Zovirax e.v – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Aciclovir (praeparatio cryodesiccata).

Sostanze ausiliarie

Sodio idrossido.

Contenuto complessivo di sodio: 26 mg (23,74-28,02 mg) di sodio/flaconcino da 250 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per soluzione per infusione e.v.

Polvere bianca o color crema.

Flaconcino da 250 mg. Dopo la ricostituzione, ciascun flaconcino contiene 25 mg/ml di soluzione di aciclovir.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Infezioni da virus Herpes simplex 1 e 2

• Infezioni della cute e delle mucose, in particolare herpes genitale ed herpes labiale primario e recidivante.
• Encefalite da Herpes simplex.
• Profilassi delle infezioni da Herpes simplex in caso di immunosoppressione.
• Soppressione delle infezioni recidivanti da Herpes simplex (in particolare l'herpes genitale) negli immunocompetenti che non possono essere sufficientemente influenzate diversamente e che causano disturbi frequenti e più prolungati.
• Cheratite da Herpes simplex.
• Herpes simplex nei neonati.

Infezioni da virus Herpes e Varicella-zoster

Herpes zoster (inizio della terapia il più presto possibile, cioè entro 72 ore) negli immunocompetenti, ma soprattutto negli immunosoppressi, nelle forme disseminate e nell'herpes zoster oftalmico.

Attualmente non è documentata a sufficienza un'influenza positiva sulla nevralgia posterpetica (PHN).

Trapianto allogenico di midollo osseo

Zovirax e.v. è utilizzato per la profilassi dell'infezione da CMV nel trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti CMV-sieropositivi o in pazienti sieronegativi con donatore sieropositivo. La profilassi inizia 5 giorni prima del trapianto e termina al giorno 30. Se successivamente viene rilevato nel sangue il CMV, si deve avviare un trattamento precoce con un principio attivo anti-CMV (p. es. ganciclovir).

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La dose necessaria viene infusa lentamente per 1 ora per via e.v.

Il trattamento dura di regola 5 giorni, ma dipende soprattutto dalle condizioni del paziente e dall'efficacia della terapia.

Il trattamento dell'encefalite erpetica nei pazienti dai 3 mesi d'età dura di regola 10 giorni, mentre il trattamento dell'infezione da Herpes simplex nei neonati dura 14-21 giorni (vedere più avanti).

Adulti e bambini di età superiore ai 12 anni

Herpes simplex

5 mg/kg ogni 8 ore.

Herpes zoster

5 mg/kg ogni 8 ore.

Herpes zoster negli immunocompromessi e in caso di funzionalità renale normale

10 mg/kg ogni 8 ore per 5 giorni e più.

Encefalite erpetica

10 mg/kg ogni 8 ore per 10 giorni.

Profilassi dell'infezione da CMV nel trapianto allogenico di midollo osseo

500 mg/m² ogni 8 ore.

Durata: da 5 giorni prima del trapianto a 30 giorni dopo il trapianto.

Lattanti, bambini piccoli e bambini dai 3 mesi ai 12 anni d'età

Herpes simplex

250 mg/m² ogni 8 ore.

Varicella zoster

250 mg/m² ogni 8 ore.

Infezione da Varicella zoster negli immunocompromessi e in caso di funzionalità renale normale

500 mg/m² ogni 8 ore.

Encefalite erpetica

500 mg/m² ogni 8 ore per 10 giorni.

Trapianto allogenico di midollo osseo (bambini >2 anni di età)

500 mg/m² ogni 8 ore, inizio 5 giorni prima del trapianto e proseguimento fino a 30 giorni dopo il trapianto.

I pochi dati disponibili suggeriscono che i bambini sopra i due anni che necessitano di un trapianto di midollo osseo devono ricevere la dose degli adulti per la profilassi dell'infezione da CMV.

Istruzioni posologiche speciali

Neonati

Lo schema di trattamento raccomandato nell'infezione neonatale nota o sospetta da Herpes simplex è di 20 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore. La durata del trattamento in caso di infezione disseminata o infezione del SNC è di 21 giorni, mentre è di 14 giorni se l'infezione è limitata a cute e mucose.

I neonati con funzionalità renale compromessa necessitano di una posologia adeguata alla loro funzionalità renale.

Pazienti anziani

Negli anziani si deve tener conto di una possibile insufficienza renale e la posologia va adattata di conseguenza (cfr. «Posologia nei disturbi della funzionalità renale»). È necessario mantenere un sufficiente apporto di liquidi.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

È richiesta prudenza nella somministrazione parenterale di aciclovir in pazienti con insufficienza renale. È necessario mantenere un sufficiente apporto di liquidi.

