VIZAMYL TM – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

[¹⁸F] Flutemetamolum (¹⁸F) 150 MBq alla data e ora di calibrazione.

Sostanze ausiliarie

Ethanolum anhydricum (55,2 mg), polysorbatum 80, natrii chloridum (9,00 mg), natrii dihydrogenophosphas dihydricus (0,49 mg), dinatrii phosphas dodecahydricus (3,88 mg), aqua ad iniectabilia.

Ogni millilitro di soluzione contiene 4,1 mg di sodio e 4,98 mg di polisorbato 80.

Specifiche

Purezza radiochimica: ≥ 90%

Purezza radionuclidica: ≥ 99,9%

L’attività per flaconcino perforabile può essere compresa tra 150 MBq e 1500 MBq.

Data di calibrazione: cfr. bolla di consegna ed etichette di imballaggio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile. Soluzione limpida da incolore a giallo pallido.

1 flaconcino perforabile multidose (capacità rispettivamente di 10 ml o 15 ml) contiene da 1 a 10 ml di soluzione.

1 ml di soluzione contiene 150 MBq di flutemetamolo (¹⁸F) alla data e all’ora di calibrazione.

Radiodiagnostico pronto all’uso per l’utilizzo diretto. Per iniezione endovenosa.

Indicazioni/possibilità d’impiego

VIZAMYL è un medicamento radiofarmaceutico per il rilevamento, mediante la tomografia ad emissione di positroni (PET), delle immagini relative alla densità delle placche neuritiche di β-amiloide nel cervello di pazienti adulti con decadimento cognitivo che vengono esaminati per la malattia di Alzheimer (Alzheimer’s disease; AD) e per altre cause di decadimento cognitivo. VIZAMYL deve essere impiegato in correlazione con uno studio clinico.

Una scansione negativa indica la presenza di poche placche o l’assenza delle stesse, il che non è coerente con una diagnosi di AD. Per i limiti dell’interpretazione di una scansione positiva vedere la sezione «Limitazioni dell’uso», nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Radiodiagnostico

Posologia/impiego

La scansione PET con flutemetamolo (¹⁸F) deve essere richiesta da un medico esperto nella diagnostica clinica delle patologie neurodegenerative. Le immagini ottenute con VIZAMYL devono essere interpretate esclusivamente da valutatori qualificati nell’interpretazione delle immagini PET con flutemetamolo (¹⁸F). Nei casi in cui con la scansione PET sia difficile localizzare la sostanza grigia e il confine tra sostanza grigia e bianca, si raccomanda di utilizzare un esame recente del paziente con tomografia computerizzata (TC) o con risonanza magnetica (RM), allo scopo di ottenere immagini combinate PET-TC o PET-RM (cfr. la sezione «Interpretazione delle immagini ottenute con VIZAMYL», nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia

Adulti

L’attività raccomandata per un adulto è di 185 MBq di flutemetamolo (¹⁸F) somministrati per via endovenosa (in bolo entro 40 secondi circa). Il volume dell’iniezione non deve essere inferiore a 1 ml e non deve superare i 10 ml.

Particolari gruppi di pazienti

Non sono stati effettuati studi esaurienti sull’intervallo di dosi e sull’aggiustamento della dose nelle persone sane e in gruppi di pazienti speciali. La farmacocinetica del flutemetamolo (¹⁸F) nei pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica non è state descritta.

Pazienti anziani

Non si raccomandano aggiustamenti della dose in relazione con l’età.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica

VIZAMYL non è stato studiato in pazienti con notevole compromissione della funzionalità renale o epatica. L’attività da somministrare deve essere attentamente valutata in quanto in questi pazienti si può verificare un’esposizione maggiore alle radiazioni (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

VIZAMYL non è indicato in bambini e adolescenti.

Modo di somministrazione

VIZAMYL è destinato all’uso endovenoso. L’attività del flutemetamolo (¹⁸F) deve essere misurata con un calibratore di dose immediatamente prima dell’iniezione.

L’iniezione di VIZAMYL tramite un catetere endovenoso corto (di circa 12,5 cm o meno) rende minimo il potenziale di adsorbimento del principio attivo da parte del catetere. VIZAMYL è per uso multidose. VIZAMYL non deve essere diluito.

La dose viene somministrata per iniezione endovenosa in bolo entro circa 40 secondi. Se si usa una linea endovenosa, l’iniezione deve essere seguita da un lavaggio con 5-15 ml di soluzione sterile iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per assicurare la somministrazione completa della dose. L’iniezione di flutemetamolo (¹⁸F) deve essere effettuata per via endovenosa per evitare sia l’esposizione alle radiazioni dovuta a stravaso locale sia la creazione di immagini artefatte.

Acquisizione delle immagini

Le immagini con VIZAMYL devono essere acquisite dopo 90 minuti dall’iniezione, utilizzando uno scanner PET in modalità 3D con idonee correzioni dei dati. Il paziente deve essere in posizione supina in modo tale che il cervello (compreso il cervelletto) si trovi in un unico campo visivo. La testa del paziente, posizionata su un idoneo supporto, deve essere inclinata in modo tale che il piano commessura anteriore-commessura posteriore (AC-PC) sia ad angolo retto rispetto all’asse dello scanner PET. Per ridurre i movimenti della testa possono essere impiegati un nastro o altri poggiatesta flessibili.

