, 70) chez les patients ayant reçu 40 mg de Xofluza, contre 83 heures (IC à 95 % 58, 93) chez les patients ayant reçu le placebo.

Patients pédiatriques par ailleurs en bonne santé (âgés de 1 à < 12 ans)

miniSTONE-2 (étude CP40563)

L'étude CP40563 était une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre substance active, visant à évaluer la sécurité, la pharmacocinétique et l'efficacité d'une dose unique orale de Xofluza par rapport à l'oseltamivir, chez des patients pédiatriques par ailleurs en bonne santé (âgés de 1 à < 12 ans), qui présentaient des symptômes pseudo-grippaux.

Au total, 173 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 afin de recevoir une dose orale unique de baloxavir marboxil en fonction de leur poids corporel (2 mg/kg chez les patients dont le poids corporel était < 20 kg ou 40 mg chez les patients dont le poids était ≥20 kg), ou de l'oseltamivir (dose liée au poids corporel) pendant 5 jours. La souche prédominante de virus de la grippe dans le cadre de cette étude était le sous-type A/H3. L'objectif principal était de comparer la sécurité d'une dose unique de baloxavir marboxil à la sécurité de l'oseltamivir administré deux fois par jour pendant 5 jours (voir «Effets indésirables, Traitement de la grippe»). L'un des objectifs secondaires était la comparaison de l'efficacité du baloxavir marboxil avec l'oseltamivir sur la base de critères d'évaluation de l'efficacité, y compris le délai jusqu'à l'atténuation des signes et des symptômes de la grippe (toux et troubles nasaux, le délai jusqu'à la restauration d'un état de santé et d'un état d'activité normaux, ainsi que la durée de la fièvre).

Tableau 7: Délai jusqu'à l'atténuation des signes et des symptômes de la grippe

Durée de la fièvre

La durée médiane de la fièvre était comparable dans le groupe sous Xofluza et dans le groupe sous oseltamivir (elle était respectivement de 41,2 heures [IC à 95 %: 24,5; 45,7] et 46,8 heures [IC à 95 %: 30,0; 53,5]).

Patients pédiatriques par ailleurs en bonne santé (âgés de < 1 an)

Étude CP40559

L'étude CP40559 était une étude multicentrique, non aveugle, à un seul bras, non contrôlée visant à évaluer la sécurité, la pharmacocinétique et l'efficacité d'une dose orale unique de Xofluza granulés chez des patients pédiatriques par ailleurs en bonne santé, âgés de < 1 an et présentant des symptômes pseudo-grippaux. Le plus jeune patient recruté était âgé d'environ 3 semaines.

Au total, 48 patients ont reçu une dose orale unique de baloxavir marboxil, en fonction de leur poids corporel et de leur âge (2 mg/kg chez les patients âgés de ≥3 mois, 1 mg/kg chez les patients âgés de < 3 mois). La souche prédominante de virus de la grippe dans le cadre de cette étude était le sous-type A/H3. L'objectif principal était d'évaluer la sécurité d'une dose unique de baloxavir marboxil (voir «Effets indésirables»). L'un des objectifs secondaires consistait à évaluer l'efficacité du baloxavir marboxil sur la base de critères d'efficacité, y compris le délai jusqu'à l'atténuation des signes et des symptômes de la grippe (toux et troubles nasaux, le délai jusqu'à la restauration d'un état de santé et d'un état d'activité normaux, ainsi que la durée de la fièvre). Les critères d'évaluation de l'efficacité ont été évalués dans la population en intention de traiter infectée (ITTi). La population en ITTi comprenait tous les patients ayant reçu ne serait-ce qu'une partie d'une dose unique et chez lesquels une infection grippale confirmée en laboratoire (RT-PCR) avait été détectée à l'aide d'un prélèvement, soit au début de l'étude, soit au cours de celle-ci. Au total, la population en ITTi comprenait 15 patients, dont 12 (80 %) âgés de 3 à 12 mois et 3 (20 %) âgés de 4 semaines à 3 mois.

Le délai médian jusqu'à l'atténuation des signes et des symptômes de la grippe était de 163,7 heures (N = 15, IC à 95 %: 122,5; NE [non évaluable]).

