Zoely® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Nomegestroli acetas, estradiolum ut estradiolum hemihydricum.

Sostanze ausiliarie

Compressa rivestita con film bianca (contenente i principi attivi):

lactosum monohydricum 57,71 mg, cellulosum microcristallinum, crospovidonum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica, poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum (E171), macrogolum 3350, talcum.

Compressa rivestita con film gialla (senza principi attivi):

lactosum monohydricum 61,76 mg, cellulosum microcristallinum, crospovidonum, talcum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica, poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum (E171), macrogolum 3350, ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum nigrum (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa rivestita con film bianca contiene 2,5 mg di nomegestrolo acetato e 1,5 mg di estradiolo (come estradiolo emiidrato).

Le compresse rivestite con film gialle non contengono principi attivi (compresse rivestite con film di placebo).

Le compresse rivestite con film contenenti i principi attivi sono bianche, rotonde, con un diametro di 5,5 mm. Sono contrassegnate con la scritta «ne» su entrambi i lati.

Le compresse rivestite con film senza principi attivi sono gialle, rotonde, con un diametro di 5,5 mm. Sono contrassegnate con la scritta «p» su entrambi i lati.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Contraccezione ormonale nelle donne a partire dai 18 anni.

Nel prendere la decisione se prescrivere Zoely bisogna considerare gli attuali fattori di rischio individuali di ogni donna, in particolare per quanto riguarda il tromboembolismo venoso (TEV). Si dovrebbe anche confrontare il rischio di TEV che accompagna l'impiego di Zoely con quello legato ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia/Impiego

I COC come Zoely devono essere prescritti esclusivamente da un medico che abbia l'esperienza necessaria, e che quindi sia in grado di informare esaustivamente la paziente sui vantaggi e gli svantaggi di tutti i metodi anticoncezionali a disposizione, nonché di effettuare oltre a un esame clinico generale anche un esame ginecologico.

La prescrizione di un COC deve avvenire sempre fondamentalmente nel rispetto delle direttive vigenti della Società Svizzera di Ginecologia e Ostetricia (SSGO).

Le compresse vanno assunte ogni giorno circa alla stessa ora, indipendentemente dai pasti. Le compresse vanno assunte se necessario con un po' di liquido e nella sequenza indicata sulla confezione. Si deve assumere una compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. Ogni confezione di pillole inizia con 24 compresse di principio attivo bianche, seguite da 4 compresse di placebo gialle. Si deve iniziare una nuova confezione immediatamente dopo aver terminato la confezione precedente, senza interrompere l'assunzione giornaliera, indipendentemente dalla presenza di sanguinamenti da sospensione. I sanguinamenti da sospensione iniziano in genere 2-3 giorni dopo l'assunzione dell'ultima compressa bianca ed è possibile che non siano ancora finite quando si inizia ad assumere le compresse della confezione successiva. Cfr. anche paragrafo «Controllo del ciclo» nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Inizio dell'assunzione di Zoely

Donne che non hanno utilizzato alcun contraccettivo ormonale in precedenza

Si deve iniziare con l'assunzione delle compresse il 1° giorno del ciclo naturale (quindi il primo giorno delle mestruazioni). Non sono necessari in questo caso metodi anticoncezionali supplementari. È possibile iniziare anche il 2°-5° giorno, ma in questo caso si deve utilizzare un metodo anticoncezionale di barriera durante l'assunzione della prima confezione di pillole, finché non si siano assunte le compresse bianche per 7 giorni di fila senza interruzione.

Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo orale combinato (COC), anello vaginale o cerotto transdermico)

Si deve iniziare ad assumere Zoely il giorno dopo l'assunzione dell'ultima compressa di principio attivo del COC assunto in precedenza, e al più tardi però il giorno dopo il consueto intervallo senza compresse, o fase placebo, del COC precedente. Se veniva utilizzato un anello vaginale o un cerotto transdermico, si deve iniziare l'assunzione di Zoely preferibilmente il giorno della rimozione, al più tardi però il giorno previsto per l'applicazione successiva.

Se il metodo precedente era utilizzato regolarmente e in modo corretto e si può escludere con una certa sicurezza una gravidanza, il passaggio è possibile anche in un giorno qualsiasi. L'intervallo senza ormoni del metodo utilizzato in precedenza non deve tuttavia essere protratto oltre il periodo raccomandato.

Passaggio da un monopreparato progestinico (minipillola, impianto, preparato iniettabile) o da un dispositivo a rilascio ormonale intrauterino (IUS)

Se in precedenza veniva assunta la minipillola, si può effettuare il passaggio in un giorno qualsiasi; l'assunzione di Zoely va iniziata il giorno successivo. L'impianto o lo IUS possono essere rimossi in qualsiasi momento; si deve iniziare ad assumere Zoely il giorno della rimozione. In caso di passaggio da un preparato iniettabile, Zoely va introdotto nel momento in cui sarebbe stata prevista l'iniezione successiva. In ogni caso, durante i primi 7 giorni in cui viene assunta senza interruzione la compressa di principio attivo bianca, è necessario l'impiego di un metodo di barriera supplementare.

Dopo un aborto nel 1° trimestre di gravidanza

Si può iniziare subito con l'assunzione. In questo caso non sono necessari metodi contraccettivi supplementari.

Dopo un parto o un aborto nel 2° trimestre di gravidanza

Per decidere quando (re)introdurre l'utilizzo di un COC come Zoely dopo il parto o dopo un aborto nel 2° trimestre bisogna prendere in considerazione il fatto che dopo un parto il rischio di eventi di tromboembolismo venoso è più elevato (per un periodo che va fino a 12 settimane; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In ogni caso, dopo il parto o dopo un aborto nel 2° trimestre si deve iniziare ad assumere Zoely non prima del 21°-28° giorno. Se si inizia più tardi, si raccomanda di utilizzare nel corso dei primi 7 giorni un metodo anticoncezionale non ormonale supplementare. Se nel frattempo vi sono già stati dei rapporti sessuali, prima dell'utilizzo si deve escludere una gravidanza o bisogna aspettare la prima mestruazione.

Per l'utilizzo nelle donne che allattano cfr. «Gravidanza e allattamento».

Come procedere in caso di assunzione dimenticata

Le indicazioni seguenti si applicano nel caso in cui è stata dimenticata l'assunzione delle compresse di principio attivo bianche. Nel caso in cui si dimentichi l'assunzione di una o più compresse di placebo gialle, la protezione contraccettiva non è compromessa. La/le compressa/e di placebo gialla/e va/vanno tuttavia smaltite, per evitare il prolungamento accidentale della fase placebo.

Se la compressa di principio attivo viene assunta entro 12 ore dall'orario abituale di assunzione, la protezione contraccettiva non è compromessa. In questo caso, la compressa dimenticata va assunta immediatamente. Tutte le compresse successive vanno poi assunte di nuovo all'orario abituale.

Se il momento dell'assunzione è stato oltrepassato da più di 12 ore, la protezione contraccettiva potrebbe non essere più garantita completamente. Per l'assunzione mancata delle compresse valgono le due regole fondamentali seguenti:

• Per ottenere una soppressione sufficiente dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaie è necessaria l'assunzione regolare delle compresse di principio attivo bianche per almeno 7 giorni.
• Più compresse di principio attivo bianche sono state dimenticate, e più breve è l'intervallo tra le compresse dimenticate e le 4 compresse di placebo gialle, più è alto il rischio di gravidanza.

Giorno 1-7

Non appena l'utilizzatrice se ne accorge, deve recuperare l'assunzione dell'ultima compressa bianca dimenticata, anche se ciò significa che deve assumere contemporaneamente due compresse. Le compresse successive vanno poi assunte di nuovo all'orario abituale. Nei 7 giorni successivi si deve utilizzare in aggiunta un metodo anticoncezionale di barriera, ad es. il preservativo.

