Voraxaze, polvere per soluzione iniettabile – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Glucarpidasi*

* Ricavata da cellule di Escherichia coli mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, trometamolo, zinco acetato diidrato

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per soluzione iniettabile di colore bianco o crema.

Dopo la ricostituzione con 1 mL di soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,9%, ogni flaconcino contiene una quantità nominale di 1000 unità di glucarpidasi.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Voraxaze è usato per ridurre concentrazioni plasmatiche tossiche di metotrexato in adulti e bambini (di almeno 28 giorni di età) con eliminazione ritardata di metotrexato a causa di una funzionalità renale compromessa (cfr. «Posologia/impiego», «Efficacia clinica»).

Posologia/impiego

La glucarpidasi è destinata all’uso sotto controllo medico.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Le raccomandazioni per l’intervento con glucarpidasi sono prese in considerazione quando i livelli plasmatici di MTX sono superiori a 2 deviazioni standard rispetto alla curva di eliminazione media attesa di MTX. Inoltre, l’uso di glucarpidasi deve avvenire se possibile entro 60 ore dall’inizio dell’infusione di MTX a dosi elevate, perché successivamente potrebbero non essere più evitabili tossicità potenzialmente fatali. Tuttavia, i dati clinici mostrano che la glucarpidasi rimane efficace anche oltre questa finestra temporale.

Le raccomandazioni per un intervento con glucarpidasi in funzione della soglia di concentrazione plasmatica di MTX sono riportate nei protocolli di trattamento o nelle linee guida locali e internazionali.

Posologia

La posologia raccomandata è una dose singola di 50 unità per chilogrammo (kg) di peso corporeo, mediante iniezione endovenosa (e.v.) in bolo della durata di 5 minuti.

Una volta posta la diagnosi di eliminazione ritardata di metotrexato (MTX) o di rischio di tossicità da MTX, deve essere somministrata subito glucarpidasi. Nei pazienti con eliminazione ritardata di MTX, la finestra temporale ottimale per la somministrazione è di 48-60 ore dall’inizio dell’infusione di MTX a dosi elevate. L’acido folinico, noto anche come leucovorina, è un substrato competitivo della glucarpidasi, che può competere con MTX per i siti di legame (cfr. anche la rubrica «Interazioni»). Si raccomanda pertanto di non somministrare acido folinico nelle 2 ore precedenti o successive alla somministrazione di glucarpidasi, per ridurre al minimo eventuali potenziali interazioni. In seguito alla somministrazione di glucarpidasi, MTX intracellulare continuerà ad inibire la riduzione del folato alla sua forma attiva; pertanto, l’acido folinico continuerà ad essere necessario non prima di 2 ore dopo la somministrazione di glucarpidasi, per reintegrare la fonte intracellulare di folato biologicamente attivo (cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Uno studio di farmacocinetica della glucarpidasi in assenza di MTX in 4 pazienti con disturbo grave della funzionalità renale (ClCr <30 mL/min) ha mostrato che i parametri farmacocinetici medi erano simili a quelli osservati nei volontari sani.

Perciò, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di glucarpidasi in pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Bambini e adolescenti

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei bambini e negli adolescenti.

Bambini di età inferiore ai 28 giorni

Non sono disponibili dati relativi ai bambini di età inferiore ai 28 giorni.

Modo di somministrazione

Prima dell’uso, ogni flaconcino di Voraxaze contenente 1000 unità va ricostituito con 1 mL di soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,9%. La ricostituzione deve avvenire subito prima dell’uso (non diluire ulteriormente). La soluzione deve essere somministrata per via endovenosa, mediante iniezione endovenosa in bolo della durata di 5 minuti.

Dopo la ricostituzione con 1 mL di soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,9%, ogni millilitro contiene 1000 unità di glucarpidasi.

Per estrarre la soluzione dal flaconcino, deve essere usata una siringa adatta a prelevare piccoli volumi. Non è sempre possibile prelevare la quantità completa di 1 mL dal flaconcino, ma il prelievo di almeno 0,90 mL dal flaconcino fornirà una quantità di glucarpidasi sufficiente per la destinazione d’uso.

Lavare l’accesso venoso prima e dopo l’uso.

Controindicazioni

Voraxaze non deve essere usato nei pazienti con ipersensibilità nota ad uno qualsiasi dei componenti di questo medicamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Monitoraggio continuo

È importante misurare i valori basali delle concentrazioni plasmatiche di MTX e della funzionalità renale e monitorarli continuamente durante la terapia con MTX a dosi elevate.