Durée de la fièvre

La durée médiane de la fièvre était de 23,1 heures (IC à 95 %: 22,3; 44,6, N = 13).

Activité antivirale

Chez les patients traités par Xofluza, on a observé une baisse rapide du titre viral. Le délai médian jusqu'à la fin de l'excrétion virale, déterminé par le titre viral, était de 24,5 heures (IC à 95 %: 24,2; 68,6, N = 10).

Patients à haut risque

CAPSTONE-2 (étude 1602T0832)

L'étude 1602T0832 était une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo et contre traitement actif visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'une dose orale unique de Xofluza par rapport au placebo ou à l'oseltamivir chez des adultes et des adolescents (≥12 ans) atteints de grippe et présentant un risque élevé de complications liées à la grippe (p.ex. asthme ou pneumopathie chronique, troubles endocriniens, cardiopathies, âge ≥65 ans, troubles métaboliques, obésité pathologique). Les patients ayant souffert d'un cancer durant les 5 dernières années (sauf s'il s'agissait d'un cancer de la peau non mélanome) ou ayant présenté durant les 6 derniers mois une infection à VIH non traitée ou une infection à VIH traitée avec un taux de CD4 inférieur à 350 cellules/mm³ ont été exclus.

Au total, 2184 patients ont été randomisés et ont reçu, en fonction de leur poids corporel, une dose orale unique de 40 mg ou de 80 mg de Xofluza (de 40 à < 80 kg ou ≥80 kg), 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours, ou un placebo.

Dans cette étude, les virus prédominants de la grippe étaient le sous-type A/H3 (de 46,9 % à 48,8 %) et le virus de la grippe de type B (de 38,3 % à 43,5 %). 43 % des patients étaient des Asiatiques, 46 % des Blancs et 10 % des Noirs ou des Afro-Américains (1 % autres). La majorité des patients avaient un asthme préexistant ou une pneumopathie chronique, un diabète, une cardiopathie, une obésité morbide ou étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans cette étude, 1145 des 2184 patients inclus avaient une grippe confirmée par RT-PCR et ont été inclus dans l'analyse d'efficacité (Xofluza: n = 380, placebo: n = 381 ou oseltamivir: n = 384). Le principal critère d'efficacité était le délai jusqu'à l'amélioration des symptômes de la grippe (toux, maux de gorge, céphalées, nez bouché, fièvre ou frissons, douleurs musculaires ou articulaires et fatigue). Ce critère comprenait le soulagement de nouveaux symptômes et l'amélioration de symptômes déjà existants qui s'étaient aggravés à la suite de la grippe. Une amélioration statistiquement significative du critère d'évaluation principal a été constatée avec Xofluza par rapport au placebo (voir Tableau 8).

Tableau 8: Délai jusqu'à l'amélioration des symptômes de la grippe (Xofluza vs placebo)

La comparaison du groupe sous Xofluza avec le groupe sous oseltamivir n'a montré aucune différence statistiquement significative concernant le délai jusqu'à l'amélioration des symptômes de la grippe (73,2 h vs 82,2 h).

Sous-type de virus

Chez les patients infectés par le sous-type A/H3 (souche prédominante), le groupe sous Xofluza présentait une réduction du délai médian jusqu'à l'amélioration des symptômes par rapport au groupe sous placebo, mais pas par rapport au groupe sous oseltamivir (voir Tableau 9). Chez les patients infectés par le virus de type B, le groupe sous Xofluza présentait une réduction du délai médian jusqu'à l'amélioration des symptômes par rapport au groupe sous placebo et par rapport au groupe sous oseltamivir.

Tableau 9: Durée de la période jusqu'à l'amélioration des symptômes en fonction du sous-type de virus de la grippe

Incidence des complications liées à la grippe

Aucune différence significative entre les traitements n'a été constatée concernant les complications suivantes: décès, hospitalisations, otites moyennes et pneumonies.

Prophylaxie post-exposition de la grippe

BLOCKSTONE (étude 1719T0834)

L'étude 1719T0834 était une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, multicentrique et contrôlée contre placebo, menée auprès de 749 participants au Japon, visant à évaluer l'efficacité d'une dose orale unique de Xofluza par rapport à un placebo dans le cadre de la prévention de la grippe chez des personnes qui faisaient partie du ménage d'un patient infecté par la grippe.