Se vi sono stati rapporti sessuali nei 7 giorni precedenti, si deve prendere in considerazione la possibilità di una gravidanza.

Giorno 8-17

Non appena l'utilizzatrice se ne accorge, deve recuperare l'assunzione dell'ultima compressa bianca dimenticata, anche se ciò significa che deve assumere contemporaneamente due compresse. Le compresse successive vanno poi assunte di nuovo all'orario abituale. A condizione che nei 7 giorni precedenti, prima che la prima compressa venisse dimenticata, si erano assunte le compresse in modo regolare, non è necessario l'utilizzo di alcun metodo anticoncezionale supplementare. Se tuttavia è stata dimenticata più di una compressa, si deve consigliare all'utilizzatrice di utilizzare un metodo anticoncezionale supplementare nei 7 giorni successivi.

Giorno 18-24

Nel periodo di tempo immediatamente precedente l'assunzione delle compresse di placebo gialle, vi è un rischio più alto che l'affidabilità sia limitata. Adattando lo schema di assunzione si può tuttavia ancora evitare che la protezione contraccettiva sia diminuita. Se viene utilizzata una delle due varianti seguenti, non sono necessari metodi anticoncezionali aggiuntivi, a condizione che nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata tutte le compresse fossero state assunte correttamente. In caso contrario, si deve adottare la prima delle due varianti seguenti, e inoltre è necessario utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo nei 7 giorni successivi.

1.Non appena l'utilizzatrice se ne accorge, deve recuperare l'assunzione dell'ultima compressa bianca dimenticata, anche se ciò significa che deve assumere contemporaneamente due compresse. Le compresse successive vanno poi assunte di nuovo all'orario abituale, finché sono state utilizzate tutte le compresse bianche. Le 4 compresse di placebo dell'ultima fila devono essere smaltite. Si deve iniziare subito con la confezione blister successiva. È improbabile che subentri un sanguinamento da sospensione prima che siano finite le compresse di principio attivo della seconda confezione blister, sono tuttavia possibili perdite di sangue intermedie (metroraggia) o spotting.

2.Si può anche consigliare all'utilizzatrice di interrompere l'assunzione delle compresse di principio attivo della confezione blister in corso di utilizzo. Deve quindi assumere le compresse di placebo dell'ultima fila per un massimo di 3 giorni, in modo che il numero complessivo delle compresse di placebo più le compresse di principio attivo bianche non sia superiore a 4, e quindi si deve continuare con la confezione blister successiva.

Tenga presente: se l'utilizzatrice non è sicura del numero o del colore delle compresse dimenticate e non sa che istruzioni deve seguire, deve utilizzare un metodo anticoncezionale di barriera, fino ad aver assunto le compresse bianche per 7 giorni di fila senza interruzione.

Se l'assunzione delle compresse è stata dimenticata e nel corso della fase placebo successiva non si verificano i sanguinamenti da sospensione, si deve prendere in considerazione la possibilità di una gravidanza.

Comportamento in caso di disturbi gastrointestinali

In caso di gravi disturbi gastrointestinali, indipendentemente dalla loro causa (cioè anche in caso di diarrea indotta da medicamenti ecc.), l'assorbimento potrebbe non avvenire in modo completo e, pertanto, devono essere impiegati metodi contraccettivi supplementari. In caso di vomito nelle 3-4 ore dopo l'assunzione di una compressa bianca si deve assumere il più presto possibile una nuova compressa. Se possibile, la nuova compressa va assunta entro 12 ore dall'orario di assunzione abituale. Se passano più di 12 ore, si deve seguire le indicazioni per le compresse dimenticate, come descritto sopra alla voce «Come procedere in caso di assunzione dimenticata». Se ci si deve attenere allo schema posologico abituale, si deve prendere la/le compressa/e bianca/bianche di una nuova confezione.

Spostamento dell'inizio delle mestruazioni o prolungamento del ciclo

Per prolungare il ciclo si deve iniziare una nuova confezione blister di Zoely senza assumere le compresse di placebo gialle della confezione in corso di utilizzo. Le mestruazioni possono essere posticipate per quanto tempo si desidera, finché sono finite le compresse bianche della seconda confezione. Dopo l'assunzione delle compresse di placebo gialle della seconda confezione, si può proseguire con l'assunzione di Zoely normalmente. Durante il prolungamento si possono verificare perdite ematiche intermedie (metrorragia) o spotting.

Per spostare l'inizio delle mestruazioni a un giorno della settimana diverso da quello consueto, l'intervallo con il placebo può venir raccorciato di un massimo di 4 giorni. Più corto è l'intervallo, più alta è la probabilità che il sanguinamento da sospensione non si presenti e compaiano perdite ematiche intermedie (metrorragie) o spotting nel corso dell'assunzione delle compresse della confezione successiva.

Istruzioni posologiche speciali

Adolescenti post-menarca

Esiste solo un numero limitato di dati sull'utilizzo di Zoely in adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Fino a che non vi saranno ulteriori dati di sicurezza, Zoely non è autorizzato per l'utilizzo nelle adolescenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziane

Zoely non è indicato per le donne dopo la menopausa.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati sull'uso in pazienti con funzionalità renale limitata. È tuttavia improbabile che un disturbo della funzionalità renale abbia ripercussioni sull'eliminazione di nomegestrolo acetato ed estradiolo.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Zoely non è stato studiato nelle pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Come tutti gli ormoni sessuali steroidei, Zoely è controindicato nelle donne con grave insufficienza epatica (cfr. «Controindicazioni»).

Controindicazioni

• Presenza o rischio di tromboembolismo venoso (TEV):
• tromboembolismo venoso – TEV preesistente (anche sotto terapia con anticoagulanti) o TEV nell'anamnesi (ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare);
• presenza di importanti fattori di rischio di eventi tromboembolici venosi come
• predisposizione ereditaria o acquisita per eventi tromboembolici venosi, quali ad esempio resistenza all’APC (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), deficit di antitrombina III, deficit di proteina C o di proteina S;
• presenza concomitante di più fattori di rischio di eventi tromboembolici venosi, come quelli descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»;
• Presenza o rischio di tromboembolismo arterioso (TEA):
• eventi di tromboembolismo arterioso attuali o pregressi e loro prodromi (ad es. angina pectoris, infarto miocardico, attacchi ischemici transitori (TIA), ictus cerebrovascolare);
• presenza di importanti fattori di rischio di eventi tromboembolici arteriosi come:
• diabete con complicazioni a carico dei vasi sanguigni;
• grave ipertensione arteriosa;
• grave dislipoproteinemia;
• emicrania con sintomi neurologici focali (anche nell’anamnesi);
• predisposizione ereditaria o acquisita per tromboembolismo arterioso, come ad esempio iperomocisteinemia o anticorpi anti-fosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, anticoagulanti lupici);
• presenza concomitante di più fattori di rischio di eventi di tromboembolici arteriosi, come quelli descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»;
• grave patologia epatica attuale o pregressa, se sono presenti parametri della funzionalità epatica anormali;
• tumori del fegato benigni o maligni, attuali o pregressi;
• presenza o sospetto di neoplasie maligne degli organi genitali o della mammella, se queste sono dipendenti dagli ormoni sessuali;
• pancreatite attuale o pregressa associata a grave ipertrigliceridemia;
• meningioma o meningioma pregresso;
• perdite ematiche vaginali di origine non chiara;
• sospetto o presenza di una gravidanza;
• ipersensibilità ai principi attivi o ad una delle sostanze ausiliarie di Zoely.