Si raccomanda la ricostruzione di retroproiezione filtrata o iterativa con uno spessore della sezione compreso tra 2 e 4 mm e una dimensione della matrice assiale di 128 × 128 con dimensioni dei pixel di circa 2 mm. Se si applica un filtro di post-smoothing, si raccomanda una larghezza a metà altezza (Full Width Half Maximum; FWHM) non superiore a 5 mm. Il filtro FWHM deve essere selezionato in modo tale da ottimizzare il rapporto segnale/rumore, conservando al contempo la definizione dell’immagine ricostruita. La scansione ha generalmente una durata di 20 minuti.

Esposizione alle radiazioni

La seguente tabella 1 mostra la dosimetria calcolata utilizzando il software OLINDA/EXM (Organ Level INternal Dose Assessment/Exponential Modeling). La tabella 1 evidenzia le dosi stimate di radiazioni assorbite negli adulti in seguito a iniezione endovenosa di VIZAMYL. I valori sono stati calcolati considerando lo svuotamento della vescica ad intervalli di 3,5 ore, usando i dati di biodistribuzione nell’uomo e il software OLINDA/EXM.

Tabella 1 Stima delle dosi di radiazioni assorbite in seguito all’iniezione endovenosa di VIZAMYL (adulti)

La dose efficace nell’adulto, risultante dalla somministrazione dell’attività massima raccomandata di 185 MBq per un adulto di 70 kg, è di circa 5,9 mSv. Per un’attività somministrata di 185 MBq la tipica dose di radiazioni all’organo bersaglio (cervello) è di 2,0 mGy. Eseguendo contemporaneamente una scansione TC nel contesto della procedura PET, l’esposizione alle radiazioni ionizzanti aumenta di una quantità che dipende dalle impostazioni utilizzate per l’acquisizione delle immagini TC.

Per un’attività somministrata di 185 MBq, le dosi di radiazioni tipiche assorbite dagli organi critici cistifellea, parete della vescica, parete dell’intestino crasso superiore, parete dell’intestino crasso inferiore, intestino tenue e fegato sono rispettivamente di 53,1 mGy, 26,8 mGy, 21,8 mGy, 7,8 mGy, 18,9 mGy e 10,5 mGy.

Controindicazioni

Per indicazioni relative all’ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie vedere la rubrica «Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità».

Avvertenze e misure precauzionali

Possibili reazioni di ipersensibilità o reazioni anafilattiche

Se si verificano reazioni di ipersensibilità o reazioni anafilattiche, si deve interrompere immediatamente la somministrazione del medicamento e, se necessario, avviare un trattamento endovenoso. Per consentire l’intervento immediato in caso di emergenza, è necessario avere a disposizione i medicamenti e gli strumenti necessari, come il tubo endotracheale e il ventilatore.

Valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio

Per ogni paziente l’esposizione alle radiazioni deve essere giustificata sulla base dei benefici attesi. L’attività somministrata deve essere in ogni caso la più bassa possibile per ottenere le informazioni diagnostiche richieste.

Disturbi della funzionalità renale/epatica

In questi pazienti è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio, in quanto è possibile che l’esposizione alle radiazioni risulti aumentata. Il flutemetamolo (¹⁸F) viene principalmente escreto attraverso il sistema epatobiliare. Nei pazienti con funzionalità epatica ridotta si può verificare una maggiore esposizione alle radiazioni. Vedere la rubrica «Posologia/impiego».

Bambini e adolescenti

Per informazioni relative all’impiego nei bambini e negli adolescenti vedere le rubriche «Posologia/impiego» o «Proprietà/effetti».

Interpretazione delle immagini ottenute con VIZAMYL

Le immagini ottenute con VIZAMYL devono essere interpretate esclusivamente da valutatori qualificati nell’interpretazione delle immagini PET con flutemetamolo (¹⁸F). Una scansione negativa mostra una ridotta densità delle placche neuritiche di β-amiloide o l’assenza delle stese. Una scansione positiva evidenzia una densità da moderata a elevata. Sono stati osservati errori di interpretazione dell’immagine nella valutazione della densità delle placche neuritiche di β-amiloide nel cervello, inclusi falsi negativi e falsi positivi. L’interpretazione delle immagini deve essere controllata indipendentemente dai dati clinici del paziente. Non è stato valutato l’uso di dati clinici nell’interpretazione di immagini PET generate con VIZAMYL.

Le immagini PET devono essere valutate utilizzando una scala di colori Sokoloff, Rainbow o una scala di colori dello spettro. Il valutatore deve confrontare l’intensità del segnale della sostanza grigia corticale con il segnale di massima intensità della sostanza bianca. Le immagini devono essere valutate in maniera sistematica (cfr. figura 1), iniziando dal livello del ponte (p) e scorrendo verso l’alto attraverso

• i lobi frontali e il cingolato anteriore (f, ca, vista assiale);
• il cingolato posteriore e il precuneo (pc, vista sagittale);
• gli aspetti temporo-parietali, compresa l’insula (in, vista assiale e tp-in, vista coronale);
• i lobi temporali (It, vista assiale);
• la regione striatale (s, vista assiale)

L’interpretazione delle immagini viene effettuata visivamente confrontando le attività della sostanza grigia corticale con quelle della sostanza bianca corticale adiacente.