Au total, 607 sujets âgés de 12 ans et plus ainsi que 142 sujets âgés de moins de 12 ans ont reçu soit du baloxavir marboxil (dosé en fonction de leur poids, comme dans les études portant sur le traitement), soit un placebo. La majeure partie (72,5 %) était incluse dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes chez les patients zéro. Les souches de virus de la grippe prédominantes chez les patients zéro étaient le sous-type A/H3 (49,1 %) et le sous-type A/H1N1pdm (47,5 %), suivis par celui de la grippe B (0,7 %). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le pourcentage de participants à l'étude faisant partie à chaque fois du même ménage, qui étaient infectés par le virus de la grippe dans l'intervalle situé entre le Jour 1 et le Jour 10, et qui présentaient de la fièvre et au moins un symptôme respiratoire.

Tableau 10: Pourcentage de participants à l'étude touchés par le virus de la grippe, présentant de la fièvre et au moins un symptôme respiratoire (Xofluza vs placebo)

* Sur la base de l'analyse en sous-groupes

Surveillance de la résistance pendant le développement clinique

Culture cellulaire: des isolats de virus de la grippe A présentant une sensibilité réduite au baloxavir ont été décelés par un passage en série du virus en culture cellulaire en présence de concentrations croissantes de baloxavir. La sensibilité réduite des virus de la grippe A au baloxavir a été rattachée aux substitutions d'acides aminés I38T (H1N1 et H3N2) et E199G (H3N2) dans la protéine PA (polymérase acide) du complexe ARN-polymérase viral. Aucun isolat de virus de la grippe B présentant une sensibilité réduite au baloxavir n'a été décelé en culture cellulaire.

Des études cliniques ont révélé des isolats du virus de la grippe A présentant des substitutions d'acides aminés I38T/F/M/N/S dans la protéine PA, associées au traitement et liées à une diminution de la sensibilité au baloxavir d'un facteur > 10, ainsi que des isolats du virus de la grippe B présentant des substitutions d'acides aminés I38T ou T20K dans la protéine PA, survenues sous traitement et potentiellement induites par celui-ci, liées à une diminution de la sensibilité au baloxavir d'un facteur > 5. Les répercussions cliniques de cette réduction de la sensibilité ne sont pas claires.

Au cours d'études cliniques, aucun isolat de patients présentant des substitutions d'acides aminés s'accompagnant d'une sensibilité réduite au baloxavir n'a été retrouvé avant le traitement. Lorsqu'ils décident d'utiliser Xofluza, les médecins prescripteurs doivent tenir compte des informations de surveillance disponibles (p.ex. de l'OMS ou des CDC [Centers for Disease Control and Prevention]) sur le degré de sensibilité au médicament des virus de la grippe et sur les effets thérapeutiques.

Dans l'étude de phase 3 réalisée chez les patients par ailleurs en bonne santé (1601T0831), la substitution d'acides aminés PA/I38T/M a été décelée chez 36 des 370 (9,7 %) patients infectés par la grippe du groupe traité par Xofluza. Dans l'étude de phase 3 réalisée chez les patients à haut risque (1602T0832), la substitution d'acides aminés PA/I38T/M/N a été décelée chez 15 des 290 (5,2 %) patients infectés par la grippe du groupe traité par Xofluza. Dans l'étude de phase 3 réalisée chez des patients pédiatriques âgés de 1 an à < 12 ans (CP40563), la PA/I38T/M/S a été décelée chez 11 des 57 patients infectés par la grippe (19,3 %) du groupe traité par Xofluza. Dans l'étude de phase 3 réalisée chez des patients pédiatriques âgés de < 1 an (CP40559), les PA/I38T et PA/T20K ont été décelées chez 2 des 13 patients infectés par la grippe (15,4 %) sous traitement par Xofluza. Dans l'étude de prophylaxie post-exposition (1719T0834), la substitution d'acides aminés PA/I38T/M a été décelée chez 10 des 374 (2,7 %) participants du groupe traité par Xofluza.