Avvertenze e misure precauzionali

L'impiego di un COC aumenta il rischio di tromboembolismo venoso (TEV) e tromboembolismo arterioso (TEA) rispetto al suo non impiego. Le avvertenze e le misure precauzionali descritte qui di seguito devono essere prese in considerazione prima di qualsiasi prescrizione (cfr. «Rischio di tromboembolismo venoso [TEV]» e «Rischio di tromboembolismo arterioso [TEA]»). È importante rendere la paziente attenta alle informazioni relative agli eventi di tromboembolismo venoso e arterioso, in particolare sui possibili sintomi di TEV e TEA e sui fattori di rischio vascolare noti, nonché su che cosa si debba fare in caso di sospetto di trombosi (cfr. «Sintomi di TEV [trombosi venosa profonda ed embolia polmonare]» e «Sintomi di TEA»).

I vantaggi legati all'uso di un COC come Zoely dovrebbero essere soppesati con le patologie/i rischi elencati di seguito – tenendo in considerazione il grado di severità di ogni singolo fattore o di più fattori convergenti – e andrebbero discussi con ciascuna paziente prima di prendere la decisione di utilizzare Zoely (cfr. anche «Controindicazioni»). Bisogna inoltre sollecitare la paziente a leggere attentamente il foglietto illustrativo e a seguire i consigli in esso contenuti.

Prima di iniziare a utilizzare o riutilizzare un COC come Zoely va eseguita un'accurata redazione dell'anamnesi personale e familiare come anche un'approfondita visita generale e ginecologica che prenda in considerazione le «Controindicazioni» e le «Avvertenze e misure precauzionali», per poter escludere patologie che necessitano di un trattamento nonché rilevarne i rispettivi fattori di rischio ed escludere che sia in atto una gravidanza. Questi esami comprendono in genere la misurazione della pressione arteriosa, il controllo delle mammelle, dell'addome, degli organi del bacino inclusa citologia cervicale e le analisi di laboratorio pertinenti.

Durante l'utilizzo del COC questi esami vanno ripetuti a intervalli regolari, adattandone la tipologia e la frequenza alla singola paziente caso per caso e orientandosi sulle linee guida della Società svizzera di ginecologia e ostetricia (SSGO). Ad ognuno di questi controlli devono essere verificate nuovamente le controindicazioni (ad es. attacchi ischemici transitori temporanei) e i fattori di rischio (ad es. anamnesi familiare di trombosi venosa o arteriosa, cfr. «Fattori di rischio di TEV» e «Fattori di rischio di TEA»), poiché questi possono manifestarsi per la prima volta durante l'utilizzo di un COC.

Tutte le informazioni indicate qui di seguito si basano sui dati epidemiologici dei contraccettivi orali combinati (COC) che contengono etinilestradiolo, si applicano anche di Zoely.

Motivi di sospensione immediata

Bisogna informare l'utilizzatrice che in caso di comparsa di una delle controindicazioni summenzionate, e anche al verificarsi di una delle situazioni seguenti, deve consultare il più presto possibile un medico, il quale deciderà se sia opportuno o meno continuare ad assumere il COC:

• prima comparsa o peggioramento di cefalea tipo emicrania o aumento della ricorrenza di cefalea insolitamente intensa
• disturbi improvvisi della vista, dell'udito, del linguaggio o altri disturbi percettivi
• primi segni di eventi tromboembolici (cfr. «Sintomi di TEV [trombosi venosa profonda ed embolia polmonare]» e «Sintomi di TEA»)
• almeno 4 settimane prima di interventi programmati e durante un periodo di immobilizzazione (ad es. dopo un incidente o un intervento)
• aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa (confermato da più misurazioni)
• insorgenza di ittero, epatite, prurito generalizzato
• forti dolori epigastrici o ingrossamento del fegato
• gravi stati depressivi
• gravidanza (incluso sospetto di gravidanza)

Rischio di tromboembolia venosa (TEV)

L'impiego di qualsiasi COC comporta un aumento del rischio di TEV rispetto al suo non impiego. I medicamenti contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone, sono correlati al rischio più basso di TEV. I dati attualmente disponibili indicano per Zoely un rischio paragonabile. Tuttavia, non è noto se Zoely appartenga ai COC con il più basso rischio di coaguli di sangue.

La decisione se utilizzare questo medicamento deve essere presa solo dopo un colloquio con la paziente durante il quale si possa accertare che abbia capito gli aspetti seguenti:

• Il rischio di TEV associato all'impiego di Zoely.
• Come i suoi fattori di rischio individuali preesistenti possano influire su questo rischio.
• L'aumento maggiore del rischio di TEV si verifica nel corso del primissimo anno di impiego (in particolare nei primi 3 mesi).
• I dati a disposizione indicano che questo rischio più alto sussiste sia nel caso di un primo utilizzo di un COC sia quando viene ripresa l'assunzione dello stesso o di un altro COC (dopo un intervallo senza medicamento di almeno 4 settimane).
• Zoely è un medicamento. In caso di incidente o di un intervento chirurgico, l'utilizzatrice deve mettere al corrente i medici curanti del fatto che utilizza Zoely.

Circa 2 donne su 10'000 che non assumono COC e non sono incinte sono vittima di un evento di TEV nel corso di un anno. Tuttavia, il rischio della singola donna può essere significativamente più elevato in funzione dei fattori di rischio che la caratterizzano (cfr. sotto).

Sulla base dei dati epidemiologici disponibili si stima che nel corso di un anno tra le donne che utilizzano un COC a basso dosaggio (< 50 µg di etinilestradiolo), 5-12 su 10'000 sono colpite da un episodio di TEV; tra le donne che assumono un COC che contiene levonorgestrel, circa 5-7 su 10'000 hanno un episodio di TEV nel corso di un anno.

In entrambi i casi il numero di episodi di TEV all'anno è più basso di quello atteso durante una gravidanza o nella fase post-partum.

Il TEV ha esito letale nell'1-2% dei casi.

Sono stati riportati casi estremamente rari di utilizzatrici di COC che hanno avuto trombosi venose non localizzate alle estremità, ad esempio trombosi del seno venoso cerebrale o trombosi delle vene epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

Fattori di rischio di TEV

Il rischio di complicazioni di tipo tromboembolico venoso nelle utilizzatrici di COC può aumentare notevolmente se l'utilizzatrice presenta fattori di rischio supplementari, soprattutto se sono presenti contemporaneamente più fattori di rischio (vedere tabella). Nel valutare il rapporto rischio-beneficio bisogna tenere in considerazione specialmente che il rischio di eventi di TEV può essere aumentato in maniera più che additiva se è presente una combinazione di più fattori di rischio. In questo caso bisogna considerare il rischio complessivo di TEV. Zoely è controindicato se una donna presenta contemporaneamente molteplici fattori di rischio, che complessivamente rappresentano un alto rischio di trombosi venosa.

Tabella: Fattori di rischio di TEV

Indicazione: anche un'immobilizzazione temporanea, come ad esempio in occasione di un viaggio in aereo di durata superiore alle 4 ore, può costituire un fattore di rischio di TEV, in particolare nelle pazienti con ulteriori fattori di rischio.

Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e delle tromboflebiti superficiali nel promuovere o nel progredire della trombosi venosa.

Bisogna tenere conto del fatto che il rischio di eventi tromboembolici nella fase post-partum è più elevato. Vi sono dati che indicano che il rischio di trombosi può essere più elevato fino a 12 settimane dopo il parto.

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

Bisogna consigliare alle pazienti di rivolgersi immediatamente a un medico se si presentano uno o più dei sintomi seguenti e di informare il personale medico dell'assunzione di Zoely.