• L’immagine di una regione è considerata negativa (normale) se il segnale del tracciante nelle regioni corticali è scarso (cioè l’intensità del segnale è nettamente inferiore rispetto alla sostanza bianca adiacente e di intensità simile alle regioni del cervelletto, ricche di sostanza grigia). Il segnale non è completamente assente nelle immagini delle regioni della sostanza grigia, poiché il legame del tracciante alla sostanza bianca nelle regioni adiacenti si estende alle regioni di sostanza grigia a causa degli effetti sulla risoluzione del volume parziale della PET.
• Una regione viene considerata positiva (anomala) se il segnale del tracciante nelle regioni corticali appare elevato (cioè circa della stessa intensità o di intensità maggiore rispetto alla sostanza bianca adiacente e maggiore rispetto alle regioni del cervelletto, ricche di sostanza grigia).
• Se una di queste regioni è nettamente positiva (anomala), l’immagine deve essere classificata come positiva (anomala). Altrimenti, essa deve essere classificata come negativa (normale).

L’atrofia può essere presente in molte aree del cervello e può rendere più difficile l’interpretazione dell’immagine, in quanto una perdita di sostanza grigia comporta una ridotta captazione del tracciante, rendendo così più difficoltoso il riconoscimento di una scansione positiva. Si raccomanda vivamente di confrontare le immagini di RM o TC, se disponibili, per agevolare l’interpretazione dell’immagine con VIZAMYL, soprattutto in caso di sospetta atrofia.

Figura 1

Immagini PET eseguite con VIZAMYL: esempi di scansione PET con flutemetamolo (¹⁸F) negativa (sinistra) e positiva (destra). Sono mostrate la vista assiale (prima riga), la vista sagittale (seconda riga) e la vista coronale (terza riga).

Figura 1. Vista assiale (a), sagittale e coronale di una scansione negativa (sinistra) e positiva (destra) con flutemetamolo (¹⁸F). Le immagini negative mostrano un pattern (disegno) di sostanza bianca solcale/girale. Il pattern (disegno) solcale e girale non è riconoscibile nelle immagini positive sulla destra. Occorre tenere presente che nelle scansioni positive l’intensità è più elevata (> 60% del massimo) nelle regioni della sostanza grigia rispetto alle scansioni negative e che l’intensità tende a delineare un bordo convesso nettamente definito ai margini. Le scansioni negative presentano un’intensità che si assottiglia verso i margini del tessuto. Da notare anche le regioni mediali dove si possono vedere livelli più elevati di intensità nella sostanza grigia nelle immagini positive sulla destra.

Legenda: sostanza grigia – f frontale, ac cingolata anteriore, pc cingolata posteriore e precuneo, lt temporo-laterale, tp temporo-parietale, in insula e s striato. Sostanza bianca – p ponte e cc corpo calloso.

La valutazione quantitativa dell’intensità del segnale radioattivo corticale mediante un software convalidato, con marchio CE può essere utilizzata come supporto per l’interpretazione visiva delle immagini della distribuzione del segnale radioattivo. Tale software fornisce il calcolo del carico di amiloide cerebrale ottenuto dividendo l’intensità media dell’immagine nelle regioni corticali, che sono state associate al deposito di amiloide (più alto nei pazienti con AD) per l’intensità media dell’immagine in una regione di riferimento come il ponte. Questo valore prende il nome di Standard Uptake Value Ratio (SUVR). Le letture visive dicotomiche per scansioni di flutemetamolo (¹⁸F) sono state validate relativamente al confine tra densità di placche neuritiche ridotte e moderate. Mediante il software con marchio CE, utilizzando il ponte come riferimento, è stato ricavato un valore soglia SUVR tra 0,59 e 0,61, che ha mostrato un livello molto alto di corrispondenza con l’interpretazione visiva (cfr. rubrica «Proprietà/effetti») e può essere utilizzato come complemento alla lettura visiva delle immagini.

Gli utenti devono essere istruiti nell’utilizzo del software con marchio CE dal produttore del software e devono aver completato la formazione relativa alla valutazione della lettura visiva di immagini Vizamyl.

Se vi sono discrepanze tra i risultati della quantificazione e quelli della lettura visiva, per poter giungere a un’interpretazione definitiva, si devono prendere in considerazione i seguenti passaggi.

L’immagine va dapprima interpretata visivamente.