Résistance croisée

Aucune substitution particulière d'acides aminés, susceptible de provoquer une résistance croisée entre le baloxavir et des inhibiteurs de la neuraminidase (p.ex. peramivir, oseltamivir, zanamivir), n'a été identifiée. Il est cependant possible qu'un virus présente des substitutions d'acides aminés dans la protéine PA et dans la neuraminidase qui sont associées à une sensibilité réduite au baloxavir ou aux inhibiteurs de la neuraminidase et qui provoquent une sensibilité réduite à ces deux classes d'inhibiteurs. La pertinence clinique d'évaluations de la résistance croisée phénotypique n'a pas été étudiée.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, le baloxavir marboxil est pour une large part transformé en son métabolite actif, le baloxavir, par des arylacétamide-désacétylases dans la lumière gastro-intestinale, l'épithélium intestinal et le foie. La concentration plasmatique du baloxavir marboxil était très faible ou inférieure au seuil de détection (< 0,100 ng/ml).

Les paramètres pharmacocinétiques (PC) du baloxavir ont été caractérisés chez des adultes en bonne santé et chez des patients présentant des symptômes pseudo-grippaux. La PC du baloxavir a été décrite de manière optimale à l'aide d'un modèle PC de population comprenant un modèle d'ordonnancement bicompartimental et avec des processus d'absorption et d'élimination de premier ordre, par exemple à l'aide d'un modèle sigmoïde E_max pour quantifier la maturation de la clairance liée à l'âge chez les enfants en bas âge. Le poids corporel et l'origine ethnique ont eu une influence significative sur la PC.

Chez les adultes, après administration unique de baloxavir marboxil à la dose thérapeutique de 40 mg pour les patients adultes de < 80 kg et de 80 mg pour les patients adultes de ≥80 kg, les valeurs moyennes estimées de l'AUC_0-inf du baloxavir étaient respectivement de 9580 et 4750 ng.h/ml, et les valeurs moyennes estimées de C_max de respectivement 95,2 et 62,4 ng/ml dans les populations asiatique et non asiatique, respectivement.

Après administration d'une dose orale unique de 80 mg de baloxavir marboxil, la concentration plasmatique maximale (T_max) du baloxavir a été atteinte après environ 4 heures. La biodisponibilité absolue du baloxavir marboxil n'a pas été étudiée.

Dans une étude sur l'effet de la prise alimentaire après l'administration de baloxavir marboxil à une dose de 40 mg chez des volontaires sains, la C_max et l'AUC_0-inf du baloxavir ont diminué de 48 % (moyenne géométrique (CV%) 67,6 (40,0) vs 130 (24,1) ng/ml) et de 36 % (moyenne géométrique (ET) 4540 (38,8) vs 7090 (19,6) ng.h/ml) lors de l'administration du médicament après un repas (environ 400 à 500 kcal, dont 150 kcal provenant des lipides) par rapport à la prise à jeun. La prise d'aliments n'a eu aucune influence sur le T_max. Dans des études cliniques réalisées chez les patients atteints de grippe et ayant reçu Xofluza avec ou sans aliments, aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant l'efficacité.

Distribution

Dans une étude in vitro, la liaison du baloxavir aux protéines sériques humaines, principalement à l'albumine, était de 92,9 % à 93,9 %. Après administration orale unique de 80 mg de baloxavir marboxil, le volume de distribution apparent du baloxavir, déterminé par une approche non compartimentale, est d'environ 1180 litres chez les patients caucasiens et de 647 litres chez les sujets japonais. Les estimations des paramètres PC de population étaient de 260 l pour le volume périphérique apparent et de 489 l et 735 l pour le volume central de distribution apparent dans la population asiatique et non asiatique, respectivement.

Métabolisme

Selon des études in vitro, le baloxavir marboxil est essentiellement transformé en baloxavir par des arylacétamide-désacétylases dans la lumière gastro-intestinale, l'épithélium intestinal et le foie. Le baloxavir est essentiellement métabolisé par l'UGT1A3, et dans une moindre mesure par le CYP3A4. Dans une étude du bilan de masse chez l'être humain avec administration d'une dose orale unique de 40 mg de baloxavir marboxil marqué au [¹⁴C], 82,2 % de la radioactivité totale dans le plasma a été attribuée au métabolite actif, le baloxavir. Par ailleurs, un glucuronide de baloxavir (16,4 % de la radioactivité totale dans le plasma) et le (12aR,5R,11S)-sulfoxide de baloxavir (1,5 % de la radioactivité totale dans le plasma) ont été décelés dans le plasma. Ceci confirme qu'in vivo, le baloxavir marboxil est métabolisé en baloxavir par hydrolyse d'ester, puis dégradé en sulfoxides et en un glucuronide.