La posologia raccomandata nei pazienti con funzionalità renale compromessa si basa sulla clearance della creatinina in ml/min per gli adulti e gli adolescenti e in ml/min/1,73 m² per i bambini piccoli e i bambini sotto i 13 anni di età.

Si raccomandano i seguenti aggiustamenti della posologia.

Adulti e adolescenti:

Neonati, lattanti, bambini piccoli e bambini fino ai 12 anni d'età:

Preparazione della soluzione per infusione

Siccome i flaconcini non contengono conservanti, la ricostituzione della soluzione di Zovirax e la diluizione con altre soluzioni per infusione devono avvenire in condizioni di asepsi, se possibile immediatamente prima dell'uso, e la soluzione ricostituita non utilizzata deve essere eliminata.

Ricostituzione della soluzione di Zovirax:

L'aciclovir liofilizzato viene disciolto in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili o NaCl 0,9%. 1 ml di questa soluzione corrisponde a 25 mg di aciclovir. Per l'applicazione, questa soluzione viene iniettata nell'arco di 1 ora (non di meno!) con una pompa per infusione o diluita con una soluzione per infusione.

Diluizione con altre soluzioni per infusione:

A questo scopo, si possono utilizzare:

NaCl 0,45% o 0,9%;

NaCl 0,18% + glucosio 4%;

NaCl 0,45% + glucosio 2,5%;

soluzione di Hartmann (soluzione di lattato per infusione).

Non devono essere utilizzati liquidi biologici o colloidali (conserve di sangue, soluzioni contenenti proteine).

Nella diluizione, osservare quanto segue:

Negli adulti, la quantità necessaria di aciclovir va aggiunta ad almeno 50 ml di liquidi. In una soluzione per infusione di 100 ml, si possono aggiungere dosi da 250 a 500 mg. Se la posologia è più elevata, va scelta una seconda infusione o una maggiore quantità di liquidi.

Per i bambini e i neonati, in cui la dose può essere di 100 mg o meno, bisogna aggiungere 4 ml di aciclovir disciolto (100 mg di aciclovir) in 20 ml di una soluzione per infusione.

Dopo l'aggiunta di Zovirax, la soluzione per infusione va agitata energicamente. Se la diluizione è preparata correttamente, la concentrazione di aciclovir non supera i 5 mg/ml (0,5%).

La soluzione per infusione può essere conservata a temperatura ambiente (15-25 °C) fino a 12 ore (stabilità chimico-fisica).

Se prima o durante l'infusione compaiono torbidità o cristallizzazioni, la soluzione per infusione non va utilizzata.

Controindicazioni

Zovirax è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota (inclusa ad es. la SCAR, una reazione di ipersensibilità ritardata mediata dalle cellule T) all'aciclovir e al valaciclovir.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni cutanee severe al farmaco:

in pazienti trattati con aciclovir sono stati segnalati casi di reazioni cutanee severe al farmaco (SCAR), inclusi necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco (DRESS) ed eritema multiforme (EM).

Poiché le SCAR possono essere pericolose per la vita o avere esito fatale, al manifestarsi di segni e sintomi indicativi di SCAR è necessario interrompere immediatamente il trattamento con aciclovir e avviare un trattamento alternativo. I pazienti che hanno sviluppato una SCAR durante l'uso di valaciclovir o aciclovir non devono più ricevere valaciclovir o aciclovir (cfr. «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Uso nei pazienti con disturbi della funzionalità renale e nei pazienti anziani:

l'aciclovir viene escreto per via renale, per cui si deve ridurre il dosaggio nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (cfr. «Posologia/impiego»). È molto probabile che i pazienti anziani soffrano di disturbi della funzionalità renale, per cui in questo gruppo di pazienti si deve considerare la necessità di una riduzione della dose. Sia i pazienti con disturbi della funzionalità renale sia i pazienti anziani presentano un rischio più elevato di disturbi neurologici, per cui devono essere strettamente monitorati per rilevare l'eventuale comparsa di segni che indichino tali effetti indesiderati. Nei casi segnalati, i disturbi sono stati generalmente reversibili dopo l'interruzione del trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Se devono essere infuse dosi più elevate di Zovirax, p. es. nell'encefalite erpetica, è necessario monitorare la funzionalità renale, soprattutto nei pazienti disidratati.