• I sintomi di trombosi venosa profonda alle gambe possono essere:
• gonfiore unilaterale in una gamba o lungo la vena di una gamba;
• senso di tensione o dolore in una gamba, anche se percepibile solo stando in piedi o camminando;
• calore eccessivo, arrossamento o colorazione anomala della pelle della gamba interessata.
• I sintomi di embolia polmonare possono essere:
• improvvisa difficoltà respiratoria non spiegabile, respiro rapido o affanno, incapacità di sostenere uno sforzo;
• comparsa improvvisa di tosse, eventualmente con sputo sanguinolento;
• improvviso dolore intenso alla gabbia toracica, che può aggravarsi respirando a fondo;
• intenso stordimento, vertigini o sensazione di ansia;
• tachicardia o aritmie.

Alcuni di questi sintomi (ad es. difficoltà respiratoria e tosse) non sono specifici e possono essere erroneamente interpretati come eventi comuni e meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).

Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)

Studi epidemiologici hanno inoltre messo in relazione l'uso di COC con un rischio più elevato di eventi tromboembolici arteriosi (come infarto miocardico, ictus o attacchi ischemici transitori). Prima che venga presa la decisione di prescrivere Zoely, si deve spiegare alla paziente che esiste questo rischio e in particolare come questo rischio possa essere eventualmente incrementato ancora di più dalla presenza di fattori di rischio individuali.

Sono stati riportati casi estremamente rari di utilizzatrici di COC che hanno sviluppato trombosi anche a livello di altri vasi sanguigni (come ad es. arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche).

Fattori di rischio di TEA

Per le utilizzatrici di COC esiste un rischio maggiore di ictus cerebrovascolare o di altre complicazioni tromboemboliche arteriose soprattutto per le donne che presentano già dei fattori di rischio per tali malattie (cfr. tabella). Nel valutare il rapporto rischio-beneficio bisogna tenere in considerazione specialmente che il rischio di eventi di TEA può essere aumentato in maniera più che additiva se è presente una combinazione di più fattori di rischio. In questo caso bisogna considerare il rischio complessivo di TEA. Zoely è controindicato nelle pazienti che in ragione di un grave rischio o della presenza concomitante di più fattori di rischio presentano un rischio elevato di TEA.

Tabella: Fattori di rischio di TEA

Sintomi di TEA

Bisogna consigliare alla paziente di rivolgersi immediatamente a un medico se si presentano uno o più dei sintomi seguenti e di informare il personale medico dell'assunzione di Zoely.

• I sintomi di un ictus cerebrovascolare possono essere:
• sordità improvvisa o debolezza a livello del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto limitata a una metà del corpo;
• improvviso stato confusionale;
• articolazione verbale poco chiara o problemi di comprensione;
• disturbi visivi improvvisi a carico di uno o di entrambi gli occhi;
• disturbo improvviso della deambulazione;
• capogiro;
• perdita dell'equilibrio o disturbi della coordinazione;
• cefalea improvvisa grave o di durata prolungata, con causa ignota;
• perdita di conoscenza o svenimento con o senza crisi convulsiva.
• I sintomi di un infarto miocardico possono essere:
• dolori, malessere, sensazione di oppressione, di pesantezza, di costrizione o di tensione al petto, a un braccio o dietro lo sterno;
• disturbi che si irradiano alla schiena, alla mascella, al collo, al braccio o allo stomaco;
• sensazione di pesantezza, disturbi di stomaco o conati di vomito;
• sudorazione, nausea, vomito o capogiro;
• sensazione di estrema debolezza, ansia o difficoltà respiratoria;
• tachicardia o aritmie.
• Altri sintomi di occlusione di un vaso sanguigno possono essere:
• dolore improvviso, gonfiore o leggera cianosi di un'estremità;
• addome acuto.

Sospetto di predisposizione ereditaria o acquisita per complicazioni tromboemboliche

In caso di sospetto di predisposizione ereditaria o acquisita per le complicazioni tromboemboliche, è indicato far eseguire degli accertamenti sulla fisiologia della coagulazione presso uno specialista, il quale eventualmente predisporrà l'esame di determinati parametri emostatici.

Patologie tumorali

Alcuni studi epidemiologici hanno segnalato un aumento del rischio di carcinoma della cervice in caso di uso prolungato di COC (> 5 anni). Rimane tuttavia un oggetto di discussione controverso, quanto questo risultato sia stato influenzato da altri fattori come l'infezione da virus del papilloma umano (HPV) (il più importante fattore di rischio), la frequenza dello screening cervicale o il comportamento sessuale.

Da una meta-analisi di 54 studi epidemiologici è emerso che il rischio relativo (RR) di una diagnosi di carcinoma mammario è lievemente più alto nelle donne che utilizzano un COC (RR = 1,24). Dopo la sospensione del medicamento questo aumento del rischio si riduce progressivamente e non è più rilevabile dopo 10 anni. Poiché il carcinoma mammario è raro prima del 40° anno di età, il numero di carcinomi mammari aggiuntivi diagnosticati in donne che utilizzano o hanno utilizzato fino a poco prima un COC è basso in rapporto al rischio complessivo di carcinoma mammario. Gli studi non forniscono alcun indizio di causalità. L'aumento del rischio osservato può essere riconducibile a un riconoscimento precoce da parte delle utilizzatrici di COC come anche a effetti biologici dei COC, oppure ad entrambi i fattori insieme. I carcinomi mammari erano tendenzialmente a uno stadio meno avanzato al momento della diagnosi nelle donne che avevano utilizzato un COC rispetto a quelle che non ne avevano mai fatto uso.

È stata segnalata l'insorgenza di meningiomi (singoli e multipli) in associazione all'uso di nomegestrolo acetato, in particolare ad alte dosi e in caso di uso prolungato (diversi anni).

Le pazienti devono essere monitorate per segni e sintomi di meningiomi in accordo alla pratica clinica. Se ad una paziente viene diagnosticato un meningioma, qualsiasi trattamento a base di nomegestrolo acetato deve essere interrotto come misura precauzionale.

Vi sono evidenze che il rischio di meningioma possa diminuire dopo l'interruzione del trattamento con nomegestrolo acetato.

In rari casi sono stati osservati tumori del fegato benigni e ancora più raramente maligni nelle utilizzatrici di COC. In singoli casi questi tumori hanno portato a emorragie endoaddominali pericolose per la vita. Quando in donne che fanno uso di COC subentrano forti dolori nella parte superiore dell'addome, ingrossamento del fegato o segni di emorragia endoaddominale, bisogna includere nel procedimento di diagnosi differenziale l'eventualità di un tumore al fegato.

Disturbi depressivi

Depressione e umore depressivo sono possibili effetti indesiderati noti che accompagnano l'utilizzo di ormoni sessuali, inclusi i contraccettivi ormonali (cfr. anche rubrica «Effetti indesiderati»). Questi disturbi possono insorgere già poco dopo l'inizio del trattamento. La depressione può avere un decorso grave e può rappresentare un fattore di rischio per il suicidio o il comportamento suicidario. Le utilizzatrici di contraccettivi ormonali devono pertanto essere informate sulla possibilità che si presentino sintomi di un disturbo depressivo. Bisogna sollecitare l'utilizzatrice a rivolgersi immediatamente a un medico se durante il periodo di uso del contraccettivo nota oscillazioni dell'umore o altri sintomi di depressione. Le utilizzatrici con anamnesi di depressione grave devono essere monitorate attentamente. Se durante l'uso di Zoely si verificassero di nuovo gravi stati depressivi, il medicamento deve essere sospeso.

Controllo del ciclo

Con tutti i COC si possono verificare, specialmente nei primi mesi di utilizzo, mestruazioni irregolari (spotting o metrorragia). È quindi appropriato accertare le cause di queste perdite ematiche irregolari solo dopo una fase di adattamento della durata di circa tre cicli. Dopo questa fase di adattamento, la percentuale di donne che assumono Zoely e in cui si verificano perdite ematiche all'interno del ciclo è stata del 15-20%.

