Zinforo, Polvere per concentrato per soluzione per infusione – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Ceftarolinum fosamilum (ut ceftarolini fosamili monoacetas monohydricus).

Sostanze ausiliarie

Argininum.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Solo per uso endovenoso dopo ricostituzione e diluizione.

1 flaconcino contiene 600 mg di ceftarolina fosamil (come ceftarolina fosamil monoacetato monoidrato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Zinforo è indicato per il trattamento di neonati (almeno 34 settimane di gravidanza e 12 giorni di età postnatale), infanti, bambini, adolescenti e adulti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (complicated skin and soft tissue infections, cSSTI) per le quali è stata dimostrata o si sospetta fortemente un'origine batterica dovuta a batteri sensibili specifici (cfr. «Proprietà/effetti»).

Zinforo è indicato per il trattamento di pazienti a partire dai 2 mesi di età con polmonite acquisita in comunità (community-acquired pneumonia, CAP) per la quale è stata dimostrata o si sospetta fortemente un'origine batterica dovuta a batteri sensibili specifici (cfr. «Proprietà/effetti»).

Se sono disponibili informazioni sulla coltura e sulla sensibilità, queste devono essere tenute in considerazione quando si modifica la terapia empirica iniziale.

Devono essere seguite le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni d'uso per prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici. Pertanto, si raccomanda che l'indicazione e l'inizio della terapia con Zinforo avvengano in ospedale sotto la guida di uno specialista.

Non sono disponibili esperienze nel trattamento delle ulcere diabetiche e arteriose del piede, delle ustioni e delle polmoniti causate da MRSA.

Posologia/Impiego

Le raccomandazioni posologiche riportate nelle Tabelle 1 e 2 valgono per i pazienti con una clearance della creatinina (CrCL) >50 ml/min. Per i pazienti con una CrCL ≤50 ml/min cfr. «Istruzioni posologiche speciali»

Tabella 1: adulti e adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni con un peso corporeo ≥33 kg

1. a) La durata preferibile dell'infusione è di 60 minuti, essendo questa la durata studiata negli studi di Fase III. L'infusione più breve, della durata di 5 minuti, si basa su uno studio di Fase I condotto su adulti, nel quale sono state osservate più frequentemente flebiti locali durante l'infusione di 5 minuti (2/12 casi vs 0/12), nonché su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche (cfr. «Farmacocinetica»).

Tabella 2: bambini <12 anni e adolescenti da 12 a <18 anni con un peso corporeo <33 kg con cSSTI o CAP

1. a) La durata preferibile dell'infusione è di 60 minuti, essendo questa la durata studiata negli studi di Fase III. L'infusione più breve, della durata di 5 minuti, si basa su uno studio di Fase I condotto su adulti, nel quale sono state osservate più frequentemente flebiti locali durante l'infusione di 5 minuti (2/12 casi vs 0/12), nonché su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche (cfr. «Farmacocinetica»).

Durata dell'infusione

Come esaminato negli studi di Fase III, la durata preferibile per l'infusione di dosi standard negli adulti e nei bambini è di 60 minuti. L'infusione più breve, della durata di 5 minuti, si basa su uno studio di Fase I condotto su adulti, nel quale è stata osservata una maggior incidenza di flebiti locali (2/12 casi vs 0/12) rispetto a quanto avviene con infusioni di 60 minuti, nonché su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche (cfr. «Farmacocinetica»).

Durata della terapia

La durata di trattamento raccomandata è di 5-14 giorni in caso di cSSTI e di 5-7 giorni in caso di CAP.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non si ritiene necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con funzionalità epatica ridotta (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In presenza di clearance della creatinina (CrCL) ≤50 ml/min, la posologia deve essere aggiustata (cfr. Tabelle 3 e 4). La durata di trattamento raccomandata corrisponde a quella dei pazienti con CrCL >50 ml/min.

Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici per i bambini e gli adolescenti con CrCL <50 ml/min. Le raccomandazioni posologiche corrispondenti si basano esclusivamente su un modello PK.

Tabella 3: adulti e adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni con un peso corporeo ≥33 kg in presenza di CrCL ≤50 ml/min

1. a) Calcolata mediante formula di Cockcroft-Gault. La posologia si basa sulla CrCL. La CrCL deve essere monitorata strettamente e la posologia deve essere aggiustata in base alla variazione della funzionalità renale.
2. b) La ceftarolina è emodializzabile. Pertanto, nel giorno previsto per l'emodialisi, Zinforo deve essere utilizzato dopo l'emodialisi.
3. c) La durata preferibile dell'infusione è di 60 minuti, essendo questa la durata studiata negli studi di Fase III. L'infusione più breve, della durata di 5 minuti, si basa su uno studio di Fase I condotto su adulti, nel quale sono state osservate più frequentemente flebiti locali durante l'infusione di 5 minuti (2/12 casi vs 0/12), nonché su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche (cfr. «Farmacocinetica»).

Tabella 4: bambini di età compresa tra 2 e <12 anni e adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni con un peso corporeo <33 kg in presenza di CrCL ≤50 ml/min

1. a) Calcolata mediante formula di Schwartz. La posologia si basa sulla CrCL. La CrCL deve essere monitorata strettamente e la posologia deve essere aggiustata in base alla variazione della funzionalità renale.
2. b) La durata preferibile dell'infusione è 60 minuti, essendo questa la durata studiata negli studi di Fase III. L'infusione più breve, della durata di 5 minuti, si basa su uno studio di Fase I condotto su adulti, nel quale sono state osservate più frequentemente flebiti locali durante l'infusione di 5 minuti (2/12 casi vs 0/12), nonché su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche (cfr. «Farmacocinetica»).

Per i pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni con insufficienza renale da moderata a grave non sono disponibili dati sufficienti per formulare una raccomandazione posologica.

Per i bambini di età inferiore a 12 anni e gli adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni con un peso corporeo <33 kg con insufficienza renale terminale (end stage renal disease, ESRD), non sono disponibili dati sufficienti per formulare una raccomandazione posologica.

Pazienti anziani

In pazienti anziani con clearance della creatinina (CrCL) >50 ml/min non è necessario alcun aggiustamento della posologia (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sull'efficacia di Zinforo in pazienti di età inferiore a 2 mesi. 11 bambini di età <2 mesi (età minima 12 giorni e nati almeno dalla 34°settimana di gravidanza) sono stati valutati per la sicurezza e i parametri farmacocinetici. Cfr. «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica».

Non sono disponibili dati sull'efficacia, sulla sicurezza e sulla farmacocinetica in bambini di età inferiore a 12 giorni e nati prima della 34° settimana di gravidanza.

Preparazione della soluzione per infusione e compatibilità

Cfr. «Altre indicazioni».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Ipersensibilità agli antibiotici appartenenti alla classe delle cefalosporine.

Ipersensibilità immediata e severa (ad es. reazione anafilattica) a un altro tipo di antibiotico appartenente al gruppo dei beta-lattamici (ad es. le penicilline o i carbapenemi).

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni da ipersensibilità

Sono possibili reazioni da ipersensibilità gravi e talvolta fatali (cfr. «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Se si manifesta una reazione allergica grave, il medicamento deve essere interrotto e devono essere avviate misure adeguate.

Reazioni avverse cutanee gravi (severe cutaneous adverse reaction, SCAR) da medicamento, come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), l'esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), l'eritema multiforme (EM) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto antibiotici beta-lattamici, inclusa la ceftarolina fosamil.

Poiché le SCAR possono essere potenzialmente letali o fatali, in caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di SCAR è necessario interrompere immediatamente il trattamento con Zinforo e avviare un trattamento alternativo. I pazienti che hanno manifestato SCAR durante l'uso di Zinforo non devono più ricevere Zinforo (cfr. «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Le reazioni da ipersensibilità possono anche portare alla sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può evolvere in infarto miocardico. I primi sintomi di tali reazioni possono includere dolori toracici che si manifestano in associazione a una reazione allergica agli antibiotici beta-lattamici.

I pazienti con anamnesi di ipersensibilità nota alle cefalosporine, alle penicilline o ad altri antibiotici beta-lattamici possono risultare ipersensibili anche alla ceftarolina fosamil. Prima di iniziare la terapia con Zinforo, il paziente deve essere attentamente interrogato su eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità agli antibiotici beta-lattamici. Se dall'anamnesi del paziente è nota una reazione da ipersensibilità immediata e severa (ad es. una reazione anafilattica) a un antibiotico appartenente al gruppo dei beta-lattamici, la ceftarolina fosamil non deve essere somministrata (cfr. «Controindicazioni»).

Diarrea associata a Clostridium difficile

La colite associata ad antibiotici e la colite pseudomembranosa sono state riportate in associazione a praticamente tutti gli antibiotici, quindi anche a Zinforo. Queste patologie possono manifestarsi in forma lieve, ma possono anche avere un decorso potenzialmente letale. Pertanto, questa diagnosi deve essere presa in considerazione nei pazienti che manifestano diarrea durante o dopo la somministrazione della ceftarolina fosamil (cfr. «Effetti indesiderati»). In questi casi, si deve considerare l'interruzione di Zinforo e l'avvio di misure di supporto associate a un trattamento specifico per il Clostridium difficile. In presenza di diarrea grave sono controindicati gli inibitori della peristalsi.

Pazienti con precedenti di convulsioni

Negli studi tossicologici sugli animali con la ceftarolina si sono manifestate crisi convulsive a dosi che corrispondevano a 7-25 volte i valori della C_max nell'uomo (cfr. «Dati preclinici»). Le esperienze provenienti da studi clinici con la ceftarolina in pazienti con precedenti di convulsioni sono limitate. Pertanto, Zinforo deve essere utilizzato con cautela in questa popolazione di pazienti.

Sieroconversione al test diretto dell'antiglobulina (test di Coombs) e rischio potenziale di anemia emolitica

Un test diretto dell'antiglobulina (DAGT) può risultare positivo durante il trattamento con cefalosporine. L'incidenza di sieroconversione al DAGT durante il trattamento con Zinforo nei cinque studi aggregati di Fase III condotti in pazienti adulti (600 mg somministrati per 60 minuti ogni 12 ore) è stata dell'11.2%, mentre l'incidenza di sieroconversione al DAGT in studi con 600 mg somministrati per 120 minuti ogni 8 ore è stata del 32.3%. Nessuno dei pazienti con DAGT positivo trattati con la ceftarolina fosamil ha mostrato segni di emolisi. Tuttavia, la possibilità che si manifesti un'anemia emolitica associata al trattamento con cefalosporine, incluso Zinforo, non può essere esclusa. I pazienti che manifestano anemia durante o dopo il trattamento con Zinforo devono essere esaminati a fronte di questa possibilità.

Organismi non sensibili

Come accade anche con altri antibiotici, possono svilupparsi superinfezioni.

Limiti dei dati clinici

Non sono disponibili esperienze con la ceftarolina sul trattamento della polmonite acquisita in comunità nei seguenti gruppi di pazienti: pazienti immunosoppressi, pazienti con grave sepsi/shock settico, pazienti con grave malattia polmonare di base (ad es. fibrosi cistica), pazienti con classe di rischio V secondo i criteri PORT e/o polmonite acquisita in comunità che richiedono ventilazione al momento del trattamento, polmonite comunitaria da S. aureus meticillino-resistente, o pazienti che richiedono cure intensive. Si raccomanda cautela nel trattamento di questi pazienti.

