Vareniclina-DALITA® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Vareniclina e vareniclina tartrato.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film da 0,5 mg: calcio idrogeno fosfato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, magnesio stearato, triacetina, titanio diossido.

Compresse rivestite con film da 1 mg: calcio idrogeno fosfato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, magnesio stearato, triacetina, titanio diossido, indigotina.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Vareniclina-DALITA 0,5 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 0,5 mg di vareniclina (come vareniclina tartrato). Compressa rivestita con film bianca/biancastra, biconvessa, a forma di capsula modificata, con la scritta «APO» su un lato e «VAR» sopra «0.5» sull'altro.

Vareniclina-DALITA 1 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 1 mg di vareniclina (come vareniclina tartrato). Compressa rivestita con film azzurra, biconvessa, a forma di capsula modificata, con la scritta «APO» su un lato e «VAR» sopra «1» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Vareniclina-DALITA viene utilizzato per la disassuefazione dal fumo negli adulti.

Posologia/Impiego

Le probabilità di successo delle terapie per la disassuefazione dal fumo sono maggiori nei pazienti motivati a smettere di fumare e che ricevono consulenza e supporto aggiuntivi.

Posologia abituale

La posologia raccomandata di Vareniclina-DALITA è di 1 mg 2 volte al giorno dopo una fase di titolazione della durata di 1 settimana in base allo schema seguente:

Avvio della terapia

Il paziente deve stabilire una data in cui smettere di fumare. In genere, il trattamento con Vareniclina-DALITA deve iniziare 1-2 settimane prima di tale data (cfr. «Proprietà/effetti»).

Durata della terapia

I pazienti devono essere trattati con vareniclina per 12 settimane. Per i pazienti che dopo 12 settimane sono riusciti a smettere di fumare, si raccomanda un ulteriore ciclo di trattamento della durata di 12 settimane con 1 mg 2 volte al giorno per aumentare le probabilità di astinenza a lungo termine.

L'interruzione graduale del fumo con l'ausilio di Vareniclina-DALITA deve essere presa in considerazione nei pazienti che non riescono o non vogliono smettere di fumare da un momento all'altro. Questi pazienti devono ridurre il fumo durante le prime 12 settimane di trattamento e smettere completamente di fumare dopo questa fase di trattamento. Successivamente, i pazienti devono assumere Vareniclina-DALITA per altre 12 settimane, il che corrisponde a una durata totale di trattamento di 24 settimane (cfr. «Proprietà/effetti – Interruzione graduale del fumo»).

I pazienti che desiderano smettere di fumare e che non sono riusciti a smettere di fumare nel corso di una precedente terapia con Vareniclina-DALITA o hanno ripreso a fumare dopo il trattamento devono essere incoraggiati a iniziare un nuovo trattamento con Vareniclina-DALITA per la disassuefazione dal fumo (cfr. «Proprietà/effetti – Studio con soggetti nuovamente trattati con Vareniclina-DALITA»).

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati

Nei pazienti che non tollerano gli effetti collaterali di Vareniclina-DALITA, la dose può essere temporaneamente o permanentemente ridotta a 0,5 mg 2 volte al giorno.

Non è solitamente necessaria una riduzione graduale della dose di Vareniclina-DALITA al termine del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con funzionalità epatica ridotta (cfr. «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve (clearance della creatinina stimata >50 ml/min e ≤80 ml/min) a moderata (clearance della creatinina stimata ≥30 ml/min e ≤50 ml/min).

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina stimata <30 ml/min), la dose raccomandata è di 1 mg 1 volta al giorno. Durante i primi tre giorni, la posologia deve essere di 0,5 mg 1 volta al giorno, per poi essere aumentata a 1 mg 1 volta al giorno (cfr. «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

A causa dell'insufficiente esperienza clinica con Vareniclina-DALITA nei pazienti con insufficienza renale terminale, il trattamento di questa popolazione di pazienti non è consigliato (cfr. «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Poiché la probabilità di una funzionalità renale ridotta in tali pazienti è maggiore, il medico prescrittore deve tenere conto della condizione renale dei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Vareniclina-DALITA nei pazienti pediatrici non sono state dimostrate. Pertanto, Vareniclina-DALITA non è raccomandato per l'uso nei pazienti pediatrici (cfr. «Proprietà/effetti – Pazienti pediatrici» e «Farmacocinetica – Bambini e adolescenti»).

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film devono essere ingerite con acqua senza masticarle. Vareniclina-DALITA può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Effetto della disassuefazione dal fumo

Le alterazioni fisiologiche che derivano dalla disassuefazione dal fumo, con o senza trattamento con Vareniclina-DALITA, possono influenzare la farmacocinetica o la farmacodinamica di alcuni medicamenti per i quali potrebbe essere necessario un adeguamento della dose (ad es. teofillina, acenocumarolo, fenprocumone e insulina).

Poiché il fumo induce il CYP1A2, la disassuefazione dal fumo può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di substrati del CYP1A2.

Non vi sono esperienze cliniche con Vareniclina-DALITA nei pazienti epilettici.

Al termine del trattamento, l'interruzione di Vareniclina-DALITA è stata associata a un aumento di irritabilità, desiderio di fumare, depressione e/o insonnia in una percentