Ambelvist – Fachinformation für Fachpersonen

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Gadoquatranum

Hilfsstoffe

Calcobutrolum, Acidum hydrochloridum (zur Einstellung des pH-Werts), Natrii chloridum, Trometamolum, aqua ad iniectabile.

Maximaler Natriumgehalt pro ml: 1,235 mg (entsprechen 0,0005373 mmol)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zur intravenösen Anwendung in der Fertigspritze, Flasche oder Durchstechflasche.

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung.

1 ml enthält 257,9 mg Gadoquatranum entsprechend 0,1 mmol Gadoquatranum und 62,9 mg Gadolinium.

Tabelle 1: Übersicht der Darreichungsformen und Wirkstoffmengen

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ambelvist ist ein Diagnostikum.

Ambelvist ist zugelassen zur Kontrastverstärkung in der Magnetresonanztomographie (MRT) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren, um bekannte oder vermutete Erkrankungen im zentralen Nervensystem (ZNS) und im Körper zu erkennen und zu visualisieren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).

Ambelvist sollte nur dann angewendet werden, wenn diagnostische Informationen benötigt werden, die mit einer Magnetresonanztomographie (MRT) ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden können.

Dosierung/Anwendung

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich zur intravenösen Verabreichung bestimmt.

Auf die intravenöse Gabe sollte eine Spülung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung folgen. Die MRT-Untersuchung kann je nach Bildgebungsprotokoll und untersuchtem Organ unmittelbar nach der Injektion begonnen werden.

Ambelvist sollte vorzugsweise am liegenden Patienten verabreicht werden.

Nach der Verabreichung sollte der Patient für mindestens eine halbe Stunde unter Beobachtung bleiben, da die Erfahrung mit anderen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln (GBCA) zeigt, dass die meisten unerwünschten Wirkungen in diesem Zeitraum auftreten (siehe Rubrik « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Für Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung».

Dosierungsschema

Die Dosis ist auf der Grundlage des Körpergewichts des Patienten zu berechnen und darf die in diesem Abschnitt angegebene empfohlene Dosis pro Kilogramm Körpergewicht nicht überschreiten. Grundsätzlich soll die nach dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand und unter Berücksichtigung der zur Verfügung stehenden technischen Ausstattung jeweils geringstmögliche Dosierung eingesetzt werden, mit der eine für diagnostische Zwecke ausreichende Kontrastverstärkung erreicht wird.

Pro MRT-Untersuchung wird die intravenöse Injektion einer 0,1 ml Ambelvist pro kg Körpergewicht (KG) Dosis empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dies entspricht 0,01 mmol Gadoquatrane pro kg Körpergewicht oder 0,04 mmol Gadolinium (Gd) pro kg Körpergewicht.

Tabelle 2: Dosierungsschema

Vor der Verabreichung von Ambelvist wird empfohlen, durch Erhebung einer Anamnese und/oder die Durchführung von Labortests das Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung und/oder eines Bronchialasthmas, einer atopischen Dermatitis und/oder schwerwiegender allergischer oder anaphylaktoider/anaphylaktischer Reaktionen abzuklären

Bei der Verabreichung von Kontrastmitteln müssen die allgemeinen Hygienebestimmungen für sterile Lösungen eingehalten werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Ambelvist ist nicht für die Anwendung bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren zugelassen. Es liegen limitierte Daten zu dieser Altersgruppe vor (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», «Unerwünschte Wirkungen», «Pharmakokinetik»). Eine Dosisempfehlung kann für diese Altersgruppe nicht gegeben werden.

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem Hilfsstoff.

Nicht zur subarachnoidalen (oder epiduralen) Injektion bestimmt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Übelkeit und Erbrechen sind bekannte Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Kontrastmitteln. Patienten sollten daher etwa 2 Stunden vor der Untersuchung auf feste oder schwere Nahrung verzichten, um das Risiko einer Aspiration im Falle von Erbrechen zu verringern.

Die allgemein empfohlene Nüchternheit vor der Verabreichung von Kontrastmitteln darf jedoch nicht dazu führen, dass bei Patienten Stoffwechselstörungen (z.B. bei Diabetikern) auftreten oder sie dehydrieren (insbesondere ältere Personen).

Risiken im Zusammenhang mit der intrathekalen Anwendung

Ambelvist darf nicht intrathekal angewendet werden. Schwerwiegende, lebensbedrohliche und tödliche Fälle insbesondere neurologischer Reaktionen (z.B. Koma, Enzephalopathie, Krampfanfälle) wurden bei intrathekaler Anwendung von Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln (GBCA) gemeldet.

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich lebensbedrohlicher schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, wurden für gadoliniumhaltige Kontrastmittel einschliesslich Ambelvist berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Diese können entweder allergisch (anaphylaktisch, wenn sie schwerwiegend sind) oder nicht-allergisch sein. Sie können sofort (innerhalb von 60 Minuten) oder verzögert auftreten, sind dosisunabhängig und können bereits nach der ersten Verabreichung des Arzneimittels auftreten und sind häufig unvorhersehbar.

Patienten mit moderaten bis schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gegen gadoliniumhaltige Kontrastmittel in der Vorgeschichte und/oder einem bekannten instabilen Asthma bronchiale wurden im klinischen Entwicklungsprogramm für Ambelvist nicht untersucht.

