Informazione professionale - Zevtera
Composizione
Principi attivi
Ceftobiprolo (ceftobiprolum medocarilum natricum).
Sostanze ausiliarie
Acido citrico monoidrato, idrossido di sodio.
Contenuto di sodio per fiala: circa 1,3 mmol (29 mg)
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Polvere solubile da diluire per la preparazione di una soluzione per infusione
Polvere bianca, da giallastra a leggermente scura, con consistenza interamente o parzialmente granulosa
Ogni flaconcino contiene 500 mg di ceftobiprolo, che corrispondono a 666,6 mg di ceftobiprolo medocaril sodico. Dopo ricostituzione, ogni ml di concentrato contiene 50 mg di ceftobiprolo, che corrispondono a 66,7 mg di ceftobiprolo medocaril sodico.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Zevtera è indicato per il trattamento dei neonati a termine, lattanti, bambini, adolescenti e adulti adulti che presentano le seguenti infezioni, laddove sia stato provato o esista un sospetto molto forte che queste siano state causate da batteri sensibili (vedere paragrafi "Avvertenze e precauzioni" e "Proprietà/Effetti"):
- Polmonite nosocomiale non associata alla ventilazione meccania (PN non PAV)
- Polmonite comunitarie (PC)
Se sono disponibili i risultati delle colture e i dati sulla suscettibilità degli isolati, se ne terrà conto al momento della modifica del trattamento empirico iniziale, particolarmente durante il passaggio a trattamenti per via orale. Si raccomanda altresì che la diagnosi e l'inizio del trattamento con Zevtera avvengano in ospedale, sotto la supervisione di uno specialista.
È opportuno tenere conto delle raccomandazioni ufficiali riguardanti l'utilizzo appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni di utilizzo per prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.
Posologia/impiego
Posologia
Il regime posologico raccomandato per pazienti adulti e pediatrici con funzionalità renale normale è riportato nella Tabella 1.
Tabella 1: Dosaggio in pazienti adulti e pediatrici con funzionalità renale normale o con
compromissione renale lieve (ovvero clearance della creatinina [CLCR] ≥ 50 ml/min)
| Fascia di età | Peso corporeo (kg) | Dose di ceftobiprolo | Concentrazione della soluzione per infusione a | Tempo di infusione/ Frequenza |
| Adulti | - | 500 mg | 2 mg/ml | 2 h di infusione/ ogni 8 ore |
| Adolescenti di età da 12 a < 18 anni | ≥ 50 kg | 500 mg | ||
| < 50 kg | 10 mg/kg | |||
Lattanti di età ≥ 3 mesi e bambini < 12 anni | ≥ 33 kg | 500 mg | 4 mg/ml | 2 h di infusione/ ogni 8 ore |
| < 33 kg | 15 mg/kg | |||
Neonati a termine e lattanti < 3 mesi | ≥ 4 kg | 15 mg/kg | 2 h di infusione/ ogni 12 ore | |
| < 4 kg | 10 mg/kg | |||
| aVedere sezione Note riguardanti la manipolazione | ||||
Per i pazienti adulti e pediatrici di età ≥ 12 anni, la concentrazione di ceftobiprolo nella soluzione per infusione è di 2 mg/ml. Per limitare il volume di infusione per i pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni, la concentrazione di ceftobiprolo nella soluzione per infusione per questi pazienti è di 4 mg/ml.
La durata del trattamento va generalmente dai 5 ai 14 giorni per le PC e dai 7 ai 14 giorni per le PN non PAV, secondo la gravità della malattia e la risposta clinica del paziente. Per le PC, a seconda della risposta clinica del paziente, si può pensare di passare ad una somministrazione di un antibiotico appropriato per via orale dopo almeno 3 giorni dal trattamento per via parenterale con Zevtera.
Istruzioni posologiche specifiche
Pazienti pediatrici
La sicurezza e l'efficacia di Zevtera nei neonati pretermine non sono ancora state stabilite. L'uso di Zevtera non è raccomandato nei bambini pretermine..
Pazienti anziani
Non è necessario regolare la dose per i pazienti anziani, fatta eccezione in caso di insufficienza renale da moderata a severa (vedere qui sotto e il paragrafo "Farmacocinetica").
Compromissione renale e malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi
Nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CLCR] da 50 a 80 ml/min) non sono necessari aggiustamenti della dose. Nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale moderata (CLCR da 30 a 50 ml/min), pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale grave (CLCR da 10 a < 30 ml/min) e pazienti adulti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che richiede dialisi, il dosaggio di Zevtera deve essere aggiustato come riportato nella Tabella 2. Le raccomandazioni sulla dose per pazienti pediatrici si basano su modelli farmacocinetici. Non ci sono informazioni sufficienti per raccomandare aggiustamenti del dosaggio nei pazienti pediatrici con malattia renale allo stadio terminale (ESRD).Tenuto conto dell'assenza di dati clinici e dell'esposizione superiore prevista a ceftobiprolo e ai suoi metaboliti, è opportuno procedere con cautela quando si utilizza Zevtera in pazienti che presentano un'insufficienza renale severa (vedere paragrafo "Farmacocinetica").
Tabella 2: Dosaggio in pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale moderata (CLCR da 30 a < 50 ml/min), compromissione renale grave (CLCR < 30 ml/min) o in pazienti con ESRD che richiede dialisi
| Fascia di età | Clearance della Creatinina CLCR (ml/min)a | Dose di ceftobiprolo | Concentrazione della soluzione per infusionea | Tempo di infusione /Frequenza |
| Adulti | da 30 a < 50 | 500 mg | 2 mg/ml | 2 h di infusione/ ogni 12 ore |
| da 10 bis < 30 | 250 mg | |||
ESRD, inclusa emodialisi b | 250 mg | 2 h di infusione/ ogni 24 ore | ||
Adolescenti di età da 12 a < 18 anni | da 30 a < 50 | 7,5 mg/kg | 2 mg/ml | 2 h di infusione/ ogni 12 ore |
| da 10 a < 30 | 7,5 mg/kgc | |||
Bambini di età da 6 a < 12 anni | da 30 a < 50 | 7,5 mg/kg | 4 mg/ml | 2 h di infusione/ ogni 12 ore |
| da 10 a < 30 | 7,5 mg/kgc | 2 h di infusione/ ogni 24 ore | ||
Lattanti di età ≥ 3 mesi e bambini < 6 anni | da 30 a < 50 | 10 mg/kg | 4 mg/ml | 2 h di infusione/ ogni 12 ore |
| da 10 a < 30 | 10 mg/kg | 2 h di infusione/ ogni 24 ore | ||
Neonati a termine e lattanti < 3 mesi, peso corporeo ≥ 4 kg | da 30 a < 50 | 15 mg/kg | 4 mg/ml | 2 h di infusione/ ogni 12 ore |
| da 10 a < 30 | 2 h di infusione/ ogni 24 ore | |||
Neonati a termine e lattanti < 3 mesi, peso corporeo < 4 kg | da 30 a < 50 | 10 mg/kg | 4 mg/ml | 2 h di infusione/ ogni 12 ore |
| da 10 a < 30 | 2 h di infusione/ ogni 24 ore | |||
Nota: Tutti regimi somministrati come infusione di 2 h con una dose massima consentita di 500 mg indipendentemente dal peso del paziente, se non diversamente specificato. aCalcolato in mL/min/1,73 m2 utilizzando la formula di Schwartz per i pazienti pediatrici. La CLCR deve essere attentamente monitorata e la dose aggiustata in base al cambiamento della funzionalità renale.. bCeftobiprolo medocaril sodico è emodializzabile; pertanto Zevtera, nei giorni di emodialisi, deve essere somministrato dopo l’emodialisi. cFino alla dose massima di 250 mg. dVedere sezione Note riguardanti la manipolazione | ||||
Pazienti con clearance della creatinina > 150 ml/min
All'inizio del trattamento, il medico prescrittore deve determinare la funzione renale del paziente basandosi sulla clearance della creatinina espressa in ml/minuto.