Se le irregolarità persistono o compaiono dopo che in precedenza i cicli erano regolari, va presa in considerazione la possibilità di cause non ormonali e vanno messe in atto misure diagnostiche adeguate per escludere una patologia maligna o una gravidanza. Può essere necessario il raschiamento.

Nelle donne che assumono Zoely i sanguinamenti da sospensione durano in media 3-4 giorni. I sanguinamenti da sospensione possono essere assenti senza che vi sia una gravidanza. Negli studi clinici, è stato così per il 18-32% delle utilizzatrici nei cicli 1-12. L'assenza di sanguinamenti da sospensione non era associata a una comparsa più frequente di metrorragia o spotting nel ciclo seguente. Il pattern iniziale di sanguinamento nei cicli 2-4 consente di predire quale sarà il pattern di sanguinamento da attendersi nel seguito.

Se non subentra alcun sanguinamento da sospensione e Zoely viene assunto come descritto nella rubrica «Posologia/impiego», una gravidanza è improbabile. Se tuttavia Zoely non è stato assunto in conformità con le avvertenze o il sanguinamento di sospensione non si presenta per la seconda volta, si deve escludere una gravidanza prima di continuare ad assumere Zoely.

Efficacia ridotta

L'efficacia dei COC può risultare compromessa se vengono dimenticate delle compresse (cfr. «Posologia/impiego»), in caso di disturbi gastrointestinali durante il periodo di assunzione delle compresse di principio attivo (cfr. «Posologia/impiego») o con l'assunzione concomitante di altri medicamenti che riducono le concentrazioni plasmatiche di nomegestrolo acetato.

Altre misure precauzionali

Nelle pazienti con epatite C che utilizzavano contemporaneamente un COC contenente etinilestradiolo è stato osservato con una frequenza significativamente più alta un aumento dei livelli di ALT (inclusi casi di aumento oltre cinque volte il limite superiore della norma) con l’utilizzo della combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, rispetto alle pazienti che erano state trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali (cfr. «Interazioni»). Analoghi aumenti dell’ALT sono stati osservati anche sotto medicamenti per l’HCV che contenevano glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Invece, con l’uso di preparati ormonali a base di estradiolo o estradiolo valerato, escluso l’etinilestradiolo, e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, i valori di ALT erano paragonabili a quelli delle pazienti senza terapia con estrogeni. A causa del numero limitato di casi è richiesta tuttavia prudenza anche con la somministrazione concomitante di Zoely e una delle seguenti combinazioni di principi attivi: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina; glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Le donne che utilizzano un contraccettivo ormonale non devono essere trattate contemporaneamente con un preparato a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), poiché questo potrebbe pregiudicare l'efficacia del contraccettivo. Sono stati riportati casi di perdite ematiche intermedie e casi singoli di gravidanze indesiderate (cfr. anche «Interazioni»).

In donne con ipertrigliceridemia attuale o familiare esiste la possibilità di un aumento del rischio di pancreatite quando vengono utilizzati dei COC.

Anche se è stato segnalato abbastanza frequentemente un minimo aumento della pressione arteriosa con l'utilizzo di COC, sono rari i casi di aumento della pressione arteriosa clinicamente rilevanti. Se durante l'impiego di un COC si giunge a un aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa (confermato da misure ripetute) bisogna sospendere il COC. Se appropriato, si può considerare la ripresa dell'impiego di un COC una volta che i valori della pressione arteriosa si siano normalizzati (sotto trattamento).

Benché si possano avere ripercussioni sulla resistenza periferica all'insulina e sulla tolleranza al glucosio con l'utilizzo di COC, sembra non essere necessaria alcuna modifica dello schema della terapia nelle donne diabetiche che utilizzano COC a basso dosaggio (con <0,05 mg di EE). Le donne affette da diabete vanno tuttavia monitorate accuratamente, specialmente durante i primi mesi di assunzione di Zoely.

Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono rendere necessaria la sospensione del COC, finché i valori della funzionalità epatica si siano normalizzati. Se ricompare ittero colestatico, dopo una prima comparsa durante una gravidanza o durante un uso precedente di ormoni sessuali steroidei, si deve sospendere l'uso dei COC.

Nelle donne con angioedema ereditario e/o acquisito gli estrogeni esogeni possono indurre o peggiorare i sintomi di angioedema.

Le patologie seguenti possono presentarsi, o subire un influsso negativo, sia durante una gravidanza sia durante l'utilizzo di un COC; tuttavia, i dati disponibili non permettono di trarre conclusioni univoche su un nesso causale con l'impiego del COC: ittero colestatico e/o prurito; colelitiasi; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham; herpes gestazionale; perdita dell'udito dovuta a otosclerosi. L'utilizzo di COC è stato inoltre associato all'insorgenza di morbo di Crohn e colite ulcerosa.

Nelle donne predisposte, l'utilizzo di COC può occasionalmente provocare cloasma, che viene aggravato ancora di più da un'intensa esposizione ai raggi solari. Le donne che tendono a sviluppare questa condizione non si devono esporre ad alcuna fonte intensa di raggi ultravioletti.

Alle utilizzatrici va fatto notare che l'utilizzo di contraccettivi ormonali non protegge dalle infezioni da HIV (AIDS) e altre malattie sessualmente trasmissibili.

Adolescenti post-menarca

I dati sulla sicurezza a lungo termine di Zoely sono ancora limitati. In particolare non è noto se il contenuto di estradiolo in Zoely sia sufficiente a garantire il mantenimento del livello di estradiolo di cui hanno bisogno per la maturazione delle ossa.

Inoltre, non è stato finora possibile valutare il rischio specifico di eventi tromboembolici sotto Zoely, specialmente in confronto a contraccettivi della seconda generazione. Zoely non è pertanto omologato per l'impiego da parte di giovani donne di età inferiore a 18 anni fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.

Zoely contiene lattosio. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Nota: per escludere possibili interazioni bisogna consultare le informazioni professionali dei medicamenti assunti in concomitanza.

Non sono stati effettuati studi clinici di interazione con Zoely. Le interazioni seguenti sono state descritte in letteratura per i COC in generale.

Influenza di altri medicamenti sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali

• Induttori enzimatici

Le interazioni tra i contraccettivi ormonali e i medicamenti che inducono gli enzimi microsomiali (specialmente gli enzimi del citocromo P450), e possono quindi causare un aumento della clearance degli ormoni sessuali, possono portare a una riduzione dell'efficacia del contraccettivo e anche a metrorragia. Ciò vale ad esempio per barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, modafinil, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato nonché per medicamenti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Si può rilevare un'induzione enzimatica già a distanza di pochi giorni dall'inizio del trattamento. L'induzione enzimatica massima viene osservata in generale dopo 2-3 settimane e può persistere per almeno 4 o più settimane dopo la sospensione.

Le donne che vengono trattate per un breve periodo con uno dei medicamenti menzionati devono essere sollecitate a utilizzare in aggiunta a Zoely anche un metodo anticoncezionale di barriera o a scegliere un altro tipo di contraccezione. È consigliato usare il metodo di barriera durante il periodo di assunzione concomitante dei medicamenti menzionati e per altri 28 giorni dopo la loro sospensione.

Se l'utilizzo concomitante di un induttore enzimatico viene protratto oltre l'esaurimento della confezione di COC in corso, si deve iniziare con la confezione successiva subito al termine dell'assunzione di tutte le compresse di principio attivo, cioè tralasciando le compresse di placebo.

In caso di trattamento a lungo termine con medicamenti che portano a induzione di enzimi epatici, bisogna utilizzare metodi contraccettivi alternativi.