Non sono disponibili esperienze con la ceftarolina sul trattamento di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli nei seguenti gruppi di pazienti: pazienti immunosoppressi, pazienti con grave sepsi/shock settico, fascite necrotizzante o ascesso perirettale e pazienti con ustioni di terzo grado nonché pazienti con ustioni estese. Sono disponibili esperienze limitate nel trattamento di pazienti con infezioni da piede diabetico. Si raccomanda cautela nel trattamento di questi pazienti.

Le raccomandazioni posologiche per Zinforo relative ai pazienti pediatrici di età <2 mesi riportate nella Tabella 2 si basano su modelli o simulazioni farmacocinetici/farmacodinamici.

I tempi di infusione inferiori a 60 minuti si basano solamente su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Non sono stati condotti studi clinici sulle interazioni farmacocinetiche tra medicamenti con la ceftarolina.

Il potenziale di interazione della ceftarolina con i medicamenti che vengono metabolizzati dagli enzimi del P450 è probabilmente basso, poiché in vitro la ceftarolina non è né un inibitore né un induttore degli enzimi del P450. In vitro, la ceftarolina non viene metabolizzata dagli enzimi del P450; pertanto, è probabile che gli induttori o gli inibitori del P450 somministrati in concomitanza non abbiano alcun effetto sulla farmacocinetica della ceftarolina.

In vitro, la ceftarolina non viene trasportata dai trasportatori di efflusso P-gp o BCRP. Poiché la ceftarolina non ha un effetto inibitorio sulla P-gp, non si prevede un'interazione con i substrati corrispondenti, come ad es. la digossina. La ceftarolina è un debole inibitore della BCRP, ma il suo effetto è troppo debole per essere clinicamente rilevante. Studi in vitro hanno dimostrato che la ceftarolina non è un substrato o un inibitore dei trasportatori di captazione renale OCT2, OAT1 e OAT3; pertanto, non si prevedono interazioni con medicamenti che inibiscono la secrezione renale attiva (ad es. probenecid) o con medicamenti che sono substrati di questi trasportatori.

Interazioni farmacodinamiche

Studi in vitro

Gli studi in vitro non hanno evidenziato alcun antagonismo tra la ceftarolina e altri principi attivi antibatterici comunemente utilizzati quando questi sono stati somministrati in combinazione (ad es. amikacina, azitromicina, aztreonam, daptomicina, levofloxacina, linezolid, meropenem, tigeciclina e vancomicina).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo della ceftarolina in gravidanza. Studi sugli animali sulla tossicità per la riproduzione condotti in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti nocivi sulla prole. In seguito alla somministrazione durante e dopo la gravidanza, nel ratto non sono stati riscontrati effetti sul peso alla nascita o sulla crescita della prole; quando Zinforo è stato somministrato durante il periodo di organogenesi, sono state osservate lievi variazioni del peso del feto e un'ossificazione leggermente più lenta dell'osso interparietale (cfr. «Dati preclinici»). Zinforo non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario e a meno che i potenziali benefici non siano superiori ai possibili rischi.

Allattamento

Non è noto se la ceftarolina sia escreta nel latte materno umano. Tuttavia, poiché molti antibiotici beta-lattamici sono escreti nel latte materno, le madri che allattano devono essere trattate con Zinforo solo quando ciò è inequivocabilmente indicato. Se necessario, si raccomanda di interrompere l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Possono manifestarsi effetti indesiderati (come lo stordimento), che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

In quattro studi clinici di Fase III (due studi sulle cSSTI e due studi sulla CAP), in totale sono stati trattati con Zinforo (600 mg somministrati per 60 minuti ogni 12 ore) 1'305 pazienti adulti.

L'incidenza degli eventi indesiderati che si sono verificati durante il trattamento negli studi aggregati di Fase III su cSSTI e CAP è stata comparabile nei gruppi della ceftarolina e nei gruppi del preparato di confronto (rispettivamente 45.7% e 46.7%). Gli effetti indesiderati più comuni manifestati da ≥3% dei pazienti trattati con ceftarolina sono stati diarrea, cefalea, nausea e prurito.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati nel corso di studi clinici con Zinforo e dopo l'introduzione sul mercato (contrassegnati con (*)). Questi sono raggruppati per classe sistemico-organica e frequenza. Le categorie di frequenza si basano sugli eventi indesiderati riportati negli studi aggregati di Fase III condotti su cSSTI e CAP e sono definite secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita in modo attendibile sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: colite da Clostridium difficile (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: test diretto di Coombs positivo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non comune: anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia*, tempo di protrombina aumentato, tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) prolungato, INR aumentato.

Raro: eosinofilia*, agranulocitosi*.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità/anafilassi (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, stordimento.

Non comune: encefalopatia*.

Patologie vascolari

Comune: flebite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: polmonite eosinofila*.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea, vomito, dolore addominale.

Patologie epatobiliari

Comune: transaminasi aumentate.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: (in popolazioni asiatiche; cfr. nel seguito) eruzione cutanea (18.5%).

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Non comune: orticaria.

Non nota: reazioni avverse cutanee gravi (SCAR)* da medicamento, come sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica*, esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici*, pustolosi esantematica acuta generalizzata* (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e urinarie

Non comune: livelli di creatinina ematica aumentati.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: piressia, reazioni in sede di infusione (eritema, flebite, dolore).

Sicurezza in popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

I dati di sicurezza per la popolazione pediatrica derivano da due studi clinici in cui complessivamente 227 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 mesi e <18 anni hanno ricevuto Zinforo per il trattamento di cSSTI o CAP. Nel complesso, il profilo di sicurezza in questi pazienti è risultato simile a quello degli adulti. Nei pazienti pediatrici con cSSTI è stata riportata anche eosinofilia.

In un altro studio, n=29 pazienti pediatrici con CAP complicata sono stati trattati con la ceftarolina. Anche in questo caso, non sono state riscontrate anomalie rispetto ai risultati sopra descritti per gli adulti.