Per la misurazione delle concentrazioni di MTX dopo la somministrazione di glucarpidasi, si raccomanda il metodo della cromatografia liquida ad alta prestazione (high performance liquid chromatography, HPLC). Gli attuali saggi immunologici per i campioni raccolti in seguito a somministrazione di glucarpidasi non risultano affidabili a causa dell’acido 2,4-diamino-N10-metilpteroico (DAMPA), un metabolita inattivo di MTX che si forma in seguito alla somministrazione di glucarpidasi e che interferisce con la misurazione della concentrazione di MTX. Questa interferenza porta ad una sovrastima della concentrazione di MTX. L’interferenza del DAMPA diminuisce nel tempo man mano che viene eliminato.

Le concentrazioni di DAMPA nei pazienti in trattamento con glucarpidasi sono diminuite con un’emivita media di 8,6 ore. Nella maggior parte dei pazienti, le concentrazioni di DAMPA sono scese a un valore inferiore a 1 μmol/L entro 48 ore dalla somministrazione di glucarpidasi. Negli studi clinici, solo in una piccola minoranza (≤3%) di pazienti si sono osservate concentrazioni di DAMPA superiori a 1 μmol/L dopo oltre 3 giorni.

In assenza di un saggio HPLC più specifico, si raccomanda che la dose di acido folinico usata in un periodo di 48 ore dopo glucarpidasi si basi sulla concentrazione di MTX di un campione prelevato prima della somministrazione di glucarpidasi. Entro 48 ore dalla somministrazione di glucarpidasi, le concentrazioni di MTX determinate mediante saggio immunologico non possono essere usate in modo affidabile per il monitoraggio di un effetto rimbalzo; deve essere presa in considerazione una conferma mediante dati HPLC.

Dopo le 48 ore dalla somministrazione di glucarpidasi, i risultati del saggio immunologico sono affidabili nella maggior parte dei pazienti e, pertanto, potranno essere usati per aggiustare la dose di acido folinico e monitorare l’effetto rimbalzo. Negli studi clinici, circa il 9% dei pazienti con concentrazione basale di MTX ≥50 μmol/L presentava livelli di DAMPA che sono rimasti superiori a 1 μmol/L per oltre 4 giorni.

Il monitoraggio di routine delle concentrazioni plasmatiche di MTX deve essere proseguito in conformità alle linee guida locali.

Disturbi della funzionalità renale

La glucarpidasi non può far regredire un danno renale preesistente o un disturbo della funzionalità renale comparso dopo la somministrazione di MTX; può tuttavia eliminare MTX, riducendo così il rischio di tossicità renale persistente. Inoltre, all’inizio dell’uso di MTX, devono essere avviate altre misure di supporto, quali l’idratazione e l’alcalinizzazione delle urine, che vanno proseguite in conformità alle linee guida locali sul trattamento.

Reazioni di ipersensibilità

Dopo l’uso di glucarpidasi, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Interazioni

La glucarpidasi può ridurre la concentrazione di acido folinico; ciò può diminuire l’effetto di salvataggio dell’acido folinico, a meno che non sia somministrata alle dosi raccomandate (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

La glucarpidasi può anche ridurre le concentrazioni di altri analoghi del folato o di inibitori metabolici analoghi del folato.

La capacità del metabolita principale di MTX, prodotto dall’azione della glucarpidasi su MTX (DAMPA), di indurre o inibire gli isoenzimi CYP450 metabolizzanti è stata studiata in vitro; ne è risultata una possibile induzione enzimatica di CYP1A2 e CYP2C9. Si prevede una modesta induzione solo in una minoranza di pazienti che hanno la più alta esposizione a DAMPA.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso della glucarpidasi in donne in gravidanza. La glucarpidasi viene somministrata in associazione a MTX, che è controindicato in gravidanza. L’uso di MTX, un principio attivo genotossico e teratogeno, è un prerequisito per l’uso della glucarpidasi, per cui non si ritiene che questo medicamento presenti un rischio aggiuntivo per le pazienti che già ricevono MTX. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con la glucarpidasi. Non è noto se la glucarpidasi provochi effetti dannosi durante la gravidanza e/o sul feto/neonato o se possa compromettere la capacità riproduttiva. La glucarpidasi deve essere somministrata in gravidanza solo se è assolutamente necessario.

Allattamento

Non è noto se la glucarpidasi o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con glucarpidasi deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati, se non in misura limitata, sull’effetto della glucarpidasi sulla fertilità umana. Non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali. Non è noto se la glucarpidasi comprometta la fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

La glucarpidasi non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni correlati con la glucarpidasi sono stati: sensazione di bruciore (<1%), cefalea (<1%), parestesie (2%), arrossamento cutaneo (2%) e sensazione di calore (<1%).