Poi va effettuata l’analisi quantitativa seguendo le istruzioni del produttore, compreso il controllo della qualità del processo di quantificazione. Il risultato della quantificazione va confrontato con l’interpretazione visiva, prestando attenzione agli intervalli previsti per una scansione negativa o positiva. Se i valori ottenuti con la quantificazione non coincidessero con quelli dell’interpretazione visiva, il revisore dovrebbe:

1. 1. Controllare il posizionamento delle regioni di interesse (Regions of interest; ROI) sulla scansione. Le ROI dovrebbero essere posizionate sulle regioni di sostanza grigia del cervello in modo tale da non includere né il liquido cerebrospinale, né aree significative di sostanza bianca.
2. 2. Esaminare il posizionamento della/delle ROI di riferimento per assicurarsi che siano tutte ben collocate nella regione di riferimento. Ispezionare inoltre l’aspetto della regione di riferimento alla ricerca di eventuali anomalie strutturali o aree di ridotta perfusione.
3. 3. Specifiche di risultati visivi e quantitativi differenti:
4. i) Nel caso di una lettura visiva positiva per amiloide e di un risultato quantitativo negativo o borderline per amiloide, andrebbe effettuato un confronto tra le regioni che mostrano positività alla lettura visiva e la stessa area campionata da una ROI. Nel caso in cui l’assorbimento del tracciante sia altamente focalizzato, è possibile che la ROI stia campionando un’area più ampia e che la media della ROI fornisca un risultato negativo. Inoltre, una lettura visiva può essere condotta in modo tale da evitare regioni atrofiche, mentre la quantificazione potrebbe includerle.
5. ii) Nel caso di una lettura visiva negativa per amiloide e di un risultato quantitativo positivo, dovrebbe essere controllata la regione di riferimento e, qualora vi fossero dubbi sull’accuratezza del posizionamento delle ROI o in caso di assorbimento visibilmente ridotto, dovrebbe essere valutata una regione di riferimento alternativa (il software può consentire un certo numero di regioni di riferimento). Inoltre, va verificato il posizionamento delle ROI corticali: se queste dovessero contenere sostanza bianca, potrebbero risultarne aumentati i valori della quantificazione.
6. 4. L’interpretazione finale della scansione dovrebbe essere fatta sulla base della lettura visiva

dopo aver passato in rassegna i passaggi da 1 a 3 descritti sopra.

Limitazioni dell’uso

La diagnosi di AD o di un altro disturbo cognitivo non può essere stabilita soltanto in base a una scansione positiva in quanto il deposito di placche neuritiche nella sostanza grigia può essere presente sia in pazienti anziani asintomatici sia in pazienti affetti da demenze neurodegenerative (AD, ma anche demenza a corpi di Lewy e demenza nella malattia di Parkinson). L’efficacia del flutemetamolo (¹⁸F) nel monitorare la risposta a una terapia non è stata esaminata (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).

Alcune scansioni possono essere di difficile interpretazione a causa del rumore di fondo dell’immagine, dell’atrofia con assottigliamento dello strato corticale o dell’immagine sfocata da movimento, che potrebbero causare errori di interpretazione. Nei casi in cui è difficile individuare con le scansioni PET la localizzazione della sostanza grigia e la delimitazione tra sostanza bianca e grigia, e qualora sia disponibile una recente immagine co-registrata di TC o RM, chi effettua l’interpretazione deve confrontare l’immagine combinata PET-TC o PET-RM, per chiarire la correlazione tra il reperto della PET e l’anatomia della sostanza grigia.

Dopo l’esame

Il contatto stretto con infanti e donne in gravidanza deve essere limitato durante le 24 ore successive all’iniezione.

Avvertenze speciali

Questo medicamento contiene 7 vol % di etanolo (alcol), ossia fino a 552 mg (circa 0,7 ml) per dose, equivalenti a circa 14 ml di birra o 6 ml di vino. La scarsa quantità di alcol contenuta in questo medicamento non ha effetti percepibili.

Questo medicamento contiene 41 mg di sodio per dose equivalente al 2% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per adulto.

Per le misure precauzionali relative al rischio ambientale vedere la rubrica «Altre indicazioni».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi sulle interazioni farmacodinamiche in pazienti per valutare l’entità di un’eventuale interazione, se presente, di altri medicamenti sui risultati delle immagini acquisite con VIZAMYL. Non sono stati condotti studi in vivo sulle interazioni.

Studi di legame in vitro non hanno evidenziato alcuna interferenza sul legame di flutemetamolo (¹⁸F) alle placche di β-amiloide in presenza di altri medicamenti generalmente utilizzati nei pazienti affetti da AD.

Questo medicinale contiene fino a 49,8 mg di polisorbato 80 per dose. I polisorbati possono causare reazioni allergiche.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

È necessario escludere una gravidanza prima della somministrazione. Quando è prevista la somministrazione di radiofarmaci a una donna in età fertile è importante determinare se sia o meno in stato di gravidanza (ad es. con un test di gravidanza). In caso di mancata mestruazione, ogni donna deve essere considerata in stato di gravidanza, salvo dimostrazione del contrario. In caso di dubbi riguardo a una possibile gravidanza (se la donna ha saltato un ciclo mestruale, se il ciclo mestruale è irregolare ecc.), devono essere proposti alla paziente metodi diagnostici alternativi (se disponibili) che non utilizzino radiazioni ionizzanti.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare gli effetti di flutemetamolo (¹⁸F) sulla riproduzione (cfr. rubrica «Dati preclinici»). Il trattamento con radionuclidi di una gestante può determinare un’esposizione del feto alle radiazioni. Pertanto, dovrebbero essere svolti solo esami essenziali, per i quali il probabile beneficio supera di gran lunga il rischio per la madre e per il feto.