Per i pazienti che presentano una clearance della creatinina superiore all'intervallo normale (> 150 ml/min) si raccomanda di aumentare la durata dell'infusione a 4 ore per ragioni farmacocinetiche e farmacodinamiche (vedere paragrafo "Farmacocinetica").
Pazienti che soffrono di insufficienza epatica
Esiste un’esperienza limitata nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo "Avvertenze e misure precauzionali"). Il fegato metabolizza soltanto una frazione minima di ceftobiprolo. Il prodotto viene eliminato principalmente attraverso i reni, pertanto non sembra necessario un adattamento della dose per i pazienti che soffrono di insufficienza epatica.
Metodo di utilizzo
Zevtera deve essere ricostituito, poi diluito (vedere paragrafo "Note per l'uso") prima della somministrazione tramite infusione endovenosa per un periodo di due ore.
Controindicazioni
Ipersensibilità al ceftobiprolo sodico o ad uno degli eccipienti di Zevtera.
I pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità severe ad altre cefalosporine e i pazienti che hanno avuto reazioni anafilattiche agli antibiotici della famiglia dei β-lattamici possono avere una reazione a Zevtera.
Avvertenze e misure precauzionali
Reazioni di ipersensibilità agli antibiotici della famiglia dei β-lattamici
Per i pazienti che hanno ricevuto antibiotici della famiglia dei β-lattamici (vedere paragrafo "Controindicazioni"), in alcuni casi sono state osservate delle reazioni di ipersensibilità severe, se non fatali (reazioni anafilattiche). Le reazioni di ipersensibilità possono anche portare alla sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può sfociare in un infarto del miocardio. I primi sintomi di tali reazioni possono includere dolore toracico associato a una reazione allergica agli antibiotici beta-lattamici (vedere "Effetti indesiderati").
Prima di iniziare il trattamento con Zevtera, è necessario controllare se il paziente presenta antecedenti di reazioni di ipersensibilità agli antibiotici della famiglia dei β-lattamici. In caso di reazione di ipersensibilità severa (ad esempio reazione anafilattica) (vedere paragrafo "Controindicazioni"), è necessario interrompere immediatamente il trattamento con Zevtera e instaurare misure di emergenza appropriate.
Nei pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici, compreso Zevtera o ceftobiprolo sono state rilevate reazioni cutanee severe ai farmaci (SCAR) come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), eritema polimorfo e pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) (vedere anche "Effetti indesiderati"). Se sopravvengono tali reazioni, la somministrazione di ceftobiprolo deve essere immediatamente interrotta e deve essere valutato un trattamento alternativo.
Convulsioni
Durante la somministrazione di ceftobiprolo sono state constatate delle convulsioni. Le convulsioni si sono prodotte il più delle volte in pazienti che presentavano disturbi del sistema nervoso centrale e/o che avevano avuto dei precedenti di epilessia; con questo tipo di pazienti è pertanto opportuno procedere con cautela.
Infezione da Clostridioides difficile
La comparsa di diarrea durante o dopo il trattamento con ceftobiprolo, in particolare se è severa, persistente e/o sanguinolenta, può essere un sintomo di infezione da Clostridioides difficile. La forma più severa è la colite pseudo-membranosa. In caso di sospetto di una tale complicazione, è necessario interrompere immediatamente il trattamento con ceftobiprolo, esaminare accuratamente il paziente e, all'occorrenza, procedere con un trattamento antibiotico specifico (ad esempio, metronidazolo, vancomicina). In questa situazione clinica, l'utilizzo di inibitori della peristalsi è controindicato.
Organismi non sensibili
Come per altri antibiotici, l'utilizzo di ceftobiprolo può comportare una proliferazione di micorganismi non sensibili, tra cui funghi. In caso di sovrainfezione durante il trattamento, deve essere instaurata una terapia adeguata.
Tossicità renale
Nell'animale, durante la somministrazione di elevate dosi di ceftobiprolo sono state constatate una tossicità renale reversibile e dei depositi nei tubuli distali (vedere paragrafo "Dati preclinici"). Nonostante il significato clinico di questa osservazione non sia conosciuto, si raccomanda di correggere un'eventuale ipovolemia presso i pazienti che ricevono ceftobiprolo per mantenere un'eliminazione urinaria normale.
Pazienti che soffrono di insufficienza renale severa
L'esperienza clinica con il ceftobiprolo presso pazienti che soffrono di insufficienza renale severa e terminale è limitata. È opportuno procedere con prudenza durante l'uso del ceftobiprolo in questi pazienti (vedere paragrafo "Posologia/impiego").
Pazienti con insufficienza epatica
L'esperienza clinica nei pazienti con insufficienza epatica è limitata. Un'analisi retrospettiva delle cartelle cliniche di 51 pazienti con insufficienza epatica ha evidenziato un aumento del rischio di disturbi epatici e iponatriemia associati al trattamento con ceftobiprolo in questo gruppo di pazienti. La maggior parte di questi eventi non era grave. È necessario prestare attenzione durante il trattamento di questi pazienti. Si raccomanda di monitorare attentamente i parametri della funzionalità epatica e i livelli sierici di sodio in questo gruppo di pazienti durante il trattamento.
Pazienti immunodepressi
L'esperienza clinica nei pazienti immunodepressi è limitata. Un'analisi retrospettiva delle cartelle cliniche di 120 pazienti immunodepressi ha evidenziato un aumento del rischio di disturbi epatici e iponatriemia associati al trattamento con ceftobiprole in questo gruppo di pazienti. La maggior parte di questi eventi non era grave. Si raccomanda cautela nel trattamento di questi pazienti. Si raccomanda di monitorare attentamente i parametri epatici e i livelli sierici di sodio in questo gruppo di pazienti durante il trattamento.
Pazienti con polmonite acquisita sotto ventilazione meccanica (PAV)
Zevtera non si è rilevato efficace per il trattamento di pazienti con una PAV (pazienti che sviluppano un'infiammazione polmonare dopo più di 48 ore dall'inizio di una ventilazione). Zevtera non deve essere impiegato nei pazienti con una PAV. Sulla base di un'analisi a posteriori che ha messo in evidenza una tendenza a favore del ceftobiprolo, si raccomanda inoltre di usare un'attenzione particolare durante la somministrazione di Zevtera ai pazienti con polmonite nosocomiale che devono essere sottoposti a ventilazione artificiale.
Precipitazione con soluzioni che contengono calcio
Se Zevtera e soluzioni che contengono calcio vengono miscelati nella stessa via endovenosa, può comparire un precipitato. Di conseguenza, Zevtera non deve essere miscelato o somministrato attraverso la stessa via endovenosa utilizzata per soluzioni che contengono calcio, fatta eccezione per la soluzione per infusione di Ringer lattato (vedere paragrafo "Altre note").
Limiti dei dati clinici
Sono disponibili dati limitati sull'utilizzo di ceftobiprolo nel trattamento delle PN (fatta eccezione per le PAV) e nel trattamento delle PC per i pazienti sieropositivi per l'HIV, i pazienti che hanno una neutropenia, i pazienti immunodepressi e i pazienti che presentano una mielosoppressione. Un'attenzione particolare dovrà essere apportata in caso di utilizzo in questi pazienti.
Interazioni durante esami sierologici
Sieroconversione al test diretto all'antiglobulina (test di Coombs) e rischio potenziale di anemia emolitica
Durante il trattamento con cefalosporine, un test diretto all'antiglobulina può risultare positivo. Durante gli studi clinici non è stato osservato alcun segno di anemia emolitica. Tuttavia non si può escludere la possibilità di comparsa di anemia emolitica in associazione al trattamento con ceftobiprolo. Pertanto, i pazienti che presentano un'anemia durante o dopo il trattamento con ceftobiprolo devono essere sottoposti ad esami.
Interferenza possibile con i dosaggi della creatinina sierica
Non sappiamo se il ceftobiprolo, come altre cefalosporine, interferisca con la misurazione della creatinina sierica al picrato alcalino (reazione di Jaffé), che potrebbe causare una sovrastima della creatinina. Durante il trattamento con ceftobiprolo, si raccomanda di utilizzare un metodo enzimatico per misurare la creatinina sierica.
Interferenza possibile con i test del glucosio urinario
Durante il trattamento con ceftobiprolo si raccomanda di utilizzare un metodo enzimatico per rilevare una glicosuria, poiché possono esserci delle interazioni con i test basati sulla riduzione del rame.
Sodio
Questo medicinale contiene circa 1,3 mmol (29 mg) di sodio per flaconcino equivalente a 1,45% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2
g di sodio per un adulto.
Interazioni
Sono stati realizzati alcuni studi in vitro per esaminare le potenziali interazioni a livello degli enzimi del citocromo CYP e dei trasportatori. Le concentrazioni utilizzate negli studi erano tuttavia limitate dalla solubilità del ceftobiprolo medocaril sodico. Non è stato possibile escludere la possibilità di interazioni con altri farmaci metabolizzati.
Alcuni studi in vitro hanno mostrato che il ceftobiprolo inibisce l'OATP1B1 e l'OATP1B3 con valori di IC50 di 67,6 µM e 44,1 µM, rispettivamente. Ceftobiprolo può di conseguenza aumentare le concentrazioni di farmaci eliminati dall’OATP1B1 e l’OATP1B3, ad esempio le statine (pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina), la glibenclamide e il bosentan.
Non è stato realizzato alcuno studio clinico di interazione. È opportuno procedere con prudenza durante la somministrazione concomitante di ceftobiprolo con farmaci con finestra terapeutica stretta.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non disponiamo di alcun dato clinico sull'utilizzo di Zevtera nelle donne in gravidanza. Alcuni studi condotti su animali hanno rilevato che la somministrazione di ceftobiprolo durante il 3° trimestre comporta effetti indesiderati (vedere paragrafo "Dati preclinici").
Poiché non esiste alcun dato riguardante le donne in gravidanza, Zevtera non deve essere utilizzato durante la gravidanza, fatta eccezione nel caso questo sia strettamente necessario.
Allattamento
Alcuni studi condotti su animali hanno mostrato che il ceftobiprolo e i suoi metaboliti passano in parte nel latte materno. Non sappiamo se il ceftobiprolo sia escreto nel latte materno umano, pertanto non si può escludere la comparsa di diarrea e di micosi delle mucose nel neonato. È necessario anche prendere in considerazione la possibilità di sviluppare un'allergia. È opportuno decidere l'interruzione dell'allattamento o l'arresto/non utilizzo di Zevtera durante il periodo dell'allattamento considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio terapeutico del trattamento per la madre.
Fertilità
Gli effetti di ceftobiprolo sulla fertilità negli esseri umani non sono stati studiati. Gli studi sugli animali con ceftobiprolo non evidenziano effetti nocivi sulla fertilità.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Non è stato realizzato alcuno studio clinico in tal senso. Tuttavia, poiché un effetto indesiderato frequente sono le vertigini, si sconsiglia di mettersi alla guida di veicoli oppure di utilizzare macchinari durante il trattamento con Zevtera.
Effetti indesiderati
Negli studi clinici terapeutici negli adulti, 1668 soggetti hanno ricevuto ceftobiprolo . In questi test, un totale di 1239 soggetti (696 soggetti con polmonite comunitaria e polmonite nosocomiale e 543 soggetti con infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli) ha ricevuto 500 mg di ceftobiprolo tre volte al giorno. 389 soggetti affetti da infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli hanno ricevuto 500 mg di ceftobiprolo due volte al giorno e altri 40 hanno ricevuto 750 mg di ceftobiprolo due volte al giorno.
Gli effetti indesiderati più frequenti, sopravvenuti nel 3% o più dei pazienti trattati con ceftobiprolo , sono stati: Nausea, vomito, diarrea, ipersensibilità (compresi orticaria, rash pruriginosi e ipersensibilità ai farmaci) e disgeusia.
Gli effetti indesiderati meno frequenti ma più gravi includono: trombocitopenia, agranulocitosi, anafilassi, colite da Clostridioides difficile, convulsioni, stati di eccitazione (compresi ansia, crisi di panico e incubi) e insufficienza renale.
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati riportati qui sotto sono classificati per frequenza e suddivisi in comuni (< 1/10, ≥ 1/100) e non comuni (< 1/100, ≥ 1/1000).