La valutazione della sicurezza nei neonati si basa inoltre sui dati di sicurezza e sui dati farmacocinetici di uno studio in cui 11 pazienti (di età compresa tra 12 e meno di 60 giorni, nati almeno dalla 34° settimana di gravidanza) sono stati trattati con la ceftarolina. In generale, gli effetti indesiderati riportati in questo studio sono risultati coerenti con il profilo di sicurezza noto per la ceftarolina fosamil.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza in bambini di età inferiore a 12 giorni e nati prima della 34° settimana di gravidanza.

Pazienti asiatici

Uno studio condotto in Asia su 381 pazienti adulti con CAP trattati con Zinforo (600 mg somministrati per 60 minuti ogni 12 ore) ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello osservato negli studi aggregati di Fase III su cSSTI e CAP.

Un altro studio (COVERS) è stato condotto in 506 pazienti adulti con cSSTI trattati con Zinforo (600 mg somministrati per 120 minuti ogni 8 h). Gli effetti indesiderati più comuni osservati in ≥3% dei pazienti trattati con Zinforo sono stati nausea, cefalea ed eruzione cutanea. Il profilo di sicurezza era simile a quello degli altri studi di Fase III, ad eccezione di una maggiore incidenza di sieroconversione al DAGT (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») e di eruzione cutanea (23/124 (18.5%) per Zinforo contro 5/63 (7.9%) per vancomicina/aztreonam), che ha portato a più frequenti interruzioni precoci dello studio nei pazienti asiatici trattati con Zinforo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I dati limitati sui pazienti che hanno ricevuto dosi di Zinforo superiori alle dosi raccomandate evidenziano effetti indesiderati simili a quelli osservati nei pazienti che hanno ricevuto le dosi raccomandate. In questi casi, il trattamento deve basarsi sulla pratica medica standard locale.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Un relativo sovradosaggio può verificarsi in pazienti con disturbo della funzionalità renale da moderato a grave. Effetti neurologici, inclusa l'encefalopatia, sono stati osservati in casi in cui sono stati somministrati antibiotici beta-lattamici (incluse le cefalosporine) a pazienti con funzionalità renale ridotta senza riduzione della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Trattamento

La ceftarolina può essere rimossa mediante emodialisi. In un periodo di dialisi di 4 ore, ca. il 74% della dose somministrata è stata recuperata nel dializzato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01DI02

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

La ceftarolina è una cefalosporina con attività contro batteri Gram-positivi e Gram-negativi. Studi in vitro hanno dimostrato che l'azione battericida della ceftarolina si basa sull'inibizione della sintesi della parete cellulare batterica tramite il legame alle proteine leganti la penicillina (PBP). Grazie alla sua affinità per le PBP modificate che sono state trovate in questi organismi, la ceftarolina è attiva anche contro lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) e lo Streptococcus pneumoniae penicillino-insensibile (PNSP).

Come anche per altri antibiotici beta-lattamici, è stato dimostrato che la percentuale di tempo in cui l'organismo responsabile dell'infezione rimane al di sopra della concentrazione minima inibitoria (MIC) all'interno dell'intervallo di somministrazione (%T > MIC) è il parametro che meglio si correla con l'attività antimicrobica della ceftarolina.

Meccanismo di resistenza

La ceftarolina non possiede alcuna attività contro i ceppi di Enterobacteriaceae produttori di ESBL appartenenti alla famiglia TEM, SHV o CTX-M, serina carbapenemasi (come KPC), metallo-beta-lattamasi di classe B o cefalosporinasi di classe C (AmpC). La resistenza può anche essere mediata dall'impermeabilità batterica o dal meccanismo delle pompe di efflusso del medicamento. Nello stesso batterio possono coesistere uno o più di questi meccanismi.

Per alcune specie, la prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo. È auspicabile procurarsi informazioni locali sullo stato della resistenza, soprattutto nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, qualora la prevalenza locale della resistenza renda dubbia l'utilità del principio attivo, è opportuno consultare un esperto.

La sensibilità in vitro alla ceftarolina di un determinato isolato clinico deve essere determinata con prove standard di sensibilità. L'interpretazione dei risultati dei test deve avvenire in conformità con le linee guida locali per le malattie infettive e la microbiologia clinica.

Valori limite dei test di sensibilità

I criteri di interpretazione per i test di sensibilità per la ceftarolina fosamil sono stati stabiliti dall'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) e sono elencati qui: www.eucast.org (rubrica Clinical Breakpoints).

Efficacia clinica contro patogeni specifici

L'efficacia contro i patogeni elencati di seguito sotto la rispettiva indicazione e risultati sensibili alla ceftarolina in vitro è stata dimostrata in studi clinici.

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli

Microrganismi Gram-positivi

• Staphylococcus aureus (inclusi i ceppi meticillino-resistenti)
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Gruppo Streptococcus anginosus (inclusi S. anginosus, S. intermedius, e S. constellatus)
• Streptococcus dysgalactiae

Microrganismi Gram-negativi

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii

Polmonite acquisita in comunità

Negli studi non sono stati inclusi casi di polmonite acquisita in comunità causata da MRSA. L'efficacia contro i ceppi di S. pneumoniae penicillino-insensibili non può essere dimostrata con i dati clinici disponibili.

Microrganismi Gram-positivi

• Streptococcus pneumoniae
• Staphylococcus aureus (solo ceppi meticillino-sensibili)

Microrganismi Gram-negativi

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainfluenzae
• Klebsiella pneumoniae

Efficacia antibatterica contro altri patogeni rilevanti

Ad oggi, l'efficacia clinica contro i seguenti patogeni non è stata dimostrata, sebbene studi in vitro suggeriscano che questi microrganismi potrebbero essere sensibili alla ceftarolina in assenza di meccanismi di resistenza acquisiti.