Una combinazione di nomegestrolo acetato ed estradiolo ad alto dosaggio (3.75 mg di nomegestrolo acetato + 1.5 mg di estradiolo) è stata somministrata insieme a rifampicina a donne in post-menopausa nell'ambito di uno studio. Con la somministrazione concomitante l'AUC del nomegestrolo acetato è risultata ridotta del 95%, l'AUC dell'estradiolo è risultata aumentata del 25%. Si prevedono risultati analoghi anche per Zoely.

È inoltre noto che diversi inibitori della proteasi dell'HIV/HCV (ad es. nelfinavir, boceprevir, telaprevir) e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (ad es. efavirenz, nevirapina) nonché combinazioni degli stessi possono portare a un abbassamento o a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. Queste alterazioni possono in alcuni casi essere clinicamente rilevanti. In particolare è nota una riduzione clinicamente rilevante delle concentrazioni plasmatiche di alcuni progestinici associata a efavirenz. Non si dispone tuttavia di dati corrispondenti per il nomegestrolo acetato.

In particolare, gli inibitori delle proteasi come ritonavir o nelfinavir (anche quando usati in combinazione) sono conosciuti come potenti inibitori del CYP3A4, possono tuttavia avere un'azione di induzione enzimatica se utilizzati in concomitanza con ormoni steroidei e quindi ridurre i livelli plasmatici di estrogeni e progestinici.

• Inibitori enzimatici

Gli inibitori potenti e moderati del CYP3A4 come antimicotici azolici (ad es. itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, fluconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina), cobicistat, diltiazem, verapamil e succo di pompelmo possono aumentare i livelli di concentrazione plasmatica degli estrogeni e/o dei progestinici e con questo portare alla comparsa di più effetti indesiderati.

In uno studio su donne in post-menopausa è stata somministrata una combinazione di 3,75 mg di nomegestrolo acetato e 1,5 mg di estradiolo insieme a ketoconazolo (dose singola da 200 mg). Con la somministrazione concomitante, la concentrazione di picco del nomegestrolo acetato è risultata aumentata dell'85% e la AUC_0-∞ del 115%. L'AUC_0-tlast dell'estradiolo ha presentato tuttavia solo un leggero aumento, pari al 26%. Ci si aspetta variazioni simili anche per le donne in età fertile.

Interferenza con il circolo enteroepatico

In caso di utilizzo concomitante per un breve periodo (fino a 10 giorni) di antibiotici che non presentano interazioni con il sistema enzimatico del CYP3A4, non si prevedono interazioni farmacocinetiche. Nel consigliare le pazienti bisogna tuttavia prendere in considerazione che in particolari circostanze la patologia di fondo (ad es. le malattie sessuali), per causa della quale viene assunto l'antibiotico, può richiedere l'utilizzo ulteriore di un metodo anticoncezionale non ormonale.

Non sono disponibili dati sufficienti sulle possibili interazioni in caso di utilizzo concomitante di antibiotici per un lungo periodo (ad es. in caso di osteomielite o borreliosi). Se si vuole essere sicuri che sia esclusa una gravidanza, si consiglia l'utilizzo ulteriore di un metodo contraccettivo non ormonale durante e nei primi 7 giorni dopo il termine della terapia con antibiotici.

Se sotto la terapia antibiotica si dovessero presentare diarrea e/o vomito, bisogna fare riferimento alle informazioni riportate nel paragrafo «Comportamento in caso di disturbi gastrointestinali» nella rubrica «Posologia/impiego».

Influenza dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica di altri medicamenti

I contraccettivi ormonali possono influenzare anche la farmacocinetica di alcuni altri medicamenti attraverso diversi meccanismi di interazione.

Possono inibire gli enzimi microsomiali epatici o indurre la coniugazione epatica, specialmente la glucuronizzazione. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche e tissutali di altri medicamenti possono risultarne aumentate (ad es. ciclosporina) oppure diminuite (ad es. lamotrigina, cfr. sotto). Inoltre, può venire influenzata anche l'azione farmacologica delle seguenti categorie di medicamenti: analgesici, antidepressivi, antidiabetici, antimalarici, alcune benzodiazepine, alcuni β-bloccanti, corticosteroidi, anticoagulanti orali e teofillina. Non in tutti i casi le variazioni dei livelli plasmatici risultanti da queste interazioni sono clinicamente rilevanti.

Il nomegestrolo acetato in vitro non causa alcuna induzione o inibizione apprezzabile degli enzimi del citocromo P450 e non mostra alcuna interazione clinicamente rilevante con il trasportatore P-gp.

Lamotrigina

Uno studio di interazione con l'antiepilettico lamotrigina e un contraccettivo orale combinato (30 µg etinilestradiolo/150 µg levonorgestrel) ha mostrato un aumento clinicamente rilevante della clearance della lamotrigina con un corrispondente calo significativo dei livelli plasmatici della lamotrigina, quando questi medicamenti venivano somministrati contemporaneamente. Un calo simile della concentrazione plasmatica può andare di pari passo con una diminuzione del controllo degli attacchi. Non è noto in che misura questi dati siano rapportabili ad altri contraccettivi combinati con altre componenti progestiniche e/o altre componenti estrogeniche. Bisogna tuttavia dedurre che questi preparati possiedono un potenziale di interazione paragonabile.

Se una paziente che assume lamotrigina comincia a utilizzare Zoely per la prima volta, può rendersi necessario aggiustare la dose della lamotrigina, e la concentrazione di lamotrigina andrebbe monitorata accuratamente all'inizio della terapia. In particolare, bisogna anche fare attenzione al fatto che si può verificare un chiaro aumento del livello di lamotrigina (in certi casi fino a rientrare nell'intervallo tossico), quando il contraccettivo ormonale viene sospeso (come pure, in particolari circostanze, nel periodo di assunzione delle compresse di placebo).

Interazioni con meccanismo non noto

Antivirali ad azione diretta (DAA) e medicamenti contenenti etinilestradiolo come i COC

Nell’ambito di studi clinici si è verificato con una frequenza significativamente più alta un aumento dei livelli di ALT fino a oltre 5 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) con l’utilizzo concomitante di un COC contenente etinilestradiolo e la combinazione di principi attivi utilizzata per le infezioni da HCV ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina,rispetto alle pazienti che sono state trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali. Analoghi aumenti dell’ALT sono stati osservati anche in pazienti che utilizzavano medicamenti contenenti etinilestradiolo, come COC, in concomitanza con medicamenti per l’HCV contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Antivirali ad azione diretta (DAA) e medicamenti contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, ad es. estradiolo

Invece, con l’utilizzo di altri estrogeni (come estradiolo o estradiolo valerato) in concomitanza con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, l’incidenza di aumenti clinicamente rilevanti dell’ALT non è risultata più alta che nelle pazienti senza terapia estrogenica. In ragione del numero limitato di donne che hanno assunto tali medicamenti contenti estrogeni, è tuttavia richiesta prudenza in caso di somministrazione concomitante con una delle seguenti combinazioni di principi attivi: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina; glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L'utilizzo di Zoely durante la gravidanza è controindicato. Bisogna escludere una gravidanza prima di iniziare ad assumere il medicamento. Se nel periodo di utilizzo di Zoely si instaura una gravidanza o se ne ha il sospetto, bisogna immediatamente sospendere il medicamento e consultare il medico. In studi di sperimentazione animale è stata osservata fetotossicità (cfr. «Dati preclinici»). La maggior parte degli studi epidemiologici svolti finora non ha tuttavia mostrato indizi evidenti di effetti tossici per l'embrione o teratogeni quando per errore sono state usate delle combinazioni di estrogeni e progestinici durante la gravidanza.