Infezioni e infestazioni
Comuni: Micosi (compresa infezione micotica vulvo-vaginale, micosi orale e infezione cutanea fungina)
Non comuni: Colite da Clostridioides difficile (compresa la colite pseudomembranosa)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comuni: Eosinofilia, leucopenia, anemia, trombocitosi, trombocitopenia
Casi isolati: Agranulocitosi
Disturbi del sistema immunitario:
Comuni: Reazioni di ipersensibilità (compresi orticaria, rash pruriginoso e ipersensibilità ai farmaci)
Non comuni: Anafilassi (compreso shock anafilattico)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comuni: Iponatriemia
Non comuni: Ipokaliemia
Disturbi psichiatrici
Non comuni: Insonnia, agitazione (compresi ansia, crisi di panico e incubi)
Patologie del sistema nervoso
Comuni: Disgeusia, cefalea, vertigini, sonnolenza
Non comuni: Convulsioni (compresi convulsioni, epilessia, convulsioni tonico-cloniche generalizzate, epilessia mioclonica, mioclonia, episodi di tipo convulsivo e stato epilettico).
Patologie cardiache
Non nota: Sindrome di Kounis (vedere "Avvertenze e misure precauzionali ")
Patologie vascolari
Comuni: Flebite
Non comuni: Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuni: Dispnea, dolore faringolaringeo, asma
Patologie gastrointestinali
Comuni: Nausea, vomito, diarrea, mal di pancia, dispepsia
Patologie epatobiliari
Comuni: Aumento degli enzimi epatici (compresi AST, ALT, LDH e fosfatasi alcalina)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comuni: Rash (compreso maculoso, papuloso, maculo-papuloso, generalizzato), prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comuni: Contratture muscolari
Patologie renali e urinarie
Non comuni: Insufficienza renale (comprese interazioni potenziali con medicinali nefrotossici).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni: Irritazione del sito di infusione
Non comuni: Edemi periferici
Esami diagnostici
Non comuni: trigliceridi ematici aumentati, creatina ematica aumentata, glucosio ematico aumentato
Casi isolati: Test di Coombs diretto positivo (vedere paragrafi "Avvertenze e precauzioni" e "Influenza sui metodi diagnostici")
Esperienza post-marketing:
Non noti: Reazioni cutanee severe ai farmaci (SCAR) vedere anche "Avvertenze e Precauzioni")
Bambini e adolescenti
In uno studio clinico terapeutico in pazienti pediatrici con polmonite acquisita in comunità o nosocomiale, 94 soggetti di età compresa tra 3 mesi e 17 anni hanno ricevuto ceftobiprolo. In altri due studi clinici, 64 soggetti di età compresa tra 3 mesi e 17 anni e 15 soggetti di età compresa tra 0 (nascita) e < 3 mesi hanno ricevuto una singola dose di ceftobiprolo. Nel complesso, il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è risultato simile a quello degli adulti.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non è disponibile alcuna informazione concernente il sovradosaggio di ceftobiprolo nell'uomo. La dose quotidiana più elevata, somministrata negli studi di fase 1, è stata di 3 g di ceftobiprolo (1 g ogni 8 ore). Questa dose ha comportato nella maggior parte dei casi nausea, vomito e disturbi del gusto.
Negli studi preclinici è stata osservata tossicità renale reversibile in caso di sovradosaggio che comporta una maggiore esposizione al ceftobiprolo, provocando convulsioni (vedere paragrafo "Dati preclinici").
In caso di sovradosaggio, è opportuno trattarlo in maniera sintomatica. Le concentrazioni plasmatiche di ceftobiprolo possono essere ridotte tramite emodialisi.
Proprietà/effetti
Codice ATC: J01DI01.
Meccanismo d’azione
Il profarmaco, ceftobiprolo medocaril sodico, è trasformato in vivo in ceftobiprolo principio attivo. Il ceftobiprolo si lega con una forte affinità con numerose proteine che legano le penicilline (PLP) presenti nei batteri gram positivi o negativi. L'inibizione delle PLP comporta una sintesi incompleta del peptidoglicano della parete batterica necessaria alla stabilità osmotica della cellula, causando così la sua lisi e la sua morte.
Farmacodinamica
Il ceftobiprolo esercita la sua attività battericida tramite il suo legame forte a importanti PLP dei batteri gram positivi, compresi quelli che hanno una sensibilità ridotta a numerosi β-lattamici, ad esempio PLP2a per Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (SARM). Il ceftobiprolo possiede anche un'attività in vitro contro i ceppi mutanti del gene mecA (mecC o mecALGA251) con una sensibilità ridotta al linezolid, alla daptomicina o alla vancomicina, così come contro alcune varianti a piccole colonie e alcune forme intracellulari del SARM. L'interazione forte con PLP2a supera tutti i meccanismi secondari che potrebbero comportare delle resistenze ad una concentrazione elevata nelle sottopopolazioni dei principali cloni eteroresistenti del SARM. Il ceftobiprolo si lega anche fortemente al PLP2b nello Streptococcus pneumoniae (ceppi intermedi alla penicillina), al PLP2x nello S. pneumoniae (resistente alla penicillina) e al PLP5 nell'Enterococcus faecalis, conferendogli un effetto battericida contro questa specie.
Meccanismo di resistenza
Come la maggior parte delle cefalosporine, il ceftobiprolo è idrolizzato tramite le beta-lattamasi a spettro esteso (BLSE), le carbapenemasi a serina e le metallo-beta-lattamasi. Negli Pseudomonas aeruginosa sono stati identificati come fattore di resistenza al ceftobiprolo altri meccanismi, come la sovrapproduzione di AmpC cromosomica e una maggiore attività delle pompe di efflusso.
Il ceftobiprolo resiste all'idrolisi tramite le penicillinasi di S. aureus e tramite numerose β-lattamasi di classe C e A dei batteri gram negativi. Una selezione delle resistenze ad una concentrazione elevata non è stata osservata negli stafilococchi o streptococchi in vitro, né durante test di selezione di resistenza tramite passaggio in serie standard, né in ceppi isolati dei modelli di infezione animali. Durante alcuni studi clinici con il ceftobiprolo per la PN o la PC, durante il trattamento non è stato osservato alcun aumento della concentrazione minima inibititoria (CMI) dei ceppi gram positivi rispetto ai valori iniziali.
Breakpoint delle analisi di suscettibilità
I criteri interpretativi per i test di sensibilità per ceftobiprolo sono stati stabiliti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) e sono disponibili qui: www.eucast.org (sezione Clinical Breakpoints).
Attività antibatterica contro batteri patogeni specifici
La prevalenza della resistenza acquisita di alcune specie può variare nel tempo e a seconda della località. È auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare per il trattamento di infezioni severe. Se, a causa della prevalenza locale della resistenza, l'efficacia del principio attivo è messa in dubbio, è necessario chiedere consiglio a degli esperti.