Microrganismi anaerobi Gram-positivi

• Specie di Peptostreptococcus

Microrganismi anaerobi Gram-negativi

• Specie di Fusobacterium

Dati in vitro suggeriscono che le seguenti specie non sono sensibili alla ceftarolina:

• Chlamydophila spp.
• Legionella spp.
• Mycoplasma spp.
• Proteus spp.
• Pseudomonas aeruginosa

Efficacia clinica

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI)

L'efficacia e la sicurezza di Zinforo nelle cSSTI sono state dimostrate in 2 studi identici di Fase III (CANVAS 1 e 2) in cui Zinforo è stato confrontato con la vancomicina più aztreonam.

Sono stati arruolati complessivamente 1'396 pazienti con cSSTI accertata con un'età media di 48 anni. La maggior parte dei pazienti presentava cellulite profonda/estesa o un ascesso grave. Tra le altre infezioni figuravano le infezioni di ferite (chirurgiche o traumatiche), ferite da morso infette, ustioni o ulcere o infezioni degli arti inferiori in caso di diabete mellito (DM) preesistente o di malattie vascolari periferiche preesistenti (PVD). Tra i principali criteri di esclusione figuravano le ustioni di terzo grado (o ustioni con un'estensione >5% della superficie corporea), il piede diabetico o l'ulcera del piede associata a PVD (e accompagnata da osteomielite), immunosoppressione, grave sepsi/shock settico, fascite necrotizzante e ascesso perirettale. Circa il 46% dei pazienti soffriva di DM e/o PVD preesistenti o si era presentato con una batteriemia o una sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS). La durata del trattamento è stata di 5-21 giorni, anche se la maggior parte dei pazienti ha ricevuto un trattamento di 5-10 giorni.

La popolazione intent-to-treat (MITT) modificata comprendeva tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del medicamento in studio del gruppo di trattamento cui erano stati randomizzati. Facevano parte della popolazione clinicamente valutabile (CE) tutti i pazienti della popolazione MITT con sufficiente aderenza al protocollo dello studio. L'endpoint primario di efficacia era la risposta clinica alla visita TOC (test of cure) nelle popolazioni co-primarie delle popolazioni CE e MITT, cfr. Tabella 5.

Tabella 5: tassi di guarigione clinica nelle cSSTI alla visita TOC dopo 5-21 giorni di trattamento

La risposta clinica per patogeno infettivo riscontrata alla visita TOC nei pazienti microbiologicamente valutabili è presentata di seguito.

Tabella 6: risposta clinica per patogeno infettivo nei pazienti con cSSTI microbiologicamente valutabili (dati dei 2 studi aggregati di Fase III)

1. a) inclusi S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli – Studi pediatrici

Lo studio pediatrico sulle cSSTI è stato uno studio randomizzato, a gruppi paralleli, con controllo attivo, condotto in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 mesi e <18 anni.

Complessivamente, 163 bambini di età compresa tra 2 mesi e <18 anni con cSSTI clinicamente documentate sono stati arruolati in uno studio randomizzato, multicentrico, multinazionale, a gruppi paralleli, con controllo attivo, che ha confrontato la ceftarolina fosamil con la vancomicina o la cefazolina (ognuna con aztreonam opzionale). Il trattamento è durato 5-14 giorni. Dopo il giorno 3 dello studio era consentito il passaggio a una terapia per via orale con cefalexina, clindamicina o linezolid. La popolazione MITT comprendeva tutti i pazienti che in caso di diagnosi confermata di cSSTI avevano ricevuto una quantità qualsiasi di preparato in studio.

L'obiettivo primario dello studio era valutare la sicurezza e la tollerabilità della ceftarolina fosamil. Lo studio non era stato concepito per un'analisi comparativa inferenziale dell'efficacia e non è stato identificato alcun endpoint di efficacia come endpoint primario.

I tassi di guarigione clinica alla visita TOC (test of cure, 8-15 giorni dopo la fine della terapia) sono stati del 94.4% (101/107) per la ceftarolina fosamil nella popolazione MITT e dell'86.5% (45/52) per il preparato di confronto. La differenza tra le terapie è stata pari a 7.9 (IC 95%: -1.2, 20.2).

Le infezioni da Staphylococcus aureus erano presenti nel 40.2% (^aMSSA 23.4%, ^bMRSA 16.8%) dei bambini nel braccio della ceftarolina rispetto al 42.3% (^aMSSA 28.8%, ^bMRSA 13.5%) del braccio del comparatore.

^a MSSA = Staphylococcus aureus meticillino-sensibile

^b MRSA = Staphylococcus aureus meticillino-resistente

Polmonite acquisita in comunità (CAP)

L'efficacia e la sicurezza di Zinforo nella CAP sono state dimostrate in 2 studi di Fase III (FOCUS 1 e 2) in cui Zinforo è stato confrontato con ceftriaxone.

Gli studi hanno arruolato complessivamente 1'240 adulti con infiltrazioni polmonari di nuova diagnosi o progressive diagnosticate mediante radiografia al torace e con segni clinici o sintomi di CAP che richiedevano il ricovero in ospedale e una terapia endovenosa. Uno dei principali criteri di esclusione riguardava, tra l'altro, i pazienti con infezioni causate da patogeni con resistenza nota o sospetta alla ceftarolina e a ceftriaxone, ad es. patogeni atipici o Pseudomonas spp. Inoltre, erano esclusi i pazienti con infezioni da MRSA sospette o confermate, a causa della mancanza di efficacia del ceftriaxone contro questo patogeno. Erano esclusi dalla partecipazione allo studio anche i pazienti immunosoppressi, i pazienti con grave sepsi/shock settico e i pazienti con gravi malattie polmonari di base. Circa il 38% dei pazienti aveva un punteggio PORT pari a IV, il 30% soffriva di CAP grave secondo i criteri modificati dell'American Thoracic Society (ATS). La maggior parte dei pazienti (75%) soffriva di SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome; precursore della sepsi), di cui il 36% con ipossia, il 19% con versamento pleurico e il 28% con infiltrazioni multilobali. Le comorbilità più comuni erano le malattie polmonari strutturali (~25%), il diabete (~15%), la compromissione della funzionalità cardiaca (~33%) e la funzionalità renale ridotta (~50%; CrCL ≤80 ml/min). La durata del trattamento è stata di 5-7 giorni; il 48% dei pazienti aveva un'età pari o superiore a 65 anni.