Excrétion

Le baloxavir marboxil et le baloxavir sont excrétés essentiellement par les fèces chez l'être humain. Après administration d'une dose orale unique de 40 mg de baloxavir marboxil marqué au [¹⁴C], au total 80,1 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces et 14,7 % dans l'urine. La quantité de baloxavir excrétée dans l'urine a correspondu à 3 % de la dose administrée et celle excrétée dans les fèces à 48,7 % de la dose administrée.

Élimination

Dans le cadre des analyses pharmacocinétiques de population, la clairance apparente estimée (CL/F) du baloxavir était de 5,47 l/h au sein de la population asiatique et de 11,02 l/h au sein de la population non asiatique. Après administration d'une dose orale unique de baloxavir marboxil, la demi-vie d'élimination terminale apparente (t_1/2,z) du baloxavir est de 79,1 heures chez les patients caucasiens et de 93,9 heures chez les sujets japonais. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance orale apparente (CL/F) et le volume de distribution apparent du compartiment central (Vc/F) du baloxavir ont augmenté avec le poids corporel selon des exposants différents. Par conséquent, la demi-vie est plus courte chez les patients de faible poids corporel (c.-à-d. que chez les patients pédiatriques, la t_1/2 est plus courte que chez les adultes) (voir Tableau 11). Voir «Pharmacocinétique, Origine ethnique».

Tableau 11: Demi-vie du baloxavir en fonction de l'âge et de l'origine ethnique

Linéarité/non-linéarité

Après administration à jeun d'une dose orale unique allant de 6 mg à 80 mg de baloxavir marboxil, le baloxavir présente une pharmacocinétique linéaire.

Cinétique pour certains groupes de patients

Poids corporel

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, le poids corporel était une covariable significative indépendante de l'âge. C'est la raison pour laquelle la posologie a été ajustée en fonction du poids corporel, aussi bien chez les adultes que chez les patients pédiatriques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Sexe

Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucun effet cliniquement significatif du sexe n'a été observé sur la pharmacocinétique du baloxavir. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie en fonction du sexe n'est nécessaire.

Origine ethnique

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, l'origine ethnique a été identifiée en plus du poids corporel, comme une covariable de la clairance plasmatique du baloxavir après administration orale (CL/F et V_c/F). Toutefois, aucun ajustement de la posologie du baloxavir marboxil en fonction de l'origine ethnique n'est nécessaire.

Âge

Au cours d'une analyse pharmacocinétique de population d'études cliniques réalisées avec le baloxavir marboxil, l'âge n'a pas été identifié comme une covariable cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du baloxavir, en ce qui concerne les concentrations plasmatiques de baloxavir de sujets âgés de 1 à 85 ans. Dans une analyse pharmacocinétique de population incluant 57 patients pédiatriques âgés de moins d'un an, l'âge a influencé de manière significative la CL/F du baloxavir; la demi-vie de maturation étant estimée à 38,3 semaines. Aucun ajustement de la dose de baloxavir marboxil n'est nécessaire en fonction de l'âge.

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (stade Child-Pugh B), les moyennes géométriques (intervalle de confiance à 90 %) de la C_max et de l'AUC ont été respectivement de 0,80 (0,50–1,28) et 1,12 (0,78–1,61) par rapport aux témoins sains. Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du baloxavir n'ayant été observée chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (stade Child-Pugh B) par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers ou modérés de la fonction hépatique. La pharmacocinétique n'a pas été évaluée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Les effets de troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du baloxavir marboxil ou du baloxavir n'ont pas été étudiés. Une altération de la fonction rénale ne devrait pas avoir d'influence sur l'excrétion du baloxavir marboxil ou du baloxavir. L'excrétion rénale est une voie d'élimination mineure pour le baloxavir marboxil ou le baloxavir. Une analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune influence cliniquement significative de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du baloxavir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.