L'efficacia per i patogeni seguenti, sensibili al ceftobiprolo , è stata provata in vitro negli studi PN (senza PAV) e PC.
| Patogeno | Range di concentrazione efficace µg/ml (CMI50-CMI90) |
Germi normalmente sensibili: Staphylococcus aureus (SASM)* Staphylococcus aureus (SARM)* Streptococcus pneumoniae (compresi MDRSP)* Escherichia coli (esclusi ceppi produttori di BLSE)* Citrobacter spp. Enterobacter spp. Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Providencia spp. | 0,5-1,0 1-2 0,015-1 0,06-0,12 ≤0,06-2 0,06-1 0,06-0,25 0,25-0,5 ≤0,03-≤0,06 ≤0,06-0,12 |
Germi dove la resistenza acquisita può porre problema: Pseudomona aeruginosa* Klebsiella pneumoniae (esclusi ceppi produttori di BLSE)* Klebsiella oxytoca Serratia spp. | 2-8 0,06-4 0,12-64 0,06-8 |
Germi resistenti: Chlamydophila (Chlamydia) pneumonia, Burkholderia cepacia complex, Mycoplasma pneumoniae, Nocardia spp., e Stenotrophomonas maltophilia sono resistenti al ceftobiprolo. | |
| * Patogeni per i quali è stata dimostrata un'attività negli studi clinici | |
Efficacia clinica
Polmonite nosocomiale
Ceftobiprolo ha dimostrato la sua efficacia clinica in uno studio di fase 3 in doppio cieco randomizzato controllato con riferimento attivo nei pazienti con PN non PAV.
I dati limitati nei pazienti con PAV (pazienti che sviluppano un'infiammazione polmonare dopo più di 48 ore dall'inizio di una ventilazione meccanica) mostrano tassi di guarigione clinica inferiori per i pazienti trattati con ceftobiprolo rispetto ai pazienti trattati con ceftazidima più linezolid. La percentuale di guarigione clinica dei pazienti che hanno una PAV era del 37,7% nel gruppo ceftobiprolo (20 pazienti su 53) e del 55,9% nel gruppo ceftazidima più linezolid (33 pazienti su 59). Vedere paragrafo "Avvertenze e precauzioni".
Per tutti gli altri pazienti con PN, le percentuali di guarigione clinica erano comparabili, 77,8% (154 pazienti su 198) nel gruppo ceftobiprolo e 76,2% (141 pazienti su 185) nel gruppo ceftazidima più linezolid. Nei pazienti che hanno dovuto subire una ventilazione meccanica durante il trattamento con ceftobiprolo, le percentuali di guarigione clinica erano comparabili a quelle dei pazienti trattati con ceftazidima più linezolid.
Polmonite comunitaria
Ceftobiprolo ha dimostrato la sua efficacia clinica in uno studio di fase 3 in doppio cieco randomizzato controllato con riferimento attivo nei pazienti ospedalizzati con PC.
Le percentuali di guarigione clinica erano del 76,4% (240 pazienti su 314) nel gruppo ceftobiprolo e del 79,3% (257 pazienti su 324) nel gruppo ceftriaxone (con o senza linezolid). Nei pazienti ospedalizzati con PC severa (classe di rischio PORT da III a V), gruppo target di un trattamento e.v. con ceftobiprolo, le percentuali di guarigione clinica erano del 79,6% (125 pazienti su 157) nel gruppo ceftobiprolo e del 78,5% (117 pazienti su 149) nel gruppo ceftriaxone (con o senza linezolid).
Farmacocinetica
Assorbimento
Concentrazioni plasmatiche
I valori medi dei parametri farmacocinetici nell'adulto sano che ha ricevuto una dose unica da 500 mg di ceftobiprolo somministrata sotto forma di infusione di 2 ore, e di diverse dosi da 500 mg somministrate ogni 8 ore sotto forma di infusione di 2 ore, sono riassunti nella Tabella 3. Le caratteristiche farmacocinetiche erano simili per la somministrazione di una dose unica o di diverse dosi.
Tabella 3: Valori medi (deviazione standard) dei parametri farmacocinetici di ceftobiprolo nell'adulto sano
| Parametro | Dose unica da 500 mg, infusione di 120 minuti | Diverse dosi da 500 mg somministrate ogni 8 ore, infusione da 120 minuti |
| Cmax (mg/ml) | 29,2 (5,52) | 33,0 (4,83) |
| AUCa (mg*h/ml) | 90,0 (12,4) | 102 (11,9) |
| t1/2 (ore) | 3,1 (0,3) | 3,3 (0,3) |
| Cl (ml/min) | 4,89 (0,69) | 4,98 (0,58) |
aL'AUC è indicata come AUClast e AUC0-8h rispettivamente per la dose singola e per la dose multipla.
Distribuzione
Il ceftobiprolo si lega debolmente (16%) alle proteine plasmatiche e il legame è indipendente dalla concentrazione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario del ceftobiprolo (18 litri) corrisponde più o meno al volume del liquido extracellulare in adulti sani.
Metabolismo
L'idrolisi del profarmaco ceftobiprolo medocaril sodico nel principio attivo ceftobiprolo è rapida e realizzata con esterasi plasmatiche non specifiche. Le concentrazioni di profarmaco sono trascurabili, misurabili esclusivamente durante l'infusione nel plasma e nell'urina.
Il ceftobiprolo subisce una metabolizzazione minima che conduce a metaboliti con anello β-lattamico idrolizzato microbiologicamente inattivi. Dal punto di vista sistemico, nei pazienti con funzione renale normale è stato rilevato solo il 4% del prodotto finale sotto forma di metabolita con anello β-lattamico idrolizzato, valore considerevolmente inferiore rispetto al ceftobiprolo.
Alcuni studi in vitro realizzati con il ceftobiprolo hanno mostrato un'inibizione molto debole di CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 e nessuna loro induzione. Le concentrazioni utilizzate negli studi erano tuttavia limitate dalla solubilità del ceftobiprolo e la possibilità di interazioni con altri farmaci non può essere esclusa.
Alcuni studi in vitro hanno mostrato che il ceftobiprolo è un inibitore dei trasportatori delle cellule epatiche OATP1B1 e OATP1B3, ma non di PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2. Il ceftobiprolo è un substrato che ha una bassa affinità per i trasportatori delle cellule tubulari renali OAT1 e OCT2.
Il ceftobiprolo si lega poco alle proteine plasmatiche (16%) e non è né inibitore, né substrato della PGP. La potenziale interazione tra ceftobiprolo e altre sostanze è minima, poiché viene metabolizzata soltanto una piccola frazione del ceftobiprolo. Di conseguenza non è prevista alcuna interazione significativa tra farmaci (vedere paragrafo "Interazioni").
Poiché ceftobiprolo non è oggetto di secrezione tubulare e solo una frazione è riassorbita, non è prevista alcuna interazione tra farmaci a livello renale.