La popolazione intent-to-treat modificata per l'efficacia (MITTE) comprendeva tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del medicamento in studio del gruppo di trattamento a cui erano stati randomizzati e che appartenevano alla classe di rischio III o IV secondo PORT. Facevano parte della popolazione clinicamente valutabile (CE) tutti i pazienti della popolazione MITTE con sufficiente aderenza al protocollo. L'endpoint primario di efficacia era la risposta clinica alla visita TOC (test of cure) nelle popolazioni co-primarie delle popolazioni CE e MITTE, cfr. Tabella 7.

Tabella 7: tassi di guarigione clinica nelle CAP alla visita TOC dopo 5-7 giorni di trattamento

La risposta clinica per patogeno infettivo dei pazienti microbiologicamente valutabili alla visita TOC è indicata di seguito.

Tabella 8: risposta clinica per patogeno infettivo nei pazienti con CAP microbiologicamente valutabili (dati provenienti da 2 studi aggregati di Fase III)

Polmonite acquisita in comunità (CAP) – Studi pediatrici

Lo studio sulla CAP pediatrica è stato uno studio randomizzato, a gruppi paralleli, con controllo attivo, condotto in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 mesi e <18 anni.

Complessivamente, 161 bambini con diagnosi di CAP sono stati arruolati in uno studio randomizzato, multicentrico, multinazionale, con controllo attivo, che ha confrontato la ceftarolina fosamil con il ceftriaxone. Sono stati arruolati nello studio pazienti con infiltrazioni polmonari di nuova diagnosi o progressive diagnosticate mediante radiografia toracica e con i segni clinici o i sintomi di CAP, inclusi l'insorgenza acuta o il peggioramento di sintomi come tosse, tachipnea, produzione di espettorato, ronco, dolore toracico, cianosi o respirazione difficoltosa, che richiedevano il ricovero in ospedale e una terapia endovenosa. Il trattamento è durato 5-14 giorni. Dopo il giorno 3 dello studio era consentito il passaggio a una terapia per via orale con amoxicillina-clavulanato. Facevano parte della popolazione MITT tutti i pazienti randomizzati che in caso di diagnosi confermata di CAP avevano ricevuto una quantità qualsiasi di preparato in studio.

L'obiettivo primario dello studio era valutare la sicurezza e la tollerabilità della ceftarolina fosamil. Lo studio non era stato concepito per un'analisi comparativa inferenziale dell'efficacia e non è stato identificato alcun endpoint di efficacia come endpoint primario.

I tassi di guarigione clinica alla visita TOC (test of cure, 8-15 giorni dopo l'ultima dose del preparato in studio) sono stati dell'87.9% (94/107) per la ceftarolina fosamil nella popolazione MITT e dell'88.9% (32/36) per il preparato di confronto. La differenza tra le terapie è stata pari a -1.0 (IC 95%-11.5, 14.1).

Efficacia nei pazienti asiatici

L'efficacia e la sicurezza della ceftarolina sono state entrambe valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, condotto in pazienti asiatici con CAP (n=771; rispetto al ceftriaxone) o cSSTI (n=506). In tale contesto è stato possibile dimostrare l'efficacia della ceftarolina anche in questa popolazione (tasso di guarigione clinica nella CAP con la ceftarolina 84.2%, con il ceftriaxone 73.6%).

Farmacocinetica

Assorbimento

La C_max e la AUC della ceftarolina aumentano in modo quasi proporzionale alla dose all'interno dell'intervallo di dosi singole comprese tra 50 e 1'000 mg. Dopo infusioni endovenose ripetute da 600 mg, somministrate per 60 minuti ogni 12 ore per un periodo fino a 14 giorni, non sono stati osservati accumuli significativi di ceftarolina in adulti sani con funzionalità renale normale.

L'esposizione sistemica (AUC), la T_1/2 e la clearance della ceftarolina sono risultate simili dopo la somministrazione di una dose da 600 mg di ceftarolina fosamil con un volume di 50 ml in partecipanti adulti sani che avevano ricevuto un'infusione della durata di 5 minuti o di 60 minuti ogni 8 ore per 5 giorni. Con entrambe le durate di infusione, il T_max per la ceftarolina è stato raggiunto circa 5 minuti dopo la fine dell'infusione di ceftarolina fosamil. La C_max media (SD) della ceftarolina è stata di 32.5 (4.82) mg/l con l'infusione di 5 minuti (n=11) e di 17.4 (3.87) mg/l con l'infusione di 60 minuti (n=12).

La C_max media (SD) della ceftarolina fosamil (profarmaco) è stata di 24.1 (6.57) mg/l con l'infusione di 5 minuti (n=11) e di 2.53 (0.57) mg/l con l'infusione di 60 minuti (n=12). Generalmente, dopo la fine dell'infusione, la ceftarolina fosamil risultava misurabile nel plasma per meno di 1 ora, indipendentemente dal fatto che fosse stata somministrata per 5 minuti o 60 minuti. Ciò mostra per entrambe le durate di infusione una rapida conversione del profarmaco.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche della ceftarolina è basso (circa il 20%) e non si verifica alcuna distribuzione della ceftarolina negli eritrociti. Il volume mediano di distribuzione della ceftarolina allo stato stazionario in uomini adulti sani dopo una singola dose endovenosa da 600 mg di ceftarolina fosamil radiomarcata è stato di 20.3 l, simile al volume del liquido extracellulare.