Allattamento

Non è noto se il flutemetamolo (¹⁸F) passi nel latte materno durante l’allattamento. Prima della somministrazione di un radiofarmaco durante l’allattamento dovrebbe essere considerata la possibilità di posticipare il trattamento con radionuclidi fino allo svezzamento, in quanto la radioattività è smaltita attraverso il latte materno.

Se il trattamento è necessario, bisogna interrompere l’allattamento per 24 ore e il latte estratto deve essere gettato.

Il contatto ravvicinato con lattanti deve essere limitato durante le 24 ore successive all’iniezione.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi preclinici sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

VIZAMYL non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

• Tuttavia, VIZAMYL può causare sensazione di stordimento o di vertigine transitori. Per questo motivo, dopo la somministrazione di VIZAMYL, i pazienti non devono guidare veicoli o utilizzare macchinari complessi, né eseguire altre attività potenzialmente pericolose fino a quando questi effetti non siano completamente cessati.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza globale di VIZAMYL si basa sui dati relativi alla somministrazione a 831 partecipanti a studi clinici.

Durante gli studi clinici si è verificata occasionalmente una reazione anafilattoide. Altri effetti indesiderati, quali arrossamento, aumento della pressione arteriosa, disturbi al torace, nausea, cefalea e stordimento si sono manifestati con una frequenza del 2% o inferiore e con gravità da lieve a moderata.

Elenco degli effetti indesiderati

Le frequenze degli effetti indesiderati sono definite come segue:

molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10’000, < 1/1000), molto raro (< 1/10’000). In ogni gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazione anafilattoide

Disturbi psichiatrici

Non comune: sensazione di ansia

Patologie del sistema nervoso

Non comune: stordimento, cefalea, ipoestesia, ipotensione, disturbo del gusto, tremore

Patologie dell’occhio

Non comune: tumefazione degli occhi

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni cardiache

Patologie vascolari

Comune: arrossamento

Non comune: pallore

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea, iperventilazione, irritazione della faringe

Patologie gastrointestinali

Non comune: nausea, dispepsia, fastidio addominale, disturbi nel cavo orale, vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: ipoestesia facciale, prurito, eruzione cutanea, sensazione di tensione alla cute, tumefazione del viso

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mal di schiena, tensione muscolare, dolori muscoloscheletrici

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione erettile

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: disturbi al torace, sensazione di calore, astenia, stanchezza, sensazione di malessere, sensazione di freddo, dolore in sede di iniezione, edema, febbre

Esami diagnostici

Comune: aumento della pressione arteriosa

Non comune: glicemia bassa, aumento della lattato-deidrogenasi nel sangue, aumento dei neutrofili, aumento della frequenza respiratoria

L’esposizione alle radiazioni ionizzanti è correlata allo sviluppo di malattie cancerose e al potenziale sviluppo di modificazioni del materiale genetico. La dose efficace è di circa 5,9 mSv quando viene somministrata l’attività massima raccomandata di 185 MBq di flutemetamolo (¹⁸F). La probabilità che queste reazioni avverse si verifichino è ritenuta bassa.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

I seguenti effetti collaterali possono manifestarsi come sintomi e segni di una reazione di ipersensibilità a VIZAMYL o a uno degli altri componenti (cfr. rubrica «Composizione»): tumefazione dell’occhio/del viso, pallore, dispnea, irritazione della faringe, vomito, eruzione cutanea, prurito, sensazione di tensione della pelle, sensazione di angustia al torace (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

A causa della ridotta quantità del principio attivo in ciascuna dose, è improbabile che il sovradosaggio comporti effetti farmacologici di flutemetamolo (¹⁸F), tuttavia può verificarsi un aumento dell’esposizione alle radiazioni. Per questo motivo, si consiglia di incrementare l’escrezione del radionuclide dall’organismo favorendo un frequente svuotamento vescicale e intestinale. Può essere utile una stima della dose effettiva di radiazioni.

Proprietà/effetti

Codice ATC

V09AX04

Proprietà fisiche

Il fluoro (¹⁸F) decade con un’emivita di circa 110 minuti con formazione di ossigeno stabile (¹⁸O) ed emettendo una radiazione di positroni di 634 keV, seguita da radiazione di annichilazione fotonica di 511 keV.

Meccanismo d’azione

Il flutemetamolo (¹⁸F) si lega alle placche neuritiche di β-amiloide nel cervello.

In vitro, il flutemetamolo (¹⁸F) si lega alle placche neuritiche β-amiloidi nel cervello e con legami trascurabili agli ammassi neurofibrillari. I dati suggeriscono che il flutemetamolo (¹⁸F) è in grado di evidenziare depositi di β-amiloide classici (con nuclei) e diffusi e le placche neuritiche. Non vi sono evidenze di legami del flutemetamolo(¹⁸F) con le forme solubili di Abeta.