Eliminazione
Il ceftobiprolo è eliminato dai reni con un'emivita di circa 3 ore, primariamente sotto forma immutata. Il meccanismo di eliminazione predominante è la filtrazione glomerulare con riassorbimento attivo debole. Dopo somministrazione di una dose unica in adulti sani, circa l'89% della dose viene ritrovato nell'urina sotto forma di ceftobiprolo attivo (83%), di metabolita con anello β-lattamico idrolizzato (5%) e di ceftobiprolo medocaril (<1%).
Linearità/non-linearità
Il ceftobiprolo presenta una farmacocinetica lineare e indipendente dal tempo. Cmax e AUC del ceftobiprolo aumentano proporzionalmente alla dose tra 125 mg e 1 g. Le concentrazioni di principio attivo allo stato stazionario sono raggiunte a partire dal primo giorno di trattamento. Nelle persone con funzione renale normale, dopo la somministrazione ogni 8 ore non viene constatato alcun accumulo.
Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche
Come per altri antibiotici della famiglia dei β-lattamici, il periodo di tempo durante il quale la concentrazione plasmatica del ceftobiprolo supera la CMI (%T>CMI) dell'agente patogeno è il parametro più predittivo dell'efficacia del ceftobiprolo negli studi farmacocinetici/farmacodinamici preclinici e clinici.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Insufficienza renale
La stima della clearance della creatinina deve basarsi sulla formula di Cockcroft-Gault utilizzando il peso corporeo reale, nei pazienti adulti e la formula di Schwartz nei pazienti pediatrici. Durante il trattamento con ceftobiprolo, si raccomanda di utilizzare un metodo enzimatico per misurare la creatinina sierica (vedere paragrafo "Avvertenze e precauzioni").
La farmacocinetica del ceftobiprolo è simile nei adulti sani e nei soggetti con insufficienza renale lieve (CLCR da 50 a 80 ml/min). L’AUC del ceftobiprolo era da 2,5 a 3,3 volte superiore rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale moderata (CLCR da 30 a 50 ml/min) e severa (CLCR < 30 ml/min) rispetto ai adulti con una funzione renale normale. Pertanto si raccomanda di regolare la dose per i pazienti con insufficienza renale da moderata a severa (vedere paragrafo "Posologia/impiego"). Le raccomandazioni sulla dose per pazienti pediatrici si basano su modelli farmacocinetici.
Insufficienza renale terminale che necessita di dialisi
Rispetto ai adulti sani, le AUC del ceftobiprolo e del metabolita con anello β-lattamico idrolizzato microbiologicamente inattivo sono nettamente superiori nei pazienti adulti che necessitano di emodialisi. In uno studio in cui 6 pazienti adulti che soffrivano di insufficienza renale terminale sotto emodialisi hanno ricevuto una dose unica e.v. di 250 mg di ceftobiprolo, il ceftobiprolo si è mostrato emodializzabile con un tasso di estrazione di 0,7 (vedere paragrafi "Posologia/impiego" e "Avvertenze e precauzioni"). Non ci sono informazioni sufficienti per raccomandare un aggiustamento del dosaggio nei pazienti pediatrici con CLCR < 10 ml/min/1,73 m2 o ESRD che richiede dialisi.
Pazienti con clearance della creatinina > 150 ml/min
La clearance sistemica (CLSS) del ceftobiprolo nei pazienti con una CLCR > 150 ml/min era superiore del 40% rispetto a quella dei soggetti adulti con una funzione renale normale (CLCR = 80-150 ml/min). Il volume di distribuzione era superiore del 30%. Per questa popolazione si raccomanda di aumentare la durata dell'infusione per ragioni farmacocinetiche e farmacodinamiche (vedere paragrafo "Posologia/impiego").
Insufficienza epatica
La farmacocinetica del ceftobiprolo nei pazienti che soffrono di insufficienza epatica non è stata studiata. Poiché il ceftobiprolo è metabolizzato soltanto in maniera minima nel fegato e poiché è eliminato per la maggior parte sotto forma immutata, non si prevede un'alterazione dell'eliminazione a causa dell'insufficienza epatica (vedere paragrafo "Posologia/impiego").
Pazienti anziani
I dati farmacocinetici di popolazione hanno mostrato che l'età in qualità di parametro indipendente non aveva alcun effetto sulla farmacocinetica del ceftobiprolo. Non si ritiene necessaria una regolazione del dosaggio per i pazienti anziani con funzione renale normale (vedere paragrafo "Posologia/impiego").
Bambini e adolescenti
I dati di farmacocinetica di popolazione hanno dimostrato che la maturazione della velocità di filtrazione glomerulare ha un effetto sulla farmacocinetica di ceftobiprolo nei pazienti pediatrici di età pari o inferiore a 1 anno. Sono necessari aggiustamenti della dose in base al peso per pazienti pediatrici con peso corporeo< 50 kg (vedere paragrafo “Posologia/impiego”).
Le esposizioni medie a ceftobiprolo in soggetti pediatrici con funzione renale normale in base ai modelli farmacocinetici di popolazione sono riassunte nella Tabella 4 (vedere paragrafo “Posologia/impiego”) e sono simili alle esposizioni medie osservate negli adulti.
Tabella 4: Valori medi (deviazione standard) dei parametri farmacocinetici di ceftobiprolo in bambini e adolescenti previsti dai modelli farmacocinetici di popolazione
| Fascia di età | Regime posologico | Cmax (µg/ml) | AUC0-24h (h.µg/ml) |
| Dalla nascita a < 3 mesi | 15 mg/kg ogni 12 ha | 31,1 (7,05) | 298 (66,4) |
| Da 3 mesi a < 2 anni | 15 mg/kg ogni 8 h | 30,3 (5,32) | 278 (69,9) |
| Da 2 a < 6 anni | 15 mg/kg ogni 8 h | 30,8 (4,98) | 266 (55,3) |
| Da 6 a < 12 anni | 15 mg/kg ogni 8 h | 35,2 (5,94) | 312 (68,7) |
| Da 12 a < 18 anni | 10 mg/kg ogni 8 h | 26,6 (4,92) | 245 (56,9) |
| Adulti | 500 mg ogni 8 h | 33,0 (4,83) | 306 (35,7) |
| aIPzienti con peso corporeo < 4 kg trattati con 10 mg/kg ogni 12 h come infusione di 2 ore. | |||
Sesso
L'esposizione sistemica al ceftobiprolo era superiore nelle donne adulte rispetto agli uomini adulti (21% per la Cmax e 15% per l'AUC), tuttavia non è stata constatata alcuna differenza per la %T>CMI. Non sembrerebbe necessaria una regolazione del dosaggio a seconda del sesso.