Metabolismo

La ceftarolina fosamil (profarmaco) viene convertita nel plasma in ceftarolina attiva dagli enzimi della fosfatasi, e le concentrazioni del profarmaco sono misurabili nel plasma prevalentemente nel corso dell'infusione endovenosa. L'anello beta-lattamico della ceftarolina viene idrolizzato, con conseguente formazione del metabolita ad anello aperto microbiologicamente inattivo, la ceftarolina M-1. Il rapporto medio tra la ceftarolina M-1 e l'AUC della ceftarolina nel plasma dopo somministrazione di una singola infusione endovenosa da 600 mg di ceftarolina fosamil a soggetti sani è circa del 20-30%.

In gruppi di microsomi epatici umani è stato riscontrato un basso grado di metabolizzazione della ceftarolina, il che suggerisce che la ceftarolina non è metabolizzata dagli enzimi epatici del CYP450.

Eliminazione

La ceftarolina è eliminata principalmente per via renale. La clearance renale della ceftarolina è circa uguale o leggermente inferiore alla velocità di filtrazione glomerulare nel rene, e studi in vitro sui trasportatori suggeriscono che la secrezione attiva non contribuisce all'eliminazione renale della ceftarolina.

L'emivita media di eliminazione terminale della ceftarolina in adulti sani è di circa 2.5 ore.

Dopo la somministrazione e.v. di una dose singola da 600 mg di ceftarolina fosamil radiomarcata ad adulti sani di sesso maschile, la radioattività è stata recuperata per ca. l'88% nelle urine e per il 6% nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica della ceftarolina non è stata studiata in pazienti con funzionalità epatica ridotta. Poiché la ceftarolina non sembra essere soggetta ad alcuna metabolizzazione rilevante nel fegato, è improbabile che la presenza di disturbi della funzionalità epatica influisca in modo significativo sulla clearance sistemica della ceftarolina (cfr. «Posologia/impiego», paragrafo «Istruzioni posologiche speciali»).

Disturbi della funzionalità renale

Dopo una singola dose endovenosa da 600 mg di ceftarolina fosamil, l'esposizione sistemica alla ceftarolina (AUC) nei soggetti adulti con insufficienza renale lieve (CrCL da >50 a ≤80 ml/min, n=6) e moderata (CrCL da >30 a ≤50 ml/min, n=6) è risultata più alta rispettivamente del 19% e del 52% rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (CrCL >80 ml/min, n=6). Nei soggetti con grave insufficienza renale (CrCL da >15 a ≤30 ml/min, n=6), l'AUC della ceftarolina dopo una singola dose da 400 mg di ceftarolina fosamil è risultata circa il doppio di quella dei soggetti sani (n=6). Nei pazienti con una CrCL ≤50 ml/min si raccomanda un aggiustamento della dose (cfr. «Posologia/impiego», paragrafo «Istruzioni posologiche speciali»).

Nei pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD, n=6), 400 mg di ceftarolina fosamil sono stati somministrati 4 ore prima o 1 ora dopo l'emodialisi (HD). Quando l'infusione è stata somministrata dopo l'HD, la AUC è risultata aumentata di 2.7 volte rispetto al valore riscontrato nei soggetti sani. Il recupero medio di ceftarolina nel dializzato dopo una HD di quattro ore è stato pari al 21.6% della dose somministrata. Per il dosaggio in pazienti con ESRD, cfr. «Posologia/impiego», paragrafo «Istruzioni posologiche speciali».

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della ceftarolina in pazienti pediatrici con funzionalità renale ridotta.

Pazienti anziani

Dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa da 600 mg di ceftarolina, la farmacocinetica nei soggetti anziani sani (≥65 anni) era simile a quella di giovani adulti sani (18-45 anni). Nei soggetti anziani è stato osservato un lieve aumento della AUC_0-∞ pari al 33%, dovuto principalmente ad alterazioni della funzionalità renale correlate all'età (cfr. anche «Posologia/impiego», paragrafo «Istruzioni posologiche speciali»).

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica della ceftarolina è stata studiata in n=7 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con funzionalità renale normale dopo la somministrazione di una dose singola da 8 mg/kg di Zinforo (o 600 mg in caso di peso corporeo >75 kg). La C_max media e la AUC in questi pazienti erano inferiori rispettivamente del 10% e del 23% rispetto ai soggetti adulti sani dopo una singola dose da 600 mg.

In un'analisi cinetica di popolazione, la farmacocinetica della ceftarolina in pazienti di età compresa tra 2 mesi e <18 anni è risultata simile a quella dei pazienti adulti, tenuto conto delle variazioni legate al peso corporeo e allo sviluppo.

Quando la ceftarolina viene somministrata secondo la posologia raccomandata e approvata per ogni gruppo di pazienti, per i pazienti di età compresa tra i 12 giorni e i 2 mesi di età postnatale (con età gestazionale ≥34 settimane) non si prevedono differenze clinicamente significative nell'AUC rispetto ai pazienti adulti o pediatrici di età pari o superiore a 2 mesi.

Non sono disponibili dati sulla penetrazione della ceftarolina nel liquor per i neonati di età <2 mesi.

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in bambini di età inferiore a 12 giorni e nati prima della 34° settimana di gravidanza.

Sesso

La farmacocinetica della ceftarolina è risultata paragonabile negli uomini e nelle donne. Pertanto, un aggiustamento della dose in base al sesso non è necessario.

Pazienti con fibrosi cistica

I pazienti con fibrosi cistica sono stati esclusi dagli studi clinici sulla CAP.