In vivo, è stata valutata la correlazione quantitativa fra la captazione di flutemetamolo (¹⁸F) nella sostanza grigia corticale di pazienti terminali e l’arricchimento totale di β-amiloide in reperti autoptici utilizzando anticorpi 4G8 anti-amiloide che evidenziano la β-amiloide reperita sia nelle placche neuritiche sia in quelle diffuse. In vivo il flutemetamolo (¹⁸F) è in grado di rilevare placche diffuse di β-amiloide quando queste ultime sono frequenti. Non è noto il legame in vivo del flutemetamolo (¹⁸F) ad altre strutture β-amiloidi o ad altre strutture o recettori presenti nel cervello.

Farmacodinamica

A basse concentrazioni, come quelle presenti in VIZAMYL, il flutemetamolo (¹⁸F) non presenta un’attività farmacodinamica rilevabile.

La captazione e la distribuzione a livello cerebrale del flutemetamolo (¹⁸F) non sono state valutate in specifici studi di farmacodinamica. In due studi simili sulla biodistribuzione e in uno studio clinico di fase II, i valori quantitativi medi di captazione nelle immagini PET risultavano diversi tra i pazienti con probabile AD e soggetti sani nella maggior parte delle aree cerebrali esaminate.

Dopo iniezione endovenosa, il flutemetamolo (¹⁸F) si diffonde attraverso la barriera emato-encefalica umana e crea un segnale radioattivo rilevabile nel cervello. In seguito, attraverso l’irrorazione sanguigna del cervello, il contenuto di flutemetamolo (¹⁸F) diminuisce, con arricchimento vario del tracciante nelle zone corticali che contengono depositi di β-amiloide, a confronto con le zone che non contengono depositi. Le curve tempo-attività per il flutemetamolo (¹⁸F) nel cervello di partecipanti agli studi con scansioni positive evidenziano aumenti continui del segnale dal tempo 0 fino a 30 minuti dopo la somministrazione. Successivamente, i valori restano stabili per almeno 120 minuti dopo l’iniezione. La base dell’interpretazione delle immagini è data dalle differenze di intensità del segnale tra le aree cerebrali che accumulano specificamente il flutemetamolo (¹⁸F) e le aree cerebrali con accumulo non specifico del tracciante.

La distribuzione test-retest del flutemetamolo (¹⁸F) è stata valutata in 5 partecipanti allo studio con la diagnosi clinica di probabile AD. Essi sono stati sottoposti a intervalli di 1-4 settimane a due applicazioni di flutemetamolo (¹⁸F) (con successive scansioni PET). Alla valutazione semi-quantitativa tramite un giudizio automatizzato SUVR (Standard Uptake Value Ratio) in zone corticali precedentemente stabilite, le immagini sono risultate riproducibili.

Efficacia clinica

Uno studio pivotal su 68 pazienti terminali è stato condotto allo scopo di stabilire l’efficacia diagnostica di flutemetamolo (¹⁸F) nel rilevare la densità delle placche neuritiche corticali. I risultati della PET sono stati confrontati all’autopsia con la densità delle placche neuritiche misurata nelle sezioni di 8 regioni cerebrali predefinite. Le regioni sottoposte a esame istopatologico comprendevano le regioni CERAD, ma non erano limitate ad esse. Lo stato cognitivo dei pazienti non è stato determinato. Nei 68 pazienti le letture visive delle scansioni PET, a livello dei pazienti in cieco, effettuate da 5 valutatori in cieco hanno mostrato in maggioranza una sensibilità dell’86% (IC al 95%: 72%; 95%) e una specificità del 92% (IC al 95%: 74%; 99%).

La sensibilità e la specificità del flutemetamolo (¹⁸F) nella stima dei depositi di β-amiloide è stata ulteriormente investigata in uno studio aggiuntivo in cui 5 diversi valutatori, dopo aver portato a termine un programma formativo elettronico, hanno interpretato in cieco le immagini PET degli stessi 68 pazienti seguiti fino all’autopsia nello studio pivotal. Sono stati utilizzati i dati di istopatologia derivati dallo studio pivotal. Nella maggioranza delle valutazioni la sensibilità e la specificità sono state rispettivamente del 93% (IC al 95%: 81%; 99%) e dell’84% (IC al 95%: 64%; 96%).

In uno studio di rilettura delle immagini che incrementava la popolazione dello studio pivotal includendo altri 38 reperti autoptici di pazienti (106 pazienti in totale), la sensibilità e la specificità nella rilevazione di placche neuritiche β-amiloidi di densità moderata-elevata nell’analisi primaria sono state rispettivamente del 91% (IC al 95%: 82%; 96%) e del 90% (IC al 95%: 74%; 98%), sulla base delle interpretazioni di maggioranza delle immagini (cioè l’interpretazione dell’immagine è stata ottenuta da almeno 3 dei 5 valutatori che avevano effettuato un programma formativo elettronico). Da un’analisi secondaria in cui si sono utilizzati standard di riferimento nella regione di massimo interessamento delle placche neuritiche nelle 3 regioni neocorticali raccomandate originariamente dal CERAD, la sensibilità è stata del 92% (IC al 95%: 83%; 97%) e la specificità dell’88% (IC al 95%: 71%; 97%).