La soluzione per infusione di Zovirax presenta un pH di circa 11 e, quindi, non va ingerita.

Siccome l'herpes genitale è una malattia a trasmissione sessuale, i/le pazienti devono essere invitati/e a evitare qualsiasi contatto sessuale finché sono visibili delle lesioni.

A causa del potenziale rischio di neutropenia, nei neonati trattati per via e.v. con Zovirax si deve prendere in considerazione l'esecuzione di un esame emocromocitometrico due volte la settimana.

Questo medicamento contiene in media 26 mg (23,74-28,02 mg) di sodio per flaconcino da 250 mg, equivalente all'1,3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Da tenere in considerazione soprattutto in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Interazioni

L'aciclovir viene eliminato principalmente in forma immodificata attraverso i reni, per secrezione tubulare attiva. La somministrazione concomitante di medicamenti che competono con questo meccanismo può causare un aumento dei livelli plasmatici di aciclovir. Il probenecid e la cimetidina causano attraverso questo meccanismo un aumento dell'AUC e una riduzione della clearance renale dell'aciclovir. Grazie all'ampio indice terapeutico dell'aciclovir non è tuttavia necessario un aggiustamento del dosaggio.

Nei pazienti che ricevono Zovirax per via endovenosa, la somministrazione concomitante di medicamenti che competono con l'aciclovir per l'eliminazione richiede prudenza, perché i livelli plasmatici di uno o entrambi i medicamenti o dei loro metaboliti possono aumentare. Si è osservato un aumento dell'AUC dell'aciclovir e del metabolita inattivo del micofenolato mofetile (un immunosoppressore utilizzato nei trapianti) con la somministrazione concomitante di questi due medicamenti.

È richiesta prudenza (e il monitoraggio della funzionalità renale) anche in caso di somministrazione endovenosa di Zovirax in concomitanza con medicamenti che influenzano altri aspetti della funzionalità renale (p. es. ciclosporina e tacrolimus).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Un registro delle gravidanze ha documentato i parti di donne (sulla base di informazioni riferite spontaneamente) trattate con aciclovir. Rispetto alla popolazione generale non sono stati osservati aumenti del numero di difetti alla nascita o di singole anomalie. Su 1082 parti sono state osservate 28 malformazioni per le quali non si possono supporre né un pattern costante né una causa comune. Tuttavia, la terapia e.v. e orale durante la gravidanza sono indicate solo se il trattamento è chiaramente necessario (cfr. anche «Dati preclinici»).

Fertilità

A oggi non sono disponibili dati sull'effetto della somministrazione per via endovenosa di Zovirax sulla fertilità nella donna.

Negli uomini con conta spermatica normale, dopo l'assunzione cronica orale di aciclovir non si sono osservati effetti clinicamente rilevanti sul numero, sulla morfologia e sulla motilità degli spermatozoi.

Allattamento

Dopo l'assunzione orale di 200 mg 5 volte al giorno, nel latte materno sono state riscontrate concentrazioni di aciclovir corrispondenti a 0,6-4,1 volte i livelli plasmatici. Queste concentrazioni esporrebbero il lattante a una dose fino a 0,3 mg/kg al giorno. Pertanto, durante il trattamento con Zovirax non si deve allattare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Zovirax e.v. viene per lo più utilizzato nei pazienti ricoverati in ospedale.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto di Zovirax sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine.

A causa degli effetti collaterali di Zovirax sul sistema nervoso centrale, non si può escludere un'influenza sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati sono stati classificati in base alla loro frequenza secondo la convenzione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: riduzione dei parametri ematologici (anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia).

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: anafilassi pericolosa per la vita, febbre, angioedema.

Disturbi psichiatrici e patologie del sistema nervoso

Molto raro: cefalea, vertigini, agitazione, confusione, tremore, atassia, disartria, allucinazioni, sintomi psicotici, convulsioni, sonnolenza, encefalopatia (incl. encefalopatia tossica), coma.

A parte isolati casi fatali, questi eventi sono stati prevalentemente reversibili e sono stati osservati per lo più in pazienti con funzionalità renale compromessa o altri fattori predisponenti, quali p. es. l'età avanzata senza insufficienza renale preesistente. Per la terapia, è stato spesso utilizzato con successo il trattamento dialitico.

Patologie vascolari

Comune: flebite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito.

Molto raro: diarrea, dolore addominale.

Patologie epatobiliari

Comune: enzimi epatici aumentati in modo reversibile.