Origine etnica
Le analisi farmacocinetiche di popolazione (popolazione di razza caucasica, nera e di altri gruppi etnici) e uno studio farmacocinetico speciale in adulti giapponesi sani non hanno dimostrato alcun effetto dell'origine etnica sulla farmacocinetica del ceftobiprolo. Non sembrerebbe necessaria una regolazione del dosaggio a seconda dell'origine etnica.
Peso
È stato realizzato uno studio nei soggetti obesi. Non sembrerebbe necessaria una regolazione del dosaggio a seconda del peso.
Dati preclinici
Negli animali di taglia piccola come i ratti e nelle marmose, è stata osservata una tossicità renale reversibile (necrosi, insufficienza renale) causata dalla precipitazione di sostanze simili al farmaco nei tubuli distali. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità renale per concentrazioni urinarie tra le 2 e le 5 volte superiori a quelle riscontrate nell'essere umano al dosaggio terapeutico. Dopo somministrazione di una sola dose e di dosi multiple, sono state osservate delle convulsioni per esposizioni almeno 6 volte superiori all'esposizione umana secondo la Cmax.
Negli animali di taglia piccola (ratti e marmose), fatta eccezione per i cani, sono state osservate delle irritazioni nel punto di iniezione che hanno causato la formazione di trombi. In alcuni studi prenatali e postnatali nei ratti è stata constatata una riduzione della grandezza della cucciolata e del tasso di sopravvivenza fino al quarto giorno postpartum in caso di dosaggio tossico per la madre.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Al di fuori delle soluzioni citate al paragrafo "Note per l'uso", questo prodotto non deve essere mescolato con altri farmaci.
Se Zevtera viene mescolato con soluzioni che contengono calcio si può verificare una precipitazione. Di conseguenza, Zevtera non deve essere miscelato o somministrato attraverso la stessa via endovenosa utilizzata per soluzioni che contengono calcio, fatta eccezione per la soluzione per infusione di Ringer lattato.
Questo farmaco non deve essere somministrato tramite un elemento a Y simultaneamente con i seguenti prodotti: aciclovir sodico, amikacina solfato, amiodarone cloridrato, amfotericina B (colloidale), gluconato di calcio, caspofungin acetato, ciprofloxacina, cisatracurio besilato, diazepam, diltiazem cloridrato, difenidramina cloridrato, dobutamina cloridrato, dopamina cloridrato, esomeprazolo sodico, famotidina, filgrastim, gentamicina solfato, aloperidolo lattato, idromorfone cloridrato, idroxizina cloridrato, insuline umane normali, insulina lispro, labetalolo cloridrato, levofloxacina, lidocaina cloridrato, solfato di magnesio, meperidina cloridrato, metoclopramide cloridrato, midazolam cloridrato, milrinone lattato, morfina solfato, moxifloxacina cloridrato, ondansetron cloridrato, pantoprazolo sodico, fosfato di potassio, prometazina cloridrato, remifentanil cloridrato, fosfato di sodio, tobramicina solfato.
Influenza su metodi diagnostici
Interazioni durante esami sierologici (vedere anche paragrafo "Avvertenze e precauzioni")
Test diretto all'antiglobulina (test di Coombs), sieroconversione e rischio potenziale di anemia emolitica
Durante il trattamento con cefalosporine, il test diretto all'antiglobulina può risultare positivo. Durante gli studi clinici non è stata segnalata alcuna anemia emolitica. Tuttavia non si può escludere la possibilità di comparsa di anemia emolitica in associazione al trattamento con ceftobiprolo. I pazienti che presentano un'anemia durante o dopo il trattamento con ceftobiprolo devono essere sottoposti ad esami.
Interferenza possibile con i test della creatinina sierica
Non sappiamo se il ceftobiprolo, come altre cefalosporine, interferisca con la misurazione della creatinina sierica al picrato alcalino (reazione di Jaffé), che potrebbe causare una sovrastima della creatinina. Pertanto si raccomanda di utilizzare un metodo enzimatico per misurare la creatinina sierica.
Interferenza possibile con i test del glucosio urinario
Durante il trattamento con ceftobiprolo si raccomanda di utilizzare un metodo enzimatico per rilevare una glicosuria, poiché possono esserci delle interazioni con i test basati sulla riduzione del rame.
Stabilità
Flaconcini chiusi: il medicinale deve essere utilizzato esclusivamente fino alla data indicata da Scad. sulla confezione.
Dopo ricostituzione
La stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita (50 mg/ml) è di 1 ora a 25 °C e fino a 24 ore a 2 °C – 8 °C.
Dopo diluizione
I dati di stabilità fisico-chimica riportati nelle tabelle 5 e 6 giustificano tutta la durata totale durante la quale devono essere realizzate la ricostituzione e l'infusione (2 mg/ml o 4 mg/ml):
Tabella 5: Uso negli adulti e negli adolescenti di età ≥ 12 anni (2 mg/ml di ceftobiprolo): Durata totale durante la quale devono essere terminate la ricostituzione e l'infusione
| Soluzione diluente per ricostituzione | Diluente per soluzione per infusione | Soluzione per infusione conservata a 25 °C | Soluzione per infusione conservata a 2 °C – 8 °C | |
| Protette dalla luce | NON protette dalla luce | Protette dalla luce | ||
| Destrosio 50 mg/ml (5%) soluzione iniettabile o acqua per preparazioni iniettabili | Soluzione per infusione di NaCl 0,9% (9 mg/ml) | 24 ore | 8 ore | 96 ore |
| Soluzione per infusione di destrosio 5% (50 mg/ml) | 12 ore | 8 ore | 96 ore | |
| Soluzione per iniezione di Ringer lattato | 24 ore | 8 ore | Non refrigerare. | |
Tabella 6: Uso nei bambini, nei lattanti e nei neonati a termine (< 12 anni) (ceftobiprolo 4 mg/ml): tempo massimo in cui la ricostituzione e l'infusione devono essere completate
| Soluzione diluente per ricostituzione | Diluente per soluzione per infusione | Infusionslösung, gelagert bei 25°C | Infusionslösung, gelagert bei 2°C – 8°C | |
| NON protette dalla luce | Protette dalla luce | |||
| Dextrose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung | Destrosio 50 mg/mL (5%) soluzione iniettabile | 12 ore | 24 ore | |
| Wasser für Injektionszwecke | NaCl 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile | 8 ore | 8 ore | |
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Diversamente, la responsabilità del tempo e delle condizioni di conservazione prima dell'uso appartiene all'utente.
Una volta disciolto e diluito, il farmaco non deve essere refrigerato o esposto ai raggi del sole.
Se la soluzione per infusione è conservata in frigorifero, prima di somministrarla è necessario farla tornare a temperatura ambiente. Durante la somministrazione, la soluzione per infusione non ha bisogno di essere messa al riparo dalla luce.
La soluzione per infusione deve essere preparata e utilizzata come descritto al paragrafo "Note per l'uso".