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono una combinazione di dati aggregati osservati negli studi clinici (489 pazienti) e degli effetti indesiderati segnalati nella fase di post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10’000, <1/1000), «molto raro» (<1/10’000).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: ipersensibilità

Molto raro: reazioni anafilattiche

Patologie del sistema nervoso

Non comune: sensazione di bruciore, cefalea, parestesie

Raro: ipoestesia, sonnolenza, tremore

Patologie cardiache

Molto raro: tachicardia

Patologie vascolari

Non comune: arrossamento cutaneo

Raro: ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: versamento pleurico, sensazione di costrizione alla gola

Patologie gastrointestinali

Raro: dolore addominale alto, diarrea, nausea, vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: prurito, eruzione cutanea

Molto raro: eruzione da farmaci, reazione cutanea

Patologie renali e urinarie

Molto raro: cristalluria*

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: sensazione di calore

Raro: febbre, effetto rimbalzo

Molto raro: reazione in sede di infusione

*Cristalluria è il termine preferito; l’effetto collaterale si riferisce a cristalluria da DAMPA

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Come con qualsiasi prodotto proteico per via endovenosa, sono possibili reazioni correlate all’infusione o reazioni di ipersensibilità.

Si raccomanda di monitorare i pazienti per segni e sintomi di anafilassi e di reazioni allergiche acute. Quando viene somministrata glucarpidasi, deve essere sempre disponibile un’assistenza medica.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, sussiste la possibilità di un’immunogenicità. In 205 pazienti che avevano ricevuto 1 (n = 176), 2 (n = 27) o 3 (n = 2) dosi di glucarpidasi, sono stati valutati gli anticorpi anti-glucarpidasi. In 43 di questi 205 pazienti (21%) erano presenti anticorpi anti-glucarpidasi rilevabili dopo la somministrazione; 32 di questi avevano ricevuto 1 dose e 11 avevano ricevuto 2 o 3 dosi di glucarpidasi. I titoli anticorpali sono stati determinati usando un saggio “bridging” ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) per gli anticorpi anti-glucarpidasi. Gli anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati in 22 dei 43 pazienti risultati positivi agli anticorpi anti-glucarpidasi.

Bambini e adolescenti

Il profilo di sicurezza nella popolazione pediatrica era simile a quello della popolazione adulta.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il profilo di sicurezza dei 9 pazienti che avevano ricevuto le dosi più elevate di Voraxaze negli studi clinici (intervallo della dose singola 90,9-188,7 U/kg e/o intervallo della dose cumulativa 150,0-201,8 U/kg) era simile al profilo di sicurezza di tutti i pazienti.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di terminare l’uso di glucarpidasi. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione e devono essere avviate misure di supporto appropriate.

Proprietà/effetti

Codice ATC

V03AF09

Meccanismo d’azione

La glucarpidasi è un enzima batterico ricombinante che idrolizza il residuo glutammato carbossi-terminale dell’acido folico e delle molecole strutturalmente correlate, quali MTX. La glucarpidasi converte MTX nei suoi metaboliti inattivi DAMPA e glutammato. Sia il DAMPA che il glutammato vengono metabolizzati dal fegato, per cui la glucarpidasi fornisce un percorso alternativo per l’eliminazione di MTX nei pazienti con disturbi della funzionalità renale durante il trattamento con MTX a dosi elevate.

A causa delle sue ampie dimensioni molecolari, la glucarpidasi non attraversa la membrana cellulare e pertanto non contrasta gli effetti intracellulari antineoplastici di MTX a dosi elevate.

Farmacodinamica

Nessun dato.

Efficacia clinica

L’efficacia della glucarpidasi è stata valutata in quatto studi in aperto, multicentrici, sull’uso compassionevole, a braccio singolo in pazienti con eliminazione ritardata di MTX a causa di disturbi della funzionalità renale. L’endpoint primario negli studi clinici era la riduzione clinicamente importante (clinically important reduction, CIR) della concentrazione di MTX ed era basato sui dati di MTX mediante HPLC del laboratorio centrale. La CIR si riteneva raggiunta se tutte le concentrazioni plasmatiche di MTX valutate mediante HPLC nel laboratorio centrale dopo la prima dose di glucarpidasi erano ≤ 1 μmol/L. In totale, 476 pazienti avevano ricevuto almeno una dose di glucarpidasi; di questi, 169 pazienti (di sesso maschile e femminile, età mediana 20 anni, intervallo 0-84 anni) hanno avuto almeno una misurazione centrale della concentrazione di MTX mediante HPLC dopo la prima somministrazione di glucarpidasi e hanno potuto essere inclusi nella popolazione aggregata sottoposta a valutazione centrale di MTX mediante HPLC. Questi pazienti hanno ricevuto una dose iniziale mediana di 50 unità/kg (intervallo 11-60 U/kg). Una CIR è stata raggiunta nel 61,5% (IC 95%: 54,0%-68,5%) dei pazienti e si è mantenuta fino a 8 giorni. Entro 15 minuti dalla somministrazione di glucarpidasi, è comparsa una riduzione mediana della concentrazione di MTX superiore al 98%.