Molto raro: bilirubina aumentata in modo reversibile, ittero, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, orticaria, eruzione cutanea (compresa la fotosensibilità).

Molto raro: perdita di capelli diffusa.

Necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco (DRESS), eritema multiforme (EM) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e urinarie

Comune: urea ematica aumentata e creatinina ematica aumentata.

Si presume che un rapido aumento dell'urea e della creatinina nel sangue sia correlato ai livelli plasmatici massimi e allo stato di idratazione del paziente (cfr. anche «Posologia eccessiva»). Per evitare questi effetti, il medicamento non deve essere iniettato per via endovenosa in bolo, ma come infusione lenta nell'arco di un'ora.

Molto raro: disturbo della funzione renale, insufficienza renale acuta, dolore renale.

Mantenere un adeguato apporto di liquidi. Un peggioramento della funzionalità renale risponde di regola rapidamente alla reidratazione del paziente e/o alla riduzione del dosaggio o alla sospensione del medicamento. Tuttavia, in casi eccezionali può comparire un'insufficienza renale acuta.

I dolori renali possono essere associati a insufficienza renale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto raro: stanchezza, reazioni infiammatorie locali.

Reazioni infiammatorie locali gravi, in alcuni casi con distruzione della cute, si sono manifestate quando Zovirax e.v. è stato accidentalmente infuso nei tessuti extravascolari.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I sovradosaggi con aciclovir somministrato per via endovenosa hanno portato a un aumento della creatinina sierica e dell'azoto ureico nel sangue, con conseguente insufficienza renale. In correlazione al sovradosaggio sono state descritte reazioni neurologiche, tra cui confusione, allucinazioni, agitazione, convulsioni e coma.

Trattamento

I pazienti vanno attentamente monitorati per rilevare eventuali segni di effetti tossici. L'emodialisi migliora significativamente l'eliminazione dell'aciclovir dal sangue e può quindi essere considerata un'opzione di trattamento in caso di sovradosaggio con questo medicamento.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AB01

Meccanismo d'azione

L'aciclovir è una sostanza antivirale che presenta un'azione inibitoria in vitro e in vivo nei confronti dei virus Herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2 e dei virus Varicella zoster (VZV).

In coltura cellulare, l'aciclovir presenta la maggiore attività antivirale contro HSV 1, seguita da un'azione decrescente nei confronti di HSV 2 e VZV. L'azione inibitoria dell'aciclovir su HSV 1, HSV 2 e VZV è molto selettiva. La timidina chinasi (TK) della cellula normale non infettata usa pochissimo l'aciclovir come substrato, pertanto la tossicità sulla cellula ospite è bassa. Invece la TK espressa da HSV o VZV converte l'aciclovir in aciclovir monofosfato, un analogo nucleosidico che viene trasformato in difosfato e infine, dagli enzimi cellulari, in trifosfato. L'aciclovir trifosfato interferisce con la DNA polimerasi virale e viene integrato nel filamento di DNA virale interrompendone la sintesi e, di conseguenza, impedendo la replicazione virale.

Farmacodinamica

Applicazioni prolungate e ripetute di aciclovir in persone gravemente immunosoppresse possono portare a ceppi virali con ridotta sensibilità che non rispondono più alla terapia con aciclovir. Il più delle volte, gli isolati clinici con sensibilità ridotta mostrano una relativa carenza di TK virale, ma sono stati individuati anche ceppi con TK virale alterata o DNA polimerasi virale alterata. Anche in vitro possono formarsi ceppi meno sensibili con l'esposizione all'aciclovir di isolati di HSV. La relazione tra la sensibilità degli isolati di HSV determinata in vitro e la risposta clinica alla terapia con aciclovir non è chiara. Pertanto, quando le lesioni sono attive è importante evitare contatti che possano favorire la trasmissione del virus.

Efficacia clinica

Nessun dato.

Farmacocinetica

Assorbimento

Negli adulti, le concentrazioni plasmatiche medie all'equilibrio dinamico dopo un'infusione di 1 ora di durata nel corso di somministrazioni ogni 8 ore di Zovirax 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg e 15 mg/kg sono, per la C_max, rispettivamente 5,1 µg/ml, 9,8 µg/ml, 20,7 µg/ml e 23,6 µg/ml e, per la C_min misurata 7 ore dopo, rispettivamente 0,5 µg/ml, 0,7 µg/ml, 2,3 µg/ml e 2,0 µg/ml.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è relativamente basso (9-33%) e sono improbabili interazioni per spiazzamento. La concentrazione nel liquido cerebrospinale raggiunge circa il 50% del livello plasmatico e quella nel contenuto delle vescicole erpetiche cutanee corrisponde approssimativamente alla concentrazione plasmatica. Il volume medio di distribuzione negli adulti all'equilibrio dinamico è di 48 l/1,73 m² e nei neonati di 28,8 l/1,73 m². L'aciclovir attraversa la placenta e passa anche nel latte materno.