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2 – 8 °C). Conservare il flaconcino nell'imballaggio originale per proteggere il medicinale dalla luce. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e/o diluito, vedere il paragrafo "Conservazione".
Indicazioni per la manipolazione
Preparazione dell'infusione endovenosa:
Ogni flaconcino è destinato a un utilizzo unico.
Zevtera deve essere ricostituito prima dell'infusione, poi diluito.
Fase 1. Preparazione del concentrato (ricostituzione)
Per gli adulti e gli adolescenti di età ≥ 12 anni che richiedono una soluzione per infusione con una concentrazione di ceftobiprolo di 2 mg/ml, la polvere liofilizzata deve essere ricostituita con 10 ml di acqua sterile per iniettabili oppure di destrosio 50 mg/ml (5%) soluzione iniettabile.
Per i pazienti pediatrici di età < 12 anni che richiedono una soluzione per infusione con una concentrazione di ceftobiprolo di 4 mg/ml, la polvere deve essere ricostituita con 10 ml di soluzione iniettabile di destrosio 50 mg/ml (5%) se si usa una ulteriore diluizione con la stessa soluzione diluente (ossia destrosio 50 mg/mL (5%) soluzione iniettabile) o con 10 mL di acqua per preparazioni iniettabili se si usa un’ulteriore diluizione con cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile (vedere le tabelle nella sezione Dopo diluizione).
Il flaconcino deve essere agitato con forza fino alla completa dissoluzione della polvere, che in alcuni casi potrà richiedere fino a 10 minuti. Il volume del concentrato sarà di circa 10,6 ml. Attendere la scomparsa della schiuma, esaminare visivamente la soluzione per verificare la dissoluzione completa del prodotto e l'assenza di particelle. Il concentrato ricostituito contiene 50 mg/ml di ceftobiprolo (come 66,7 mg/mL di ceftobiprolo medocaril sodico) e deve essere diluito prima della somministrazione. Si raccomanda di diluire la soluzione immediatamente. In caso di impossibilità, la soluzione può essere conservata per al massimo un'ora a temperatura ambiente e fino a 24 ore in frigorifero.
Fase 2. Preparazione della soluzione per infusione (diluizione)
Uso in adulti e adolescenti ≥ 12 anni di età
Preparazione della soluzione per infusione con 500 mg di ceftobiprolo (2 mg/ml di ceftobiprolo)
Prelevare 10 ml di soluzione ricostituita nel flaconcino e aggiungerli in un recipiente appropriato (ad esempio sacca per infusione in PVC o PC, bottiglia di vetro) che contiene già 250 ml di soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), destrosio 50 mg/ml (5%) o Ringer lattato. Capovolgere con attenzione la soluzione per infusione 5-10 volte per formare una soluzione omogenea. Evitare di agitare con forza per impedire la formazione di schiuma. Negli adulti, l’intero contenuto della sacca per infusione deve essere infuso per somministrare una dose di 500 mg di ceftobiprolo. Negli adolescenti di età ≥ 12 anni, il volume da somministrare deve essere calcolato in base al peso corporeo del paziente (vedere paragrafo “Posologia/impiego”) e non deve superare un massimo di 250 ml (dose da 500 mg) (.
Preparazione di una soluzione per infusione di 250 mg di ceftobiprolo per i pazienti adulti con compromissione renale grave
Prelevare 5 ml di soluzione ricostituita nel flaconcino e aggiungerli in un recipiente appropriato (ad esempio sacca per infusione in PVC o PC, bottiglia di vetro) che contiene già 125 ml di soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), destrosio 50 mg/ml (5%) o Ringer lattato. Capovolgere con attenzione la soluzione per infusione 5-10 volte fino ad ottenere una miscela omogenea. Non agitare troppo vigorosamente la miscela per evitare la formazione di schiuma. Infondere tutta la soluzione per somministrare una dose di 250 mg di ceftobiprolo.
Uso nei pazienti pediatrici di età < 12 anni
Preparazione di una soluzione per infusione di Zevtera con una concentrazione di 4 mg/ml di ceftobiprolo.
Somministrazione tramite sacche per infusione, flaconi o siringhe:
La soluzione ricostituita preparata con 10 ml di destrosio 50 mg/ml (5%) soluzione iniettabile deve essere diluita con la stessa soluzione diluente (ossia destrosio 50 mg/ml (5%) soluzione). La soluzione ricostituita preparata con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili deve essere diluita con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).
10 mL devono essere prelevati da un contenitore per infusione (ad es. sacche per infusione in PVC o PE, flaconi di vetro) contenenti 125 mL di soluzione diluente e sostituiti con 10 mL della soluzione ricostituita prelevata dal flaconcino Capovolgere con attenzione la soluzione per infusione 5-10 volte per formare una soluzione omogenea. Evitare di agitare con forza per impedire la formazione di schiuma. Il volume da somministrare deve essere calcolato in base al peso corporeo del paziente (vedere paragrafo “Posologia/impiego”) e non deve superare un massimo di 125 ml (dose da 500 mg).
Per la somministrazione tramite siringa da 50 mL se la dose calcolata non supera i 200 mg, 4 mL della soluzione ricostituita (equivalenti a 200 mg di ceftobiprolo) preparata con destrosio 50 mg/mL (5%) soluzione iniettabile o acqua per preparazioni iniettabili devono essere prelevati dal flaconcino e diluiti con 46 mL del diluente appropriato per la soluzione per infusione (vedere le tabelle nella sezione Dopo diluizione). La soluzione per infusione deve essere capovolta delicatamente 5-10 volte per formare una soluzione omogenea. Evitare di agitare con forza per impedire la formazione di schiuma. Il volume da somministrare deve essere calcolato in base al peso corporeo del paziente (vedere paragrafo “Posologia/impiego”) e non deve superare un massimo 50 m (dose da 200 mg) .
Aspetto della soluzione diluita
La soluzione per infusione deve essere limpida o leggermente opalescente e di colore giallastro. Prima della somministrazione, la soluzione per infusione deve essere esaminata visivamente; se sono visibili delle particelle solide, la soluzione non deve essere somministrata.
Indicazioni dettagliate sui tempi entro i quali devono essere terminate la ricostituzione, la diluizione e la somministrazione si trovano al paragrafo "Conservazione".
Numero dell’omologazione
65089 (Swissmedic)
Confezioni
Flaconcino da 20 ml in vetro di tipo 1 con un tappo grigio in elastomero butilico e una chiusura flip-off in alluminio con un tappo di plastica blu.
Scatola di 10 flaconcini da 500 mg di ceftobiprolo ciascuno (666,6 mg di ceftobiprolo medocaril sodico). [A]
Titolare dell’omologazione
Advanz Pharma Specialty Medicine Switzerland GmbH, Zürich
Stato dell’informazione
Ottobre 2025