Un effetto rimbalzo (definito come un aumento della concentrazione di MTX di almeno 1 μmol/L e pari ad almeno il doppio del nadir raggiunto dopo la somministrazione di glucarpidasi) è comparso nel 19,4% dei pazienti nella popolazione con dosaggio di MTX mediante HPLC valutato nel laboratorio centrale.

Dei 410 pazienti della popolazione aggregata valutata per la funzionalità renale (pazienti con misurazioni effettuate a livello locale e centrale, con almeno una misurazione della funzionalità renale dopo somministrazione di glucarpidasi) che, secondo i criteri generali di tossicità relativi alla creatinina sierica (SCr), avevano sviluppato un grado ≥2 al basale prima della somministrazione di glucarpidasi, 262 pazienti (63,9%) sono tornati a un grado 0 o 1.

Bambini e adolescenti

La banca dati clinica dei dati aggregati di sicurezza per la glucarpidasi contiene dati di 232 pazienti di età fino ai 17 anni. Nella popolazione MTX misurato nel laboratorio centrale tramite HPLC, lo 0% (0/1) dei pazienti di età ≥28 giorni e <2 anni (sottogruppo bambini piccoli), il 31,3% (5/16) dei pazienti di età ≥2 e <12 anni (sottogruppo bambini) e il 49,1% (27/55) dei pazienti di età ≥12 e <18 anni hanno raggiunto una CIR. In tutti i sottogruppi pediatrici, entro 15 minuti dalla somministrazione di glucarpidasi è comparsa una riduzione mediana della concentrazione di MTX ≥95%.

Farmacocinetica

Assorbimento

La farmacocinetica della glucarpidasi in assenza di MTX è stata studiata in 8 volontari sani dopo somministrazione di 50 unità/kg di glucarpidasi mediante iniezione endovenosa della durata di 5 minuti. L’attività sierica della glucarpidasi è stata misurata mediante un saggio enzimatico e le concentrazioni totali sieriche di glucarpidasi sono state misurate mediante ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay). La media della concentrazione sierica massima (Cmax) era 3,3 μg/mL e la media dell’area sotto la curva (AUC0-INF) era 23,3 μg·h/mL. I parametri di farmacocinetica derivanti dalle concentrazioni sieriche totali di glucarpidasi erano simili a quelle generate dai livelli di attività di glucarpidasi sierica, ad eccezione dell’emivita di eliminazione come descritto di seguito.

Non si è osservato alcun accumulo clinicamente rilevante di glucarpidasi dopo un’iniezione ripetuta in un ciclo di MTX.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione (Vd) è stato di 3,55 L.

Metabolismo

Il prodotto è un enzima, quindi una proteina. Questi prodotti vengono metabolizzati a piccoli peptidi e singoli amminoacidi e, pertanto, le vie metaboliche sono generalmente note. Di conseguenza, non è stato necessario svolgere studi classici di biotrasformazione.

Eliminazione

L’attività sierica della glucarpidasi è diminuita con un’emivita di eliminazione (t1/2) media di 5,6 ore e la concentrazione totale sierica di glucarpidasi si è ridotta con un t1/2 medio di 9 ore. La clearance (CL) sistemica media è stata di 7,5 mL/min.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Uno studio di farmacocinetica della glucarpidasi in assenza di MTX in 4 pazienti con disturbo grave della funzionalità renale (ClCr <30 mL/min) ha mostrato che i parametri farmacocinetici medi erano simili a quelli osservati nei volontari sani.

Perciò, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di glucarpidasi in pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Bambini e adolescenti

Non è stata condotta alcuna valutazione formale dell’effetto dell’età sulla farmacocinetica della glucarpidasi.

Dati preclinici

In generale, si sono osservati effetti preclinici soltanto a esposizioni sufficientemente superiori alla massima esposizione terapeutica nell’uomo. La rilevanza per l’uomo è considerata scarsa.

Il potenziale cancerogeno, genotossico e di tossicità sulla riproduzione della glucarpidasi non è stato studiato.

In uno studio di 14 giorni sul cane, si è osservata una riduzione delle piastrine, e dosi endovenose corrispondenti a dosi di 278 e 1389 unità/kg nell’uomo hanno causato una progressiva e grave tossicità correlata alla dose, che ha portato a casi di morte o eutanasia prematura.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo la ricostituzione

La stabilità chimico-fisica dopo la ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 2-8 ºC. Per ragioni microbiologiche, Voraxaze deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C), non congelare e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicamento, vedere la rubrica «Stabilità».

Avvertenza per lo smaltimento

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere eliminati in conformità alla normativa svizzera vigente.

Numero di omologazione

70288 (Swissmedic)

Confezioni

1 flaconcino contenente la polvere (1000 unità) [A]

Titolare dell’omologazione

Curatis AG, 4410 Liestal

Stato dell’informazione

Maggio 2026