Um sofortige Notfallmassnahmen einleiten zu können, muss deshalb bei jeder Untersuchung neben den personellen Voraussetzungen für die Notfalltherapie das notwendige Reanimationsmaterial (Sauerstoff, Adrenalin, Antihistaminika oder andere Medikamente je nach Komedikation, Infusionsmaterial, Intubations- und Beatmungsmöglichkeit) verwendungsbereit vorgehalten werden.

Da erste Symptome in der Regel meistens innerhalb der ersten halben Stunde nach der Verabreichung auftreten (jedoch nicht immer, da verzögerte Reaktionen nach mehreren Stunden bis Tagen möglich sind), sollten Patienten während der Verabreichung von Ambelvist sowie für 30 Minuten danach auf Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht und während dieser Zeit ein intravenöser Zugang aufrechterhalten werden. Medizinische Unterstützung sollte während dieses Zeitraums jederzeit verfügbar sein.

Treten Überempfindlichkeitsreaktionen auf, muss die Injektion sofort abgebrochen und geeignete therapeutische Massnahmen eingeleitet werden.

Vor der Anwendung von Ambelvist ist bei allen Patienten die Anamnese auf eine Reaktion auf Kontrastmittel, Bronchialasthma und/oder allergische Erkrankungen zu überprüfen. Bei diesen Patienten kann ein erhöhtes Risiko für eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Ambelvist bestehen. Symptome eines vorbestehenden Asthmas können sich verschlechtern. Bei Patienten mit allergischer Disposition wird vor der Entscheidung zur Verabreichung von Ambelvist eine gründliche Nutzen-Risikobewertung verpflichtend empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung muss der Nutzen gegenüber den Risiken überwiegen, da in diesen Fällen das Kontrastmittel verzögert ausgeschieden wird.

Da Ambelvist über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung darauf zu achten, dass vor einer erneuten Gabe ausreichend Zeit für die Ausscheidung des Kontrastmittels aus dem Körper bleibt. Bei Patienten mit leichter und mittelgradiger Nierenfunktionsstörung wurden durchschnittlich 90 % oder mehr des verabreichten Ambelvist innerhalb von 24 Stunden in den Urin ausgeschieden. Die extrapolierte Plasma-PK bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion ergab keinen Unterschied zu anderen extrazellulären makrozyklischen GBCA; somit ist davon auszugehen, dass die Ausscheidung in den Urin je nach Grad der Nierenfunktionsstörung um mehrere Tage verzögert erfolgt (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Ambelvist kann durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden. Im klinischen Entwicklungsprogramm für Ambelvist wurden Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30mL/min/1,73 m²) oder akutem Nierenversagen (unabhängig von der eGFR) ausgeschlossen (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).

Nephrogene systemische Fibrose

Es gibt Meldungen von nephrogener systemischer Fibrose (NSF) im Zusammenhang mit der Anwendung einiger Gadolinium-haltiger Kontrastmittel bei Patienten mit akuter oder chronischer schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min/1,73m²). Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen, haben ein besonderes Risiko, da die Inzidenz von akutem Nierenversagen in dieser Gruppe hoch ist.

Da bei Ambelvist die Möglichkeit für das Auftreten von NSF besteht, sollte es bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion und Patienten in der perioperativen Phase einer Lebertransplantation nur nach einer Nutzen-Risiko-Bewertung angewendet werden und ausserdem nur dann, wenn die diagnostischen Daten von wesentlicher Bedeutung sind und nicht mittels MRT ohne Kontrastverstärkung erlangt werden können.

Für Patienten, die sich regelmässig einer Hämodialyse unterziehen, kann eine zeitnahe Hämodialyse nach der Verabreichung von Ambelvist dazu beitragen, das Arzneimittel aus dem Körper zu entfernen. Es gibt jedoch keine Evidenz, die die Einleitung einer Hämodialyse-Behandlung als vorbeugende Massnahme oder als Behandlung einer NSF bei Patienten, die sich zuvor noch keiner Hämodialyse unterziehen, unterstützt.

Krampfanfälle

Wie bei anderen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln ist bei Patienten mit erniedrigter Krampfschwelle besondere Vorsicht geboten. Alle zur Behandlung von Krampfanfällen während oder nach der MRT benötigte Ausrüstung und Arzneimittel müssen vorab bereitgestellt und vorgehalten werden.

Extravasation

Während der Verabreichung muss die intravenöse Injektion engmaschig überwacht werden. Im Falle einer Extravasation ist die Injektion sofort abzubrechen. Es können lokale Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, die eine lokale Behandlung und Nachsorge erfordern.

Gadolinium-Retention

Nach der Verabreichung gadoliniumhaltiger Kontrastmittel kann Gadolinium über Monate bis Jahre in Gehirn, Knochen, Haut und anderen Organen nachweisbar bleiben. Die klinische Relevanz hiervon ist nicht bekannt. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen aus klinischen Studien vor (keine Daten zum Langzeit Follow-up nach Einzeldosen oder wiederholter Anwendung, zur Anwendung bei schwerer Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)). Es ist daher nicht bekannt, ob Ambelvist im Vergleich zu anderen makrozyklischen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln zu einer vergleichbaren Gewebeanreicherung beim Menschen führt.

Herz-Kreislauf Erkrankungen

Bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sollte Ambelvist aufgrund der bislang begrenzten Datenlage nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Begrenzte Langzeiterfahrung

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden Einzeldosen von Ambelvist untersucht. Für die wiederholte Anwendung von Ambelvist und zu Langzeiterfahrungen mit Ambelvist liegen keine Daten vor.