Il est peu probable que le baloxavir soit éliminé de façon significative lors d'une dialyse.

Patients âgés

Les données pharmacocinétiques recueillies chez des patients d'âge ≥65 ans montrent une exposition au baloxavir similaire à celle observée chez les patients d'âge ≥12 et ≤64 ans.

Enfants et adolescents

Des données pharmacocinétiques sur le baloxavir ont été obtenues chez des patients âgés de 3 semaines à < 12 ans. Le schéma posologique adapté au poids corporel (2 mg/kg jusqu'à 20 kg et 40 mg pour ≥20 kg), entraîne, tant chez les populations asiatiques que non asiatiques, des expositions au médicament similaires à celles associées à des doses thérapeutiques de baloxavir marboxil ajustées en fonction du poids corporel chez les patients adultes (40 mg chez les patients adultes de < 80 kg et 80 mg chez les patients adultes de ≥80 kg) (voir Tableau 12).

Tableau 12: Paramètres pharmacocinétiques moyens (5^e – 95^e percentile) du baloxavir chez des patients non asiatiques âgés d'au moins 3 semaines ayant reçu une dose orale unique de baloxavir marboxil

* Les groupes de dose sont déterminés en fonction du poids corporel: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥20 kg à < 80 kg: 40 mg; ≥80 kg: 80 mg.

** Pour les groupes d'âge pour lesquels on ne dispose pas de données pharmacocinétiques à la dose recommandée de baloxavir marboxil, les modèles pharmacocinétiques de population permettent de conclure qu'une dose de 2 mg/kg chez les enfants âgés de 22 jours à 3 mois conduit à une exposition similaire à celle observée chez les adultes et les enfants plus âgés.

*** NA: Not Available – non disponible.

La pharmacocinétique du baloxavir n'a pas été déterminée chez les patients pédiatriques de moins de 3 semaines.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité aiguë et de toxicité après administration répétée ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain.

Mutagénicité

Le promédicament baloxavir marboxil et sa forme active, le baloxavir, ont obtenu un résultat négatif aux essais de mutation réverse sur bactéries et aux tests du micronoyau dans des cultures de cellules de mammifères. Le baloxavir marboxil a obtenu un résultat négatif à un test in vivo du micronoyau chez des rongeurs.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le baloxavir marboxil.

Toxicité sur la reproduction

L'administration orale d'une dose atteignant jusqu'à 1000 mg de baloxavir marboxil/kg/jour à des rats mâles et femelles (correspondant à 5 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC_0-24h) n'a eu aucun effet sur la fertilité de ceux-ci.

Le baloxavir marboxil n'a pas provoqué de malformations chez le rat ou le lapin. Dans une étude sur le développement embryofœtal de rats, aucun signe de toxicité maternelle ou fœtale n'a été observé après une administration orale quotidienne de baloxavir marboxil du 6^e au 17^e jour de la gestation jusqu'à la dose maximale testée de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 5 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC_0-24h).

Chez le lapin, une dose de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 14 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC_0-24h) a provoqué une toxicité maternelle, à l'origine de 2 fausses couches (sur 19 gestations au total) et d'un nombre accru de fœtus présentant des modifications squelettiques (côtes cervicales), mais d'aucune malformation. Une dose de 100 mg/kg/jour (correspondant à 6 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC_0-24h) n'a provoqué aucun effet indésirable chez le lapin.

L'étude pré et postnatale chez le rat n'a montré aucun effet indésirable lié au principe actif chez les mères et les ratons jusqu'à la dose maximale testée de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 5 fois l'exposition chez l'être humain sur la base de l'AUC_0-24h).

Lors de l'administration d'une dose de 1 mg/kg, le baloxavir marboxil ainsi que ses métabolites passent dans le lait de rates allaitantes.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Comprimés

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Granulés pour suspension buvable (flacon)

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver le récipient fermé dans son carton pour le protéger de l'humidité.

Conserver hors de portée des enfants.