In uno studio longitudinale, 232 pazienti con diagnosi clinica di lieve deterioramento amnesico cognitivo (MCI amnesica, aMCI) sono stati sottoposti a scansione PET con flutemetamolo (¹⁸F) e sono stati seguiti per 36 mesi allo scopo di valutare la relazione fra le immagini ottenute con flutemetamolo (¹⁸F) e i cambiamenti dello stato diagnostico. Sui 232 pazienti, 98 (42%) presentavano immagini anormali (positive) ottenute con flutemetamolo (¹⁸F). A 224 dei 232 pazienti arruolati è stata effettuata almeno un’ulteriore valutazione post-scansione da parte del comitato indipendente e questi pazienti sono stati inclusi nell’analisi. Al follow-up dopo 36 mesi, a 81 (35%) pazienti la diagnosi è stata convertita in AD clinica. Dopo 36 mesi, 52 (54%) dei 97 pazienti con aMCI che avevano presentato una scansione PET positiva e almeno una valutazione da parte del comitato sono stati classificati come convertiti ad AD clinica. In confronto, solo 29 (23%) dei 127 pazienti hanno presentato una scansione negativa e almeno una valutazione da parte del comitato. Dopo 36 mesi la sensibilità delle scansioni con flutemetamolo (¹⁸F) nel predire la conversione da aMCI ad AD in 81 pazienti riclassificati è stata del 64% (IC al 95%: 54%; 75%). La specificità in 143 pazienti non riclassificati è stata del 69% (IC al 95%: 60%; 76%). Sulla base della maggioranza delle valutazioni, i rapporti di probabilità positivi e negativi sono stati rispettivamente del 2,04 e dello 0,52.

Studi clinici sulla possibilità di implementare l’interpretazione delle immagini con informazioni quantitative

L’affidabilità dell’utilizzo di informazioni quantitative come complemento dell’interpretazione visiva è stata analizzata in due studi clinici in cui è stata testata la concordanza tra i due metodi di interpretazione dell’immagine. In entrambi gli studi (n^o_(totale) = 379) è stato utilizzato un software con marchio CE per la quantificazione dell’amiloide e la percentuale di concordanza tra le letture visive e la quantificazione è risultata compresa tra il 98,8% e il 99%.

Nel primo studio, le soglie per la quantificazione dell’amiloide sono state calcolate rispetto alla conferma post mortem dello stato dell’amiloide cerebrale come standard di verità (dalla coorte pivotal di autopsie cliniche n^o = 68) e una coorte di n^o = 105 volontari sani utilizzati per definire l’intervallo di riferimento per i valori quantitativi nella norma. Le soglie derivate sono state utilizzate per classificare una coorte test di 172 scansioni (33 probabili AD, 80 MCI amnestici e 59 volontari sani) come negativi o positivi e sono state confrontate con la classificazione mediante lettura visiva. La corrispondenza è risultata pari al 98,8% (170/172 scansioni).

Nel secondo studio, volto a valutare l’impatto della PET amiloide con flutemetamolo (¹⁸F) sulla diagnosi e sul trattamento di pazienti che frequentavano un centro per il decadimento cognitivo di terzo livello, le immagini di 207 pazienti sono state interpretate mediante esame visivo o con il software con marchio CE e la corrispondenza tra i due metodi è risultata pari al 99% (205/207 scansioni).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

La malattia o le condizioni per le quali il medicamento è destinato specificamente, si presentano soltanto negli adulti (cfr. rubrica «Posologia/impiego» in riferimento all’impiego nei bambini e negli adolescenti).

Farmacocinetica

Assorbimento

La massima acquisizione di flutemetamolo (¹⁸F) nel cervello, del 7% circa della dose somministrata, avviene entro 2 minuti dall’applicazione. Nei primi 90 minuti (momento raccomandato per l’inizio delle scansioni) segue una rapida clearance dal cervello, seguita da una clearance piuttosto graduale. I 5 organi/tessuti con il più alto accumulo di attività sono la parete dell’intestino tenue, il fegato, le pareti della vescica, dell’intestino crasso e della colecisti.

Nei gruppi di controllo sani si è evidenziata una scarsa ritenzione di flutemetamolo (¹⁸F) nella corteccia cerebrale. L’acquisizione più marcata è stata osservata nel ponte e in altre regioni di sostanza bianca. Nei pazienti affetti da AD, l’acquisizione nelle regioni corticali e striatali è significativamente maggiore rispetto a quella nelle regioni corticali dei gruppi di controllo. Sia nei pazienti con AD che nei gruppi di controllo si evidenzia un’elevata ritenzione nel ponte e in altre zone di sostanza bianca.

Non sono state definitivamente chiarite le basi biofisiche della ritenzione di flutemetamolo (¹⁸F) nella sostanza bianca del cervello umano in vita. Si ipotizza che la solubilità del radiofarmaco nella componente lipidica del tessuto cerebrale possa contribuire alla ritenzione nella sostanza bianca.