Sonstige Bestandteile

Ambelvist enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis (berechnet auf Grundlage der durchschnittlichen Dosis für eine 70 kg schwere Person), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine klinischen Interaktionsstudien durchgeführt. Nichtklinische In-vivo- und In-vitro-Studien ergaben kein Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln.

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Gadoquatrane

In vitro war Gadoquatrane kein Substrat der Transporter P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K und MRP2.

Einfluss von Gadoquatrane auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen

In vitro war Gadoquatrane bei therapeutischen Konzentrationen kein Hemmer von Cytochrom P450 (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2 und 3A4) und den Transportern P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1,OATP1B3, MATE1, MATE2K, BSEP und MRP2.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Ambelvist bei Schwangeren vor.

Tierstudien zeigten Hinweise auf Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Ambelvist sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert die Anwendung von Ambelvist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ambelvist in die Muttermilch ausgeschieden wird.

In Tierstudien wurden in der Muttermilch niedrigere Konzentrationen von Ambelvist festgestellt als im Plasma.

Literaturangaben deuten darauf hin, dass gadoliniumhaltige Kontrastmittel in sehr geringen Mengen in die Muttermilch übergehen. Die Wirkung von Gadolinium auf Säuglinge — selbst in geringen Mengen — ist derzeit nicht bekannt.

Das Stillen sollte für 24 Stunden nach Verabreichung von Ambelvist unterbrochen werden; in diesem Zeitraum sollte die Muttermilch verworfen werden.

Fertilität

Tierstudien haben kein Risiko für die männliche oder weibliche Fertilität ergeben (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Ambelvist hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofil

Das gesamte unten beschriebene Sicherheitsprofil von Ambelvist basiert auf gepoolten Daten von 749 erwachsenen Patienten in klinischen Prüfungen einschliesslich kontrollierter Studien der Phase II und III, die eine Einzeldosis Ambelvist erhielten.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥1 %) bei mit Ambelvist behandelten Patienten waren Reaktionen an der Injektionsstelle (3,1% vs. 1,3% für andere gadoliniumhaltige Kontrastmittel, Komparatorgruppe), Kopfschmerzen (2,3% vs. 2,2% Komparatorarm) Schwindelgefühl (2,1% vs. 1,6% Komparatorarm) und Überempfindlichkeit (1,1% vs. 0,7% im Komparatorarm).

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit mit der folgenden Konvention aufgeführt:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1,000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge des abnehmenden Schweregrades aufgeführt.

Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten, die in klinischen Prüfungen mit Ambelvist behandelt wurden

^{0 *} Überempfindlichkeit umfasste Erythem, Pruritus, Dyspnoe, Hautausschlag und Urtikaria.

¹ Reaktionen an der Injektionsstelle schlossen Bluterguss an der Injektionsstelle, Kältegefühl an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle ein.

² Die meisten gemeldeten Reaktionen an der Injektionsstelle standen im Zusammenhang mit dem Verfahren.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und ergänzende Informationen

Nephrogene systemische Fibrose (NSF)

Es liegen Berichte über nephrogene systemische Fibrose (NSF) in Verbindung mit der Anwendung einiger gadoliniumhaltiger Kontrastmittel bei Patientinnen und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Akutes respiratorisches Distress-Syndrom (ARDS) und Lungenödem

Nach Anwendung anderer gadoloiniumhaltiger Kontrastmittel wurden ein akutes respiratorisches Distress-Syndrom (Acute Respiratory Distress Sydrome (ARDS)) und Lungenödeme beobachtet.

Pädiatrische Population (0 – 17 Jahre)

Eine Studie mit 93 pädiatrischen Patientinnen und Patienten im Alter von 28 Tagen bis 17 Jahren zeigte ein konsistentes Sicherheitsprofil für Kinder < 12 Jahren und ≥12 Jahren im Vergleich mit Erwachsenen. Spezifische Sicherheitsrisiken wurden in dieser pädiatrischen Studienpopulation nicht identifiziert. Insgesamt traten bei 16 von 93 pädiatrischen Teilnehmenden (17,2 %) mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis auf, davon bei 12 Teilnehmenden unter 12 Jahren und bei 4 Teilnehmenden im Alter von 12 Jahren oder älter.

Die schwerwiegendste unerwünschte Wirkung nach Anwendung einer Einzeldosis Ambelvist unter 93 pädiatrischen und adoleszenten Patienten war ein Ereignis einer lebensbedrohlichen Überempfindlichkeitsreaktion, das in der jüngsten Altersgruppe < 2 Jahre beobachtet wurde.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchste am Menschen getestete Dosis Ambelvist (0,05 mmol/kg, mit einem Gehalt von 0,2 mmol Gadolinium/kg KG, d.h. dem 5-Fachen der empfohlenen Dosis) wurde gut vertragen.

Bislang wurden aus der klinischen Anwendung keine Anzeichen für Intoxikation durch Überdosierung gemeldet. Ambelvist kann durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

V08CA13

Pharmakotherapeutische Gruppe: Paramagnetische Kontrastmittel

Wirkungsmechanismus

Ambelvist ist ein paramagnetisches Molekül für die Magnetresonanztomographie. Es ist ein Tetramer, das 4 makrozyklische nichtionische Gadolinium-Komplexe enthält und ein magnetisches Moment entwickelt, wenn es in ein Magnetfeld platziert wird.