Le concentrazioni nel latte materno sono più elevate delle concomitanti concentrazioni plasmatiche della madre (cfr. anche «Gravidanza, allattamento»).

La ED₅₀ media per l'HSV dovrebbe essere di 0,1 µg/ml e per il VZV di 1 µg/ml.

Metabolismo

La 9-carbossimetossimetilguanina è l'unico metabolita importante dell'aciclovir e costituisce all'incirca il 10-15% della quantità eliminata con le urine.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa di aciclovir, l'emivita negli adulti è di circa 2,9 ore. La maggior parte dell'aciclovir viene eliminata immodificata attraverso i reni. La clearance renale dell'aciclovir è notevolmente superiore a quella della creatinina, per cui nell'eliminazione renale del medicamento deve essere coinvolta anche la secrezione tubulare oltre alla filtrazione glomerulare.

L'eliminazione extrarenale è pari al 10% (Q_o = 0,1) e la clearance corporea totale è di 260 ± 81 ml/min/1,73 m².

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nei bambini di età superiore a 1 anno sono stati misurati valori di C_max e C_min simili a quelli degli adulti, quando sono state somministrate dosi di 250 mg/m² invece che di 5 mg/kg e di 500 mg/m² invece che di 10 mg/kg.

L'emivita media all'età di 1-17 anni corrisponde a 2,5 ore.

Nei neonati (0-3 mesi) trattati con un'infusione di 1 ora ogni 8 ore alla dose di 10 mg/kg e di 15 mg/kg sono state misurate una C_max rispettivamente di 13,8 µg/ml e 18,8 µg/ml e una C_min rispettivamente di 2,3 µg/ml e 3,2 µg/ml. L'emivita è stata di 3,8 ore.

In generale, il t_½ dipende dalla maturità dei meccanismi di escrezione renale, che a sua volta è correlata alla durata della gestazione, all'età cronologica e al peso.

La clearance corporea totale media nei neonati a termine è circa 1/3 di quella degli adulti.

Nei pazienti anziani, la clearance corporea totale diminuisce con l'età, assieme a una riduzione della clearance della creatinina senza cambiamenti sostanziali dell'emivita.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, l'emivita è di 19,5 ore e l'emivita durante l'emodialisi è di 5,7 ore. Durante la dialisi, i livelli plasmatici di aciclovir si riducono di circa il 60%.

Come gli studi hanno documentato, né i dati farmacocinetici dell'aciclovir né quelli della zidovudina si modificano quando le due sostanze vengono utilizzate insieme nei pazienti con infezione da HIV.

Dati preclinici

Mutagenicità/cancerogenicità

I test di mutagenicità in vitro e sugli animali non indicano finora alcun rischio genetico per l'essere umano; l'aciclovir non è cancerogeno.

Teratogenicità

La somministrazione per via sistemica di aciclovir in test standard accettati a livello internazionale non ha prodotto effetti embriotossici o teratogeni nel coniglio, nel ratto o nel topo.

In un test non standardizzato nel ratto sono comparse malformazioni fetali, ma solo a dosi sottocutanee molto elevate, tossiche per la madre. La rilevanza clinica di questa osservazione non è ancora chiara.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Zovirax e.v. deve essere utilizzato nelle infusioni (cfr. «Preparazione della soluzione per infusione») e alla concentrazione indicate. Non devono essere utilizzati liquidi biologici o colloidali (conserve di sangue, soluzioni contenenti proteine).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Siccome i flaconcini non contengono conservanti, la soluzione ricostituita di Zovirax deve essere preparata immediatamente prima dell'uso. La soluzione ricostituita e non utilizzata va eliminata. La soluzione diluita con un'altra soluzione per infusione può essere conservata, a temperatura ambiente (15-25 °C), fino a 12 ore (stabilità chimico-fisica).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

44772 (Swissmedic)

Confezioni

Flaconcini da 250 mg per l'infusione e.v.: 5 (A)

Titolare dell’omologazione

GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Dicembre 2025.