Distribuzione

Dopo l’iniezione, il flutemetamolo (¹⁸F) si distribuisce nell’organismo entro pochi minuti. Dopo 20 minuti, rimane in circolo circa il 20% del principio attivo flutemetamolo (¹⁸F). Dopo 180 minuti questo valore scende al 10%.

Metabolismo

Vedere la rubrica «Interazioni»

Eliminazione

Il flutemetamolo (¹⁸F) viene rapidamente escreto dal circolo (attraverso il tratto intestinale e urinario). A 20 minuti dall’iniezione, il 75% della radioattività era presente nel plasma sotto forma di metaboliti polari. A 180 minuti dall’iniezione, il 90% della radioattività era presente nel plasma sotto forma di metaboliti polari. L’eliminazione del flutemetamolo (¹⁸F) avviene per il 37% circa per via renale e per il 52% per via epatobiliare. L’emivita di eliminazione apparente è di 4,5 ore, mentre l’emivita radioattiva del flutemetamolo (¹⁸F) è di 110 minuti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale/epatica

La farmacocinetica nei pazienti con disturbi della funzione renale o epatica non è stata descritta.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza e sulla tossicità per somministrazione ripetuta non evidenziano rischi particolari per l’essere umano.

Il flutemetamolo (¹⁸F) ha presentato risultati positivi nei test in vitro di genotossicità in batteri e cellule di mammifero. Risultati negativi si sono invece ottenuti in tre diversi studi in vivo con dosi sufficientemente elevate. Di conseguenza, un potenziale mutageno clinicamente rilevante è considerato molto improbabile.

Non sono stati svolti studi sulla cancerogenicità e sulla tossicità per la riproduzione con flutemetamolo (¹⁸F).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

10 ore dal termine della sintesi.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

La conservazione di radiofarmaci deve avvenire in conformità con le normative nazionali in materia di prodotti radioattivi.

Indicazioni per la manipolazione

Il prelievo del prodotto dal flaconcino deve avvenire in condizioni asettiche. VIZAMYL non deve essere diluito. I flaconcini perforabili non devono essere aperti prima di averne disinfettato il tappo. La soluzione deve essere prelevata attraverso il tappo utilizzando una siringa monodose con una schermatura di protezione idonea e un ago monouso sterile oppure utilizzando un sistema automatico di somministrazione omologato. Questo medicamento non deve essere utilizzato se l’integrità del flaconcino perforabile risulta compromessa.

Controllo di qualità

La soluzione deve essere ispezionata prima dell’uso. Devono essere utilizzate esclusivamente soluzioni limpide prive di particelle visibili.

VIZAMYL è un medicamento radioattivo che emette positroni, i quali producono raggi gamma tramite annichilazione con gli elettroni. Durante la manipolazione devono essere adottate misure di sicurezza per minimizzare l’esposizione alle radiazioni del personale clinico e dei pazienti. Per rendere minima l’esposizione della vescica alle radiazioni, prima di somministrare VIZAMYL, i pazienti devono essere invitati a provvedere a una idratazione sufficiente in modo tale da favorire un frequente svuotamento della vescica. Il paziente deve essere invitato a urinare prima e dopo l’esame con VIZAMYL nonché frequentemente nelle 24 ore successive.

Se in un qualsiasi momento durante la preparazione di questo prodotto l’integrità del flaconcino perforabile risultasse compromessa, il prodotto non deve essere utilizzato. La somministrazione deve essere eseguita in modo tale da rendere minimo il rischio di contaminazione del medicamento e di irradiazione degli operatori. È obbligatorio l’uso di una schermatura adeguata. L’impiego di radiofarmaci costituisce un fattore di rischio per le altre persone a causa delle radiazioni emesse dal paziente o della contaminazione dovuta a versamenti di urina, vomito ecc.

Disposizioni di legge

In Svizzera, l’impiego di sostanze radioattive nell’uomo è disciplinato legalmente dall’Ordinanza sulla radioprotezione. Pertanto, i radiofarmaci devono essere utilizzati esclusivamente da persone che dispongono dell’autorizzazione necessaria da parte dell’Ufficio federale della sanità pubblica. Durante l’impiego di sostanze radioattive e lo smaltimento dei rifiuti radioattivi devono essere rispettati i provvedimenti protettivi di detta ordinanza, per evitare qualsiasi esposizione non necessaria dei pazienti e del personale alle radiazioni. Si raccomanda di rimuovere le etichette di identificazione prima dello smaltimento.

Numero dell’omologazione

66110 (Swissmedic)

Confezioni

10 ml e 15 ml (A)

VIZAMYL viene fornito in flaconcini perforabili da 10 ml e 15 ml di vetro di tipo I, dotati di tappo di gomma alobutilica e sigilli in alluminio.

Un flaconcino perforabile multidose contiene da 1 a 10 ml di soluzione, equivalente a 150-1500 MBq alla data e ora della calibrazione.

A seguito delle differenze nel processo di produzione, è possibile che alcuni flaconcini siano distribuiti con tappi in gomma perforati.

Titolare dell’omologazione

GE Healthcare SA, Opfikon

Stato dell’informazione

Giugno 2026