Das magnetische Moment verändert die Relaxationsraten von Wasserprotonen in seiner Umgebung im Körper, was zu einer Erhöhung der Signalintensität (Helligkeit) von Geweben führt.

Pharmakodynamik

Pharmakodynamische Wirkungen

Im MRT hängt die Darstellung von normalem und pathologischem Gewebe zum Teil von Variationen in der Intensität des Hochfrequenzsignals ab, die bei folgenden Umständen auftreten:

• Unterschiede in der Protonendichte
• Unterschiede in den Spin-Gitter- oder longitudinalen Relaxationszeiten (T1)
• Unterschiede in den Spin-Spin- oder transversalen Relaxationszeiten (T2)

Ambelvist verändert die Relaxationszeiten T1 und T2 in Geweben im Magnetfeld des MRT-Scanners. Der Grad, in dem ein Kontrastmittel die Relaxationsrate (1/T1 oder 1/T2) von Gewebe beeinflussen kann, wird als Relaxivität (r1 oder r2) bezeichnet. Die Relaxivität (r1) von Ambelvist ist in Tabelle 4 dargestellt. Ambelvist zeigt aufgrund seiner chemischen Struktur eine hohe Relaxationsfähigkeit (siehe Tabelle 4). Die Verknüpfung von 4 einzelnen Gd-Chelaten erhöht die molekulare Grösse, was zu einer langsameren rotatorischen Bewegung, d.h. einer geringeren Tumblingsrate (τR), führt. Die chemische Struktur führt auch zu einer hohen Komplexstabilität, wie in vitro unter physiologischen Bedingungen mit einer hoch sensitiven bioanalytischen Methode (10-fach sensitiver als bisher genutzte Methoden für ähnliche Untersuchungen) gezeigt werden konnte. Es wurde kein aus dem Komplex freigesetztes Gadolinium oberhalb Quantifizierungsgrenze von 0,1 µmol Gd/L entdeckt. Unter azidischen (pH 1,2) Bedingungen dauerte es circa 28 Tage, bis die Hälfte des Gadolinium aus dem Komplex freigesetzt wurde.

Tabelle 4: Relaxivitäten (r1) (l/mmol/s) von Ambelvist, untersucht in vitro unter physiologischen Bedingungen bei 1,5 und 3T

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ambelvist wurden in zwei zulassungsrelevanten Phase-III-Studien mit Erwachsenen (QUANTI CNS und QUANTI OBR) und einer Phase-II-Studie mit Kindern und Jugendlichen (QUANTI Pediatric) untersucht.

QUANTI CNS und QUANTI OBR

QUANTI CNS und QUANTI OBR waren beide randomisierte, multizentrische, doppelblinde Crossover-Studien mit aktivem Komparator, an denen 715 erwachsene Patienten teilnahmen. QUANTI-CNS konzentrierte sich auf das ZNS und QUANTI-OBR auf Erkrankungen in den Körperregionen Kopf, Hals, Thorax, Abdomen, Becken und muskuloskelettales System.

In den klinischen Studien an Erwachsenen wurde Ambelvist in einer Dosis von 0,01 mmol/kg Körpergewicht (KG) (0,04 mmol Gd/kg KG) verabreicht und im Abstand von 3 bis 14 Tagen mit makrozyklischen GBCA (mGBCA) (Gadobutrol, Gadoteratmeglumin/Gadotersäure oder Gadoteridol) in der Standarddosis von 0,1 mmol Gd/kg KG als aktiven Komparator in zufälliger Reihenfolge verglichen.

Die MRT-Bilddatensätze wurden in Kernspintomografen mit einer magnetischen Feldstärke von 1,5 Tesla oder 3 Tesla angefertigt und zentral von drei verblindeten Befundern unabhängig voneinander beurteilt. Jeder Befunder beurteilte bis zu fünf Läsionen pro Patient anhand der drei Visualisierungsparameter Kontrastmittelanreicherung, Abgrenzung und Morphologie und bewertete diese auf einer 4-Punkte- oder 3-Punkte-Skala (die letzte nur für Morphologie). Alle Beurteilungen basierten auf nativen T1-gewichteten MRT-Bilddatensätzen, kombinierten MRT-Bilddatensätzen (nativen und kontrastmittelverstärkten Aufnahmen). Die Gesamtzahl der Läsionen wurde zum Komparator auf Ebene des einzelnen Befunders bewertet.

Die diagnostische Leistung von Ambelvist und des Komparators wurde zudem auf der Grundlage der Sensitivität bei der Läsionserkennung und der Spezifität beim korrekten Ausschluss von Läsionen im Vergleich zum zusammengesetzten Standard of Truth (cSoT) beurteilt, der aus allen verfügbaren klinischen Daten aus bis zu einem Monat nach der letzten MRT-Untersuchung im Rahmen der Studie abgeleitet wurde.

Zusammenfassung der Ergebnisse der Phase-III-Studien an erwachsenen Patienten

QUANTI CNS und QUANTI OBR zeigten die Nicht-Unterlegenheit von Ambelvist gegenüber zugelassenen mGBCAs für die drei Visualisierungsparameter (Kontrastverstärkung, Abgrenzbarkeit und Morphologie) für alle drei Befunder (oberes 95%-Konfidenzintervall < 0,35 für die mittlere Behandlungsdifferenz). In beiden Studien lagen die Sensitivitätsunterschiede zwischen Ambelvist und den Komparatoren für alle drei Befunder unterhalb der Grenze für Nicht-Unterlegenheit. Hinsichtlich der Spezifität wurde das vordefinierte Nichtunterlegenheitskriterium in beiden Studien nur für zwei der drei Befunder erreicht.