Allattamento

Il medicamento non deve essere usato durante l'allattamento, poiché può ridurre la produzione di latte, cambiarne la qualità e poiché possono essere misurate basse concentrazioni del principio attivo nel latte. Se possibile, andrebbero usati metodi contraccettivi non ormonali finché lo svezzamento del lattante non è completamente terminato.

Per quanto riguarda il rischio di eventi tromboembolici post-partum nella madre vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sulla capacità di condurre veicoli o di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi associati all'impiego di COC sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (cfr. sopra). Gli effetti indesiderati gravi sono specialmente tromboembolismo arterioso e venoso.

La sicurezza di Zoely è stata presa in esame in sette studi clinici multicentrici della durata di al massimo due anni. Complessivamente hanno partecipato 3'490 donne di età compresa tra i 18 e i 50 anni, che hanno portato a termine 35'028 cicli.

Gli effetti indesiderati che sono stati segnalati negli studi clinici e dopo l'immissione sul mercato e che sono potenzialmente associati all'utilizzo di Zoely sono elencati nella lista sottostante. Qui di seguito sono elencati gli effetti indesiderati secondo la classificazione sistemica organica (in conformità con la terminologia MedDRA). Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100) e raro (≥1/10'000, < 1/1000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni vaginali (batteriche o fungine), infezioni delle vie urinarie

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: aumento di peso (11,3%)

Comune: perdita di peso

Non comune: aumento dell'appetito, ritenzione di liquidi, ipercolesterolemia

Raro: calo dell'appetito, ipertrigliceridemia

Disturbi psichiatrici

Comune: calo della libido, sbalzi d'umore, depressione/ umore depresso, ansia

Non comune: nervosismo, aumento della libido, instabilità emotiva

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (10,4%)

Comune: capogiro, insonnia, emicrania

Non comune: sonnolenza, ipoestesie

Raro: disturbi dell'attenzione

Patologie dell'occhio

Raro: secchezza oculare, intolleranza alle lenti a contatto

Patologie cardiache e vascolari

Non comune: vampate di calore, palpitazioni, ipertensione arteriosa, tachicardia, ipotensione arteriosa, aritmie

Raro: eventi tromboembolici venosi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare), eventi tromboembolici arteriosi (ad es. attacchi ischemici transitori, ictus, infarto del miocardio).

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori addominali, nausea, diarrea

Non comune: distensione addominale, stipsi, dispepsia, vomito

Raro: secchezza delle fauci

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento degli enzimi epatici (transaminasi, γ-GT).

Raro: colelitiasi, colecistiti

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: acne (18,6%)

Non comune: pelle secca, eruzione cutanea, iperidrosi, seborrea, prurito, alopecia, orticaria, reazioni di fotosensibilità

Raro: cloasma, ipertricosi

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale

Non comune: sensazione di pesantezza alle gambe, crampi muscolari, dolori alle estremità, artralgia, mialgia

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: sanguinamento da sospensione anomalo (10,2%)

Comune: metrorragia, menorragia, dolore mammario, dolore pelvico, dismenorrea

Non comune: ipomenorrea, sensibilità della mammella, gonfiore mammario, fluor vaginale, secchezza vulvovaginale, galattorrea, sindrome premestruale, alterazione dei tessuti in sede mammaria, dispareunia

Raro: foetor vaginalis, altri disturbi vulvovaginali (ad es. bruciore), alterazioni fibrocistiche della mammella

Patologie generali

Comune: stanchezza

Non comune: irritabilità, edemi

Le utilizzatrici di altri contraccettivi ormonali combinati (contenenti etinilestradiolo) hanno inoltre segnalato i seguenti effetti indesiderati (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»):

carcinoma mammario, modificazioni della tolleranza al glucosio, irrequietezza, aggressività, disturbi del sonno, epilessia, perdita dell'udito dovuta a otosclerosi, colite ulcerosa, morbo di Crohn, porfiria, sindrome emolitico-uremica, tumori del fegato, peggioramento di lupus eritematoso o corea di Sydenham, eritema nodoso, eritema multiforme, porpora vascolare.

Non in tutti questi casi è sicuro il nesso causale con l'utilizzo di contraccettivi ormonali.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Dosi multiple fino a cinque volte la dose giornaliera di Zoely e dosi singole fino a 40 volte la dose giornaliera di nomegestrolo acetato sono state utilizzate nelle donne senza ripercussioni sulla sicurezza. Sulla base dell'esperienza complessiva con i contraccettivi ormonali combinati, in caso di sovradosaggio possono presentarsi i sintomi seguenti: nausea, vomito e, nelle ragazze, lieve perdita di sangue vaginale. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento dovrebbe essere sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03AA14

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Il nomegestrolo acetato è un progestinico altamente selettivo, derivato dall'ormone steroideo naturale progesterone. Il nomegestrolo acetato presenta un'alta affinità nei confronti del recettore umano del progesterone, ha un'attività anti-gonadotropa, un'attività anti-estrogenica mediata dal recettore del progesterone, una moderata attività anti-androgenica, ed è privo di qualsiasi attività estrogena, androgena, glucocorticoide o mineralocorticoide.

L'estrogeno contenuto in Zoely è il 17β-estradiolo, un estrogeno naturale identico al 17β-estradiolo (E2) endogeno umano. Questo estrogeno si differenzia dell'estrogeno utilizzato in altri COC, l'etinilestradiolo, per l'assenza del gruppo etinile in posizione 17-alfa. Le concentrazioni di E2 medie con l'utilizzo di Zoely sono paragonabili alle concentrazioni di E2 nella fase follicolare precoce e nella fase luteale tardiva del ciclo mestruale.

Come per tutti i contraccettivi ormonali combinati (COC), l'azione contraccettiva di Zoely dipende da diversi fattori, tra i quali si ritiene che i più importanti siano l'inibizione dell'ovulazione e la modificazione delle secrezioni cervicali.

A causa delle modificazioni morfologiche ed enzimatiche conseguenti, l'endometrio presenta delle condizioni sfavorevoli per l'annidamento. Inoltre, le alterazioni ormonali indotte dal COC portano a cicli più regolari e a un flusso mestruale ridotto.

Dopo la sospensione di Zoely si è verificata nuovamente l'ovulazione in media a 20,8 giorni dall'ultima compressa assunta. Le ovulazioni più precoci sono state osservate dopo 16 giorni.

La vitamina acido folico è di grande importanza nella fase precoce di una gravidanza. Le concentrazioni sieriche di acido folico sono rimaste inalterate rispetto al valore al basale durante e dopo l'assunzione di Zoely per 6 cicli consecutivi.

Efficacia clinica

In due studi comparativi di efficacia e sicurezza, randomizzati, in aperto, più di 3'200 donne hanno ricevuto Zoely per 13 cicli consecutivi.

Sulla base dei dati aggregati di entrambi gli studi registrativi è stato ricavato un indice di Pearl (fallimento del metodo) pari a 0,79 (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% 1,30) per la fascia d'età compresa tra 18 e 35 anni.

Sicurezza

Per valutare l'effetto di Zoely su emostasi, lipidi, metabolismo dei carboidrati, funzionalità surrenalica e tiroidea e androgeni è stato condotto uno studio randomizzato, in aperto, comparativo, multicentrico. Sessanta donne di età compresa tra i 18 e i 50 anni sono state trattate con Zoely per 6 cicli consecutivi. La tolleranza al glucosio e la sensibilità all'insulina sono rimaste invariate e non si sono registrati effetti clinicamente rilevanti sul metabolismo dei grassi e sull'emostasi. Per quanto riguarda i parametri emostatici testati, si tratta tuttavia di marker surrogati, che possiedono solo una significatività limitata per la predizione del rischio di eventi tromboembolici nella pratica clinica quotidiana.