Granulés pour suspension buvable (sachet)

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Suspension buvable après reconstitution à partir de Xofluza granulés pour suspension buvable (flacon) ou de Xofluza 40 mg granulés pour suspension buvable (sachet - pour les patients de poids corporel < 9 kg)

Xofluza doit être pris immédiatement après la préparation de la suspension buvable. La durée de conservation ne doit pas dépasser 2 heures. La température de conservation ne doit pas dépasser 30 °C. Voir «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation». Si la suspension n'est pas utilisée dans les 2 heures suivant sa préparation, il faut la jeter.

Chez les patients avec un poids corporel ≥9 kg, la prise/l'administration de Xofluza granulés pour suspension buvable (sachet) doit avoir lieu immédiatement après l'avoir mélangé à l'eau.

Incompatibilités

Aucune incompatibilité n'a été constatée entre Xofluza et les distributeurs recommandés ainsi que l'adaptateur pour flacon.

Élimination des médicaments non utilisés/périmés

Le rejet de médicaments dans l'environnement doit être réduit au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées. Éviter toute élimination avec des déchets ménagers.

Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

67426, 68068 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 20 mg de baloxavir marboxil, emballages de 2 comprimés pelliculés (dose unique) [B]

Comprimés pelliculés à 20 mg de baloxavir marboxil, emballages de 4 comprimés pelliculés (dose unique) [B]

Comprimés pelliculés à 40 mg de baloxavir marboxil, emballages de 1 comprimé pelliculé (dose unique) [B]

Comprimés pelliculés à 40 mg de baloxavir marboxil, emballages de 2 comprimés pelliculés (dose unique) [B]

Comprimés pelliculés à 80 mg de baloxavir marboxil, emballages de 1 comprimé pelliculé (dose unique) [B]

Flacon de granulés pour suspension buvable (2 mg/ml) (dose unique). L'emballage contient en outre 1 adaptateur pour flacon, 1 gobelet doseur, 1 distributeur de 10 ml (avec un piston transparent) et 1 distributeur de 3 ml (avec un piston orange) [B]

Sachet de 10 mg (dose unique), emballage de 2 sachets [B]

Sachet de 30 mg (dose unique), emballage de 1 sachet [B]

Sachet de 40 mg (dose unique), emballage de 1 sachet [B]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Juillet 2026.

Remarques concernant la manipulation

En cas d'administration au moyen d'une sonde gastrique, la sonde gastrique doit être rincée à l'eau avant et après l'administration de Xofluza. Il convient de respecter les instructions du fabricant de la sonde gastrique pour administrer le médicament.

Granulés pour suspension buvable (flacon)

Xofluza (et le liquide obtenu après mélange) ne doit pas entrer en contact avec la peau. Si Xofluza entre en contact avec la peau, la zone concernée doit être rincée à l'eau.

Reconstitution de Xofluza granulés pour suspension buvable (flacon – 2 mg/ml)

Il est recommandé de faire reconstituer Xofluza granulés pour suspension buvable par un professionnel de santé. Si nécessaire, la personne qui doit être traitée ou la personne qui s'occupe de cette dernière peut également préparer la suspension buvable.

Si la suspension buvable n'est pas préparée par le professionnel de santé, celui-ci doit expliquer à la personne qui doit être traitée ou à la personne qui s'en occupe comment il convient de préparer la suspension.

1.Xofluza granulés pour suspension buvable doit être remis en suspension dans 20 ml d'eau potable.

2.Faire tourner la suspension délicatement, afin que les granulés soient mis en suspension de manière homogène.

3.Ne pas agiter le flacon.

4.Pour l'administration orale, prélever la suspension avec un distributeur en utilisant l'adaptateur pour flacon approprié. Pour l'administration entérale, prélever la suspension avec une seringue pour sonde en utilisant un adaptateur approprié permettant de l'insérer dans le flacon.

5.La suspension préparée doit être prise immédiatement. Si la suspension n'est pas utilisée dans les 2 heures qui suivent sa préparation, il faut la jeter (voir «Remarques particulières, Remarques particulières concernant le stockage, Granulés pour suspension buvable, Suspension buvable après reconstitution à partir de Xofluza granulés pour suspension buvable (flacon) ou de Xofluza 40 mg granulés pour suspension buvable (sachet - pour les patients de poids corporel < 9 kg)»).