QUANTI CNS

QUANTI CNS schloss 305 erwachsene Patienten ein, bei denen eine MRT wegen bekannter oder vermuteter Erkrankung des ZNS angesetzt war. Davon lagen für 276 beurteilbare kombinierte MRT-Bilddatensätze für Ambelvist und einen der mGBCA Komparatoren vor. Die Patienten waren im Durchschnitt 55,6 Jahre alt (Bereich: 20 bis 86 Jahre); 58,4 % waren Frauen.

Die Diagnosen bei Überweisung zur bildgebenden Diagnostik ('referral diagnosis') bezogen sich auf vermutete oder bekannte Pathologien von Gehirn (89,4%), Rückenmark (5,0%), Blutgefässen (4,6%) oder anderer Strukturen (1,0%).

Die häufigsten individuellen Diagnosen bei Überweisung zur bildgebenden Diagnostik ('referral diagnosis') umfassten bekannte oder vermutete Neoplasien (56,7%, wovon fast die Hälfte auf Meningeome entfiel (26,2% aller Überweisungsdiagnosen), gefolgt von Metastasen (9,2%) und Schwannomen (7,2%)), Gefässerkrankungen einschliesslich Ischämien (10,2%), demyelinisierenden Erkrankungen (8,2%), Kopfschmerzen und Neuralgien (5,9%), Epilepsie (2,0%) und Infektionen (1,0%) (siehe auch Rubrik Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Der primäre Endpunkt und der zentrale («key») sekundäre Endpunkt in der QUANTI CNS Studie waren darauf ausgelegt, die Wirksamkeit für die Gesamtheit aller eingeschlossenen ZNS-Pathologien und physiologischer anatomischer Strukturen zu demonstrieren. Zu diesem Zweck erfolgte die Beurteilung von kombinierten MRT-Bilddatensätzen (native und sekundär kontrastmittelverstärkte Aufnahmen). Ziel der Studie war es, die diagnostische Nichtunterlegenheit von Ambelvist im Vergleich zu etablierten gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln für die Gesamtheit der untersuchten Population zu erbringen, nicht jedoch die diagnostische Validität für einzelne ZNS-Pathologien oder physiologische Strukturen nachzuweisen.

Tabelle 5: QUANTI CNS: Nichtunterlegenheitsanalyse von Visualisierungsparameterm für kombinierte MRT-Aufnahmensätze für Ambelvist im Vergleich zu kombinierten Sätzen für Komparator-mGBCA (n = 276)

SE: Standardfehler

* Unter- und Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls. Nichtunterlegenheit ist erreicht, wenn der obere Grenzwert des Konfidenzintervalls für den Unterschied < 0,35 ist (Nichtunterlegenheitsmarge)

** Komparator – Gadoquatrane

QUANTI OBR

QUANTI OBR schloss 410 Patienten mit bekannter oder vermuteter Erkrankung in Körperregionen ausserhalb des ZNS (d.h. Kopf und Hals, Thorax, Abdomen, Becken und Extremitäten) ein. Davon lagen für 379 beurteilbare kombinierte MRT-Bilddatensätze für Ambelvist und einen der mGBCA Komparatoren vor. Die Patienten waren im Durchschnitt 56,2 Jahre alt (Bereich: 18 bis 89 Jahre); 51,1 % waren Frauen.

Die Diagnosen bei Überweisung zur bildgebenden Diagnostik ('referral diagnosis') waren vielfältig und umfassten onkologische und nicht-onkologische Indikationen. Zu den untersuchten Körperregionen und Zielorganen gehörten

• Abdomen (40,7% mit den Zielorganen Leber (20,5%), Pankreas (8,5%), Niere (7,3%), Blutgefässe (2,0%), Milz (0,5%), Nebenniere (0,2%) und andere (1,7%)),
• Becken (23,4% mit den Zielorganen Prostata (10,7%), Uterus (5,4%), Ovarien (1,5%), untere Harnwege (0,7%) und andere (5,1%)),
• Thorax (22,0% mit den Zielorganen Mamma (9,8%), Herz (9,0%), Blutgefässe (1,7%), Lunge und andere (jeweils 0,7%)),
• Kopf und Hals (7,8% mit den Zielorganen Blutgefässe (2, 4%) und andere (5,4%)),
• Muskel-Skelett-System (6,6%),
• Blutgefässe (6,1%) und
• Extremititäten (4,6%).

Die häufigsten Pathologien nach Organsystemen entfielen auf Leber und Gallenwege (18,3%), Prostata (10,0%), Mamma (11,2%), Pankreas (5,4%), Uterus, Cervix und Ovarien (8,3%), Herz (~8,1%), Nieren (6,1%), Muskel-Skelett-System (4,7%), Blutgefässe (4,6%), Anus und Rektum (3,7%).

Die häufigsten individuellen Diagnosen bei Überweisung zur bildgebenden Diagnostik ('referral diagnosis'; >2% unter allen randomisierten Patienten) umfassten Prostatakarzinome (4,9%), Leberläsionen (4,1%), Uterusleiomyome (3,9%), Mammakarzinome (3,2%), anderen Brustläsionen und Hämangiomen der Leber (je 2,7%), benigne Prostatahyperplasie und hypertrophe Kardiomyopathie (je 2,4%). Kardiovaskuläre und vaskuläre Erkrankungen stellten eine kleinere Untergruppe dar; zahlreiche individuelle Diagnosen mit jeweils geringer Häufigkeit (< 1 %) stellen einen grossen Teil der Studienpopulation.