I livelli delle proteine carrier TBG (globulina legante la tiroxina) e CBG (globulina legante i corticosteroidi) sono risultati più alti sotto Zoely, e Zoely ha indotto un aumento minimo della SHBG (globulina legante ormoni sessuali), che era lievemente più alto rispetto a quello registrato con LNG-EE (da 20 a 30 μg di EE). I marker androgenici androstenedione, DHEA-S, testosterone libero e totale, erano significativamente ridotti con l'utilizzo di Zoely.

Un esame istologico dell'endometrio in un sottogruppo di donne (n=32) nell'ambito di uno studio clinico non ha evidenziato alcun risultato anomalo dopo 13 cicli di trattamento.

In uno studio comparativo, randomizzato, in aperto, di due anni, donne di età compresa tra i 21 e i 35 anni sono state trattate con Zoely senza che si potessero registrare effetti clinicamente rilevanti sulla densità ossea.

Farmacocinetica

Assorbimento

Nomegestrolo acetato (NOMAC)

Il nomegestrolo acetato (NOMAC) viene assorbito rapidamente in seguito a somministrazione orale.

Le concentrazioni plasmatiche massime di NOMAC, pari a circa 7 ng/ml, vengono raggiunte circa 2 ore dopo la somministrazione di una dose singola. La biodisponibilità assoluta del NOMAC è pari a 63%. L'assunzione di cibo non ha alcun effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità del NOMAC.

Estradiolo (E2)

Il 17β-estradiolo (E2) è sottoposto a un considerevole effetto di primo passaggio in seguito a somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è soltanto dell'1% circa. L'assunzione di cibo non ha alcun effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità dell'E2.

Distribuzione

Nomegestrolo acetato (NOMAC)

Il nomegestrolo acetato (NOMAC) è legato in larga misura all'albumina (97-98%), ma non si lega alla SHBG o alla CBG. Il volume di distribuzione apparente del NOMAC allo stato stazionario è pari a 1'645 ± 576 l.

Estradiolo (E2)

La distribuzione di 17β-estradiolo (E2) esogeno ed endogeno sono paragonabili. Nel sangue, l'estradiolo è legato a SHBG (37%) ed albumina (61%), solo l'1-2% è presente in forma libera.

Metabolismo

Nomegestrolo acetato (NOMAC)

Il nomegestrolo acetato (NOMAC) viene convertito in più metaboli idrossilati inattivi dagli enzimi epatici della famiglia del citocromo P450, principalmente CYP3A4 e CYP3A5, con un possibile coinvolgimento di CYP2C19 e CYP2C8. Il NOMAC e i suoi metaboliti idrossilati subiscono un esteso metabolismo di fase 2, con formazione di coniugati glucuronidi e solfati. La clearance apparente allo stato stazionario è pari a 26 l/h.

Estradiolo (E2)

L'E2 viene convertito rapidamente nell'intestino e nel fegato in più metaboliti, principalmente estrone (E1), che in seguito vengono coniugati ed entrano nella circolazione enteroepatica. Esiste un equilibrio dinamico tra E2, E1 ed E1-solfato (E1S) dovuto a diverse attività enzimatiche comprendenti E2-deidrogenasi, sulfotransferasi e arilsolfatasi. Partecipano all'ossidazione di E1 ed E2 gli enzimi del citocromo P450, tra i quali principalmente CYP1A2, CYP1A2 (extraepatico), CYP3A4, CYP3A5, e anche CYP1B1 e CYP2C9.

Eliminazione

Nomegestrolo acetato (NOMAC)

L'emivita di eliminazione (t_1/2) allo stato stazionario è pari a 46 ore (intervallo 28-83 h). L'emivita di eliminazione dei metaboliti non è stata determinata.

Il NOMAC viene eliminato attraverso le urine e le feci. L'80% circa della dose è eliminata entro 4 giorni attraverso le urine e le feci. L'eliminazione del NOMAC dopo 10 giorni era quasi completamente terminata, e la maggior parte dell'escrezione è avvenuta attraverso le feci.

Estradiolo (E2)

Il 17β-estradiolo (E2) viene eliminato rapidamente dalla circolazione. A causa del metabolismo e della circolazione enteroepatica è presente una grande quantità di estrogeno solfati e glucuronidi circolanti. Ciò risulta in un'emivita di eliminazione dell'E2 altamente variabile, corretta al basale, che è pari a 3,6 ± 1,5 h in seguito a somministrazione endovenosa.

Condizioni di stato stazionario

Nomegestrolo acetato (NOMAC)

Lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 5 giorni. La concentrazione plasmatica massima del NOMAC, pari a 12 ng/ml, è raggiunta circa 1,5 ore dopo la somministrazione. La concentrazione plasmatica media allo stato stazionario è pari a 4 ng/ml.

Estradiolo (E2)

La concentrazione sierica massima del 17β-estradiolo (E2) è di 90 pg/ml e viene raggiunta a 6 ore dalla somministrazione. La concentrazione sierica media dell'E2 è di 50 pg/ml.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi per valutare le ripercussioni dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica di Zoely.

Disfunzioni epatiche

Non sono stati condotti studi per valutare le ripercussioni dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di Zoely. Gli ormoni steroidei sono però probabilmente metabolizzati soltanto in modo insoddisfacente nelle donne con funzionalità epatica limitata.

Dati preclinici

Studi di tossicità per somministrazione ripetuta di estradiolo, nomegestrolo acetato o la loro combinazione hanno evidenziato gli effetti previsti per estrogeni e progestinici. Sono stati condotti studi di tossicità di 13 settimane con somministrazione orale ripetuta della combinazione estradiolo-nomegestrolo acetato a topi (dosi giornaliere da 0,30/0,50; 2,4/4,0; 19,2/32 o 0/32 mg/kg/giorno), ratti (dosi giornaliere da 0/0, 0,15/0,25; 1,2/2,0; 9,6/16 und 0/16 mg/kg/giorno) e scimmie (dosi giornaliere da 0,72/1,8; 2,16/5,4 e 6,48/16,2 mg/kg/giorno).

Mutagenicità, cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di genotossicità e del potenziale cancerogeno con questa combinazione. Il nomegestrolo acetato non è genotossico. Tuttavia, si deve ricordare che gli ormoni sessuali steroidei possono favorire la proliferazione di determinati tessuti e tumori sensibili agli ormoni.

Tossicità per la riproduzione

Sono stati condotti studi di tossicità per la riproduzione con la combinazione E2-NOMAC in ratti (con dosi da 0,6/1,0 a 2,4/10 mg/kg/giorno) e conigli (con dosi da 0,10/0,17 a 1,0/1,7 e 0,5/15 mg/kg/giorno rispettivamente). Al contrario degli studi condotti con NOMAC da solo, gli studi con la combinazione E2-NOMAC hanno evidenziato fetotossicità con tutti i dosaggi testati. Questo indica che tutte le modificazioni osservate con la combinazione sono associate all'esposizione a E2.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Gli steroidi contraccettivi possono influenzare i risultati di alcuni test di laboratorio, come alcuni parametri biochimici del fegato, della tiroide, della funzionalità surrenalica e renale, i livelli plasmatici di proteine (carrier) come la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati nonché la coagulazione del sangue e la fibrinolisi. Queste variazioni generalmente non fuoriescono dal range normale corrispondente.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

61355 (Swissmedic)

Confezioni

Confezioni: 28 e 3 × 28 compresse rivestite con film [B].

Ogni confezione blister contiene 28 compresse rivestite con film (24 compresse rivestite con film bianche contenenti i principi attivi e 4 compresse rivestite con film gialle senza principi attivi (compresse rivestite con film di placebo)).

Titolare dell’omologazione

Labatec Pharma S.A., 1217 Meyrin (Genève)

Stato dell'informazione

Gennaio 2025