L'information destinée aux patients doit être remise à la personne qui doit être traitée ou à la personne qui s'en occupe. Le professionnel de santé doit indiquer à la personne qui doit être traitée ou à la personne qui s'en occupe de lire les instructions d'utilisation importantes décrites dans l'information destinée aux patients.

Le professionnel de santé doit préciser le volume de suspension buvable (2 mg/ml) à prélever du flacon, calculé sur la base du poids corporel.

Granulés pour suspension buvable (sachet)

Xofluza ne doit pas entrer en contact avec la peau. Si Xofluza entre en contact avec la peau, la zone concernée doit être rincée à l'eau.

Xofluza granulés doit être pris immédiatement après avoir été mélangé à l'eau.

Préparation de Xofluza granulés en sachets de 10 mg, 30 mg et 40 mg

Chez les patients avec un poids corporel < 9 kg

La préparation et l'administration de la suspension (2 mg/ml) doivent être effectuées par un professionnel de santé.

Pour la préparation et l'administration, il est préférable d'utiliser un flacon en verre (p.ex. de 50 ml), un adaptateur approprié pour l'insertion dans le flacon et une seringue pour administration orale.

1.Pour la dose de 2 mg/kg, utiliser uniquement les 40 mg de granulés contenus dans le sachet.

2.Tapoter le sachet avec le doigt pour que les granulés se rassemblent d'un côté du sachet.

3.Ouvrir le sachet et verser les granulés dans le flacon. Tapoter le sachet avec le doigt pour s'assurer que tout son contenu est bien transféré dans le flacon.

4.Reconstituer les granulés avec 18,5 ml d'eau potable.

5.Ne pas agiter le flacon.

6.Faire tourner la suspension délicatement, afin que les granulés soient mis en suspension de manière homogène.

7.Mesurer le volume correct de la suspension à l'aide d'une seringue pour administration orale (administration par voie orale) ou d'une seringue pour sonde (administration par voie entérale) et l'administrer immédiatement. Il faut administrer 1 ml de suspension par kg (poids corporel); ainsi, un enfant pesant 8 kg doit recevoir 8 ml de suspension. Si la suspension n'est pas utilisée dans les 2 heures qui suivent sa préparation, il faut la jeter (voir «Remarques particulières, Remarques particulières concernant le stockage, Granulés pour suspension buvable, Suspension buvable après reconstitution à partir de Xofluza granulés pour suspension buvable ou Xofluza 40 mg granulés en sachet (chez les patients de poids corporel < 9 kg)»).

Une fois que la suspension a été préparée pour l'administration et que le volume requis a été prélevé, elle ne peut plus être réutilisée. Il convient de jeter le reste de la suspension et de l'éliminer conformément à la réglementation locale en vigueur.

Chez les patients avec un poids corporel ≥9 kg

La préparation et l'administration doivent être effectuées par la personne qui doit être traitée ou la personne qui s'en occupe.

1.Tapoter le sachet avec le doigt pour s'assurer que les granulés se rassemblent d'un côté du sachet. Selon la dose, deux sachets peuvent être nécessaires (voir Tableau 3).

1a. Pour une dose de 20 mg, utiliser deux sachets de 10 mg comme décrit ci-dessous. Prendre les deux sachets ensemble.

1b. Pour une dose de 80 mg, utiliser deux sachets de 40 mg. Prendre les deux sachets séparément. Suivre les étapes 2 à 8 pour prendre le premier sachet, puis suivre à nouveau les étapes 2 à 8 pour prendre le deuxième sachet.

2.Ouvrir le ou les sachet(s) et verser les granulés dans un petit gobelet contenant un peu d'eau potable (p.ex. 1 cuillère à soupe, soit environ 15 à 20 ml).

3.Tapoter le ou les sachet(s) avec le doigt pour s'assurer que tous les granulés sont bien transférés du sachet dans le gobelet.

4.Faire tourner le gobelet délicatement pendant 1 minute, ou jusqu'à ce que les granulés soient complètement mis en suspension.

5.Boire immédiatement le contenu du gobelet.

6.Verser à nouveau environ 15 à 20 ml d'eau potable dans le gobelet et le remuer pour récupérer les granulés restants.

7.Boire immédiatement le contenu du gobelet.

8.Répéter les étapes 6 et 7 une nouvelle fois s'il reste des particules de granulés dans le gobelet.