Der primäre und der zentrale («key») sekundäre Endpunkt in der QUANTI OBR Studie waren darauf ausgelegt, die Wirksamkeit für die Gesamtheit aller untersuchten Pathologien und physiologischer anatomischer Strukturen über alle untersuchten Körperregionen hinweg (mit Ausnahme des ZNS) im Vergleich zu einem der mGBCA Komparatoren zu demonstrieren. Für den primären und zentralen («key») sekundären Endpunkt wurden native T1-gewichtete MRT-Bilddatensätze zusammen mit den entsprechenden sekundär kontrastmittelverstärkten MRT-Bilddatensätze bewertet. Ziel der Studie war es, die Nichtunterlegenheit Ambelvist im Vergleich zu den etablierten gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln an einem breiten Spektrum von Patienten zu belegen, die sich einer kontrastmittelverstärkten MRT des Körpers unterzogen.

Tabelle 6: QUANTI OBR: Nichtunterlegenheitsanalyse von Visualisierungsparameterm für kombinierte MRT-Aufnahmensätze für Ambelvist im Vergleich zu kombinierten Aufnahmensätzen für Komparator-mGBCA auf Teilnehmerebene (n = 378)

SE: Standardfehler; OBR: Other Body Regions

* Unter- und Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls. Nichtunterlegenheit ist erreicht, wenn der obere Grenzwert des Konfidenzintervalls für den Unterschied < 0,35 ist (Nichtunterlegenheitsmarge)

** Komparator – Gadoquatrane

QUANTI Pediatric

Die Pharmakokinetik (PK) und Sicherheit von Ambelvist wurden in einer multizentrischen, prospektiven, unverblindeten und unkontrollierten Phase-I/III-Studie (QUANTI Pediatric) untersucht. Zusätzlich war die Untersuchung der Wirksamkeit explorativer Natur. Diese Analyse verglich die drei Visualisierungsparameter Kontrastmittelanreicherung, Abgrenzung und Morphologie. Hierzu wurden native MRT-Bilddatensätze mit den kombinierten MRT-Bilddatensätzen aus nativen T1-gewichteten und den entsprechenden sekundär kontrastmittelverstärkten Aufnahmen auf Ebene des individuellen Patienten verglichen.

Die Studie schloss 93 Kinder und Jugendliche im Alter ab der Geburt bis unter 18 Jahren ein, bei denen eine klinische Indikation für eine kontrastverstärkte MRT einer Körperregion vorlag. Die Patienten erhielten Ambelvist in einer Dosis von 0,01 mmol/kg KG (0,04 mmol Gd/kg KG) und wurden in drei Altersgruppen eingeteilt: Geburt bis < 2 Jahre (N=23), 2 bis < 12 Jahre (N=45) und 12 bis < 18 Jahre (N=25). Das mittlere Alter lag bei 7,1 Jahren (Range: 28 Tage bis 17 Jahre); 59,1% waren Knaben.

Zum Ausschluss von der Studienteilnahme führte das Vorliegen mindestens eines der folgenden Ausschlusskriterien: Körpergewicht <2500 g, akutes Nierenversagen, reduzierte altersadaptierte Nierenfunktion (eGFR <80% der altersadaptieren Referenzbereichs), moderate bis schwere allergische Reaktion auf ein GBCA in der Vorgeschichte, instabiles Bronchialasthma und/oder schwere kardiovaskuläre Erkrankung.

Die diagnostische Fragestellung bezog sich anatomisch auf Gehirn (62,4%), Bauchhöhle (10,8% mit den Zielorganen Retroperitoneum (4,3%), Nebenniere und Leber (je 2,2%), Niere und Pankreas (je 1,1%)), Wirbelsäule (8,6%), Extremitäten (7,5%), Kopf und Hals (3,2%), Becken (3,2% mit den Zielorganen Ovarien (2,2%) und Harnwege (1,1%)) sowie Thorax (2,2% mit den Zielorganen Lunge (1,1%) und Muskel-Skelett-System (1,1%)).

Individuelle Diagnosen bei Überweisung zur bildgebenden Diagnostik ('referral diagnosis') umfassten Hirntumoren (31,2%), wie Medulloblastom, Retinoblastom, pilozytisches Astrozytom, Optikusgliom, abdominelle Tumoren/Metastasen (9,7%), andere Tumoren (7,5%), Epilepsie/Anfälle (7,5%), Wirbelsäulentumoren (6,5%), Tumoren der Extremitäten (5,4%), multiple Sklerose/demyelinisierende Erkrankungen (4,3%), Neurofibromatose Typ 1 (3,2%), und andere (24,7%, u.a. Kopfschmerzen, Sinusthrombose, Langerhans Zellhistiozytose, Meningitis, Zwerchfellhernie).

Insgesamt entfielen 35,5% auf pädiatrische solide Tumoren ausserhalb des ZNS wie Neuroblastome, Rhabdomyosarkome, Ewing Sarkome, Wilms Tumoren und Osteosarkome.

Die qualitativen Auswertungen der MRT-Bilddatensätze über alle eingeschlossenen Körperregionen hinweg, die an jedem Studienzentrum von einem einzelnen nicht verblindeten lokalen Prüfarzt durchgeführt wurde, ergaben höhere Scores für die drei Visualisierungsparameter Kontrastmittelanreicherung, Abgrenzung und Morphologie für die kombinierte Betrachtung der nativen T1-gewichteten und zugehörigen sekundär kontrastmittelverstärkten MRT-Bilddatensätze gegenüber der alleinigen Betrachtung der nativen T1-gewichteten MRT-Bilddatensätze.

Die diagnostische Sensitivität und Spezifität von Ambelvist in der pädiatrischen Population wurden nicht gegenüber einem externen Komparator (d.h. einem etablierten mGBCA) validiert. Die Zulassung in der pädiatrischen Population ab 12 Jahren beruht im Wesentlichen auf der Extrapolation der Wirksamkeit der beiden pivotalen Phase III Studien in der Erwachsenenpopulation auf Grundlage vergleichbarer Diagnosen und pharmakokinetischer Eigenschaften (siehe Rubrik Pharmakokinetik).

Pharmakokinetik

Absorption

Nicht zutreffend, da Ambelvist als intravenöse Injektion verabreicht wird.

Distribution

Nach der intravenösen Verabreichung wird Ambelvist rasch aus dem vaskulären in den extrazellulären Raum verteilt. Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar. Für die klinische Dosis 0,01 mmol/kg (0,04 mmol Gd/kg Körpergewicht) sind Schätzungen der pharmakokinetischen (PK) Parameter in Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter (Median [5., 95. Perzentil]) zur Verteilung von Ambelvist bei Erwachsenen

^a Geschätzte C_max basierend auf gepoolten Phase-I-Daten, normalisiert auf die klinische Dosis (0,04 mmol Gd/kg Körpergewicht).

^b Min; Max

C₁₀: Plasmakonzentration 10 Minuten nach Verabreichung.

C₂₀: Plasmakonzentration 20 Minuten nach Verabreichung.

Metabolismus

In klinischen Studien wurden keine Metaboliten von Ambelvist und kein freies Gadolinium im Plasma oder Urin festgestellt.

Elimination

Ambelvist wird rasch aus dem Plasma eliminiert und in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden. Die mediane (5. bzw. 95. Perzentil) Clearance bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion war 0,095 (0,062, 0,130) L/h/kg und die mediane Eliminationshalbwertszeit war 1,5 (1,2, 2,2) Stunden. Die Plasmaclearance ähnelt der renalen Clearance und der renalen Clearance von Inulin, was auf eine ausschliessliche Elimination durch glomeruläre Filtration hindeutet. Im Durchschnitt wurden 90,7 % (CV 12,7 %) der Dosis innerhalb von 12 Stunden nach der intravenösen Gabe in den Urin ausgeschieden, wobei danach nur noch Spuren messbar waren (91,8 % [CV 12,8 %] nach 72 Stunden).

Die extrarenale Elimination ist vernachlässigbar, weniger als 1 % war in den Fäzes nachweisbar.

Linearität

Das pharmakokinetische Profil von Ambelvist ist im untersuchten Dosisbereich dosislinear (0,0025 bis 0,05 mmol/kg KG, entsprechend 0,01 bis 0,2 mmol Gd/kg KG). Die maximalen und frühen Konzentrationen (C₁₀, C₂₀) und die AUC erhöhten sich proportional mit der Dosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Ambelvist wird in unveränderter Form fast ausschliesslich über die Nieren ausgeschieden.

Bei Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion nahm die CL von Ambelvist entsprechend dem Grad der Nierenfunktionsstörung ab. Infolge dessen waren die Exposition (AUC) erhöht und die Ausscheidung verlängert, wogegen die frühen Plasmakonzentrationen nicht beeinflusst wurden (siehe Tabelle 8).

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung wurden etwa 90 % des verabreichten Ambelvist innerhalb von 24 Stunden in den Urin ausgeschieden.

Die Pharmakokinetik von Ambelvist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass Ambelvist bei diesen Patienten innerhalb von 5 bis 7 Tagen über den Urin ausgeschieden wird.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, da die früheren Konzentrationen, die für die Wirksamkeit in der Bildgebung erforderlich sind, von der Nierenfunktion unabhängig sind.

Tabelle 8: PK-Parameter (Median [5., 95. Perzentil]) von Ambelvist bei normaler und beeinträchtigter Nierenfunktion bei Erwachsenen für die Dosis 0,01 mmol/kg KG (entsprechend 0,04 mmol Gd/kg KG).

In vitro wurde mithilfe einer Dialysemembran, die typischerweise in der klinischen Routinepraxis verwendet wird, nachgewiesen, dass Ambelvist in derselben Weise wie Gadobutrol, ein anderes GBCA, dialysierbar ist.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Ambelvist wird fast ausschliesslich in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden. Daher ist es unwahrscheinlich, dass eine Leberfunktionsstörung die PK von Ambelvist verändert.

Ältere Patienten

Aufgrund der altersbedingten physiologischen Veränderungen der Nierenfunktion kann die Exposition erhöht sein.

Kinder und Jugendliche

Die populationspharmakokinetische Analyse bei Kindern und Jugendlichen identifizierte die Körpergrösse bzw. Körperzusammensetzung (Magermasse) sowie altersabhängige Faktoren (Reifung) als Kovariablen der Pharmakokinetik von Ambelvist. Nach Verabreichung einer körpergewichtsabhängigen Dosis ist die Exposition von Ambelvist bei Jugendlichen > 12 Jahre ähnlich wie bei Erwachsenen (siehe Tabelle 9).

Bei pädiatrischen Patienten < 12 Jahren liegen die medianen frühen Konzentrationen ca. 30% tiefer als bei Erwachsenen (siehe Tabelle 9). Die Auswirkungen für die Wirksamkeit in der Bildgebung sind unklar.

Tabelle 9: PK-Parameter (Median [5., 95. Perzentil]) von Ambelvist bei Kindern und Jugendlichen sowie bei Erwachsenen für die Dosis 0,01 mmol/kg KG (entsprechend 0,04 mmol Gd/kg KG).

Geschlecht

Es wurde kein relevanter Einfluss des Geschlechts auf die PK von Ambelvist festgestellt.

Präklinische Daten

Nichtklinische Daten ergeben kein spezielles Risiko für den Menschen auf der Grundlage von konventionellen Studien zu Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einfacher Verabreichung, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, und Toxizität bei Jungtieren.

Reproduktionstoxizität

In der Toxizitätsstudie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten wurde Gadoquatrane in Dosen von bis zu 1,55 mmol Gd/kg/Tag an männliche und weibliche Ratten verabreicht. Der NOAEL für die männliche und weibliche Fertilität betrug 1,55 mmol Gd/kg/Tag, was Margen in Höhe des 12- bis 20-fachen im Vergleich zur AUC in der diagnostischen klinischen Anwendung ergab. Ambelvist zeigte in der Dosis 1,55 mmol Gd/kg/Tag einen Effekt auf das embryonale Überleben, nachgewiesen durch eine minimale Erhöhung der mittleren Anzahl toter Embryos und der prozentualen Abgänge nach der Einnistung. Anhand der Dosis, bei der keine Nebenwirkungen auftraten, wird von einer Sicherheitsmarge von Faktor 4 ausgegangen. Ambelvist hatte bei Dosierungen bis zu 1,55 mmol Gd/kg Körpergewicht pro Tag keinen Einfluss auf die embryo-fetale Entwicklung sowie die prä- und postnatale Entwicklung und weist eine Sicherheitsmarge von mindestens 12 auf.

In der Studie zur pränatalen und postnatalen Entwicklung an Ratten wurde Ambelvist in die Muttermilch ausgeschieden.

Kanzerogenität

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial von Ambelvist durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 24 Stunden bei bis zu 20–25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Ambelvist ist vor der Verabreichung auf Sicht zu inspizieren. Nicht verwenden, wenn die Lösung verfärbt ist, Schwebeteilchen aufweist oder wenn das Behältnis beschädigt scheint.

Bei Verwendung mit einem automatisierten Injektionssystem ist die Gebrauchsanweisung des Injektors zu beachten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Patientendokumentation

Das Abziehetikett, das sich auf der Durchstechflasche/Fertigspritze/Flasche befindet, sollte zur genauen Dokumentation des verwendeten Gadoliniumhaltigen-Kontrastmittels in die Patientenakte geklebt werden. Die verwendete Dosis sollte ebenfalls dokumentiert werden. Bei Verwendung elektronischer Patientenakten sind der Name des Arzneimittels, die Chargennummer und die Dosis in der Patientenakte einzutragen.

Weitere Anweisungen finden Sie im Abschnitt «Weitere Anweisungen».

Zulassungsnummer

70405, 70440, 70441 (Swissmedic)

Packungen

Art und Inhalt des Behältnisses

Fertigspritzen (Zykloolefinpolymer) mit Kolbenstopfen (silikonisiertes Bromobutyl) und Spritzenverschluss (thermoplastisches Elastomer):

Ambelvist Injektionslösung in 10-ml-Fertigspritze zu 7,5 ml: 1[B]

Ambelvist Injektionslösung in 10-ml-Fertigspritze zu 10 ml: 1[B]

Ambelvist Injektionslösung in 20-ml-Fertigspritze zu 15 ml: 1[B]

Durchstechflaschen (Typ-I-Glas) mit Stopfen (Bromobutyl-Gummi) und Aluminiumflanschkappe mit PP-Kern:

Ambelvist Injektionslösung in 30-ml-Durchstechflasche zu 30 ml: 1[B]

Flaschen (Typ-II-Glas) mit Stopfen (Bromobutyl-Gummi) und Aluminiumflanschkappe mit PP-Kern:

Ambelvist Injektionslösung in 100-ml-Flasche zu 65 ml: 1[B]

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG

Stand der Information

Juli 2026

Weitere Anweisungen

Durchstechflaschen und Flasche

Den Gummistopfen nicht mehr als einmal durchstechen.

Fertigspritzen:

Die Fertigspritze ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt.

Die Fertigspritze sollte unmittelbar vor der Verabreichung vorbereitet werden.

Handinjektion 1. Die Spritze und den Kolben in die Hand nehmen.	Injektion mit einem automatisierten Injektionssystem 1. Die Spritze in die Hand nehmen.
2. Den Kolben im Uhrzeigersinn in die Spritze eindrehen.	2. Die Kappe durch Drehen abnehmen.
3. Die Kappe durch Drehen abnehmen.	3. Die Spitze der Spritze durch Drehen im Uhrzeigersinn mit dem Schlauchsystem verbinden. Für das weitere Vorgehen die Gebrauchsanweisung zum Gerät beachten.
4. Die Luft aus der Spritze entfernen.