Alcuni case report e studi pubblicati suggeriscono la necessità di una dose più elevata di ceftarolina fosamil nei pazienti con fibrosi cistica, per via di una possibile alterazione della farmacocinetica della ceftarolina che potrebbe portare a livelli subterapeutici. I risultati di uno studio farmacocinetico di popolazione, basato sui dati aggregati di diversi studi, nel complesso non hanno evidenziato differenze significative clinicamente rilevanti nei parametri farmacocinetici della ceftarolina nei pazienti con fibrosi cistica (età pari o superiore a 6 anni). La clearance della ceftarolina nei pazienti con fibrosi cistica è risultata simile a quella dei pazienti con CAP o cSSTI, mentre il volume centrale della ceftarolina è risultato simile a quello dei soggetti sani.

Dati preclinici

Nelle scimmie e nei ratti, il rene è stato l'organo bersaglio principale degli effetti tossici. I risultati istopatologici hanno evidenziato depositi di pigmento e infiammazioni dell'epitelio tubolare. Le alterazioni renali non sono risultate reversibili; tuttavia, la loro gravità si è ridotta dopo una fase di recupero di 4 settimane.

Nel quadro di studi con somministrazioni singole e ripetute a ratti e scimmie, sono state osservate convulsioni a esposizioni relativamente elevate (≥7 volte la C_max stimata dopo somministrazione di 600 mg due volte al giorno).

Altri risultati tossicologici significativi nei ratti e nelle scimmie sono state le alterazioni istopatologiche della vescica e della milza.

Genotossicità

La ceftarolina fosamil e la ceftarolina si sono dimostrate clastogene in un test di aberrazione cromosomica in vitro. Tuttavia, il test di Ames, il test del linfoma di topo e il test di sintesi non programmata del DNA non hanno fornito alcuna prova di potenziale mutageno. Inoltre, i test in vivo del micronucleo effettuati su ratti e topi sono risultati negativi. Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Studi sulla funzione riproduttiva, condotti in conigli gravidi con esposizioni corrispondenti a una dose da 600 mg somministrata due volte al giorno nell'uomo, hanno evidenziato un aumento dell'incidenza fetale di disallineamento delle corna dell'osso ioide, un'alterazione scheletrica comune nei feti di coniglio. Nei ratti non sono stati osservati effetti indesiderati sullo sviluppo embrionale e sulla fertilità. Quando Zinforo è stato somministrato durante il periodo di organogenesi, sono state osservate lievi variazioni del peso del feto e un'ossificazione leggermente più lenta dell'osso interparietale.

Tossicità giovanile

La somministrazione endovenosa di ceftarolina fosamil in bolo (fino ad una dose massima di 270 mg/kg/giorno) a neonati di ratto dal 7° al 20° giorno post-partum è stata ben tollerata. L'età dei ratti giovani al momento della somministrazione è comparabile all'età della popolazione target pediatrica. Nei ratti giovani sono state osservate anomalie renali, pur senza compromissione della stessa funzionalità renale. Poiché il rene è un organo bersaglio nel ratto adulto, la correlazione con la somministrazione di ceftarolina fosamil non può essere esclusa. L'esposizione plasmatica alla dose massima era in questo caso il doppio della dose per i pazienti pediatrici.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento non deve essere somministrato in combinazione con medicamenti diversi da quelli riportati alla voce «Indicazioni per la manipolazione».

Influenza su metodi diagnostici

Un test diretto dell'antiglobulina (DAGT) può risultare positivo durante il trattamento con cefalosporine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo la ricostituzione

Il flaconcino con la soluzione ricostituita deve essere utilizzato immediatamente per la preparazione dell'infusione endovenosa.

Dopo la diluizione

Non appena la soluzione per infusione viene preparata con uno dei solventi elencati, questa deve essere utilizzata entro 6 ore dalla preparazione. La stabilità chimico-fisica della soluzione pronta all'uso è stata dimostrata per un periodo fino a 12 ore a una temperatura di 2-8 °C. Una volta rimossa dal frigorifero, la soluzione diluita deve essere utilizzata a temperatura ambiente entro 6 ore.

Dal punto di vista microbiologico, il medicamento deve essere utilizzato immediatamente, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C e conservare nella confezione originale al riparo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione relative al medicamento ricostituito e diluito cfr. sopra alla voce «Stabilità».

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti correttamente.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Ricostituire la polvere con acqua per preparazioni iniettabili; successivamente, diluire la soluzione ricostituita così ottenuta immediatamente prima dell'uso. La soluzione ricostituita deve essere di colore giallo pallido e priva di particelle.

La preparazione e la somministrazione della soluzione devono essere effettuate con tecniche asettiche standard.

Ricostituire la polvere di Zinforo con 20 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Agitare la soluzione così ottenuta prima di introdurla in una sacca per infusione o in un flacone per infusione contenenti

• soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%) oppure
• soluzione iniettabile di destrosio 50 mg/ml (5%) oppure
• soluzione iniettabile di cloruro di sodio e destrosio (4.5 mg/ml [0.45%] di cloruro di sodio e 25 mg/ml [2.5%] di destrosio) oppure
• soluzione di Ringer lattato.

A seconda del volume necessario per il paziente, per la preparazione dell'infusione è possibile utilizzare una sacca per infusione da 250 ml, 100 ml o 50 ml. Il tempo totale trascorso dall'inizio della ricostituzione al completamento della preparazione dell'infusione endovenosa non deve superare i 30 minuti.

Un millilitro della soluzione ricostituita contiene 30 mg di ceftarolina fosamil.

Il volume di infusione nei pazienti pediatrici varia in base al peso del bambino. La concentrazione della soluzione per infusione durante la preparazione e la somministrazione non deve superare i 12 mg/ml di ceftarolina fosamil.

Per le condizioni di conservazione del medicamento ricostituito e/o diluito, cfr. «Stabilità».

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso.

Numero dell'omologazione

62672 (Swissmedic).

Confezioni

Confezioni da 10 flaconcini [A].

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Aprile 2026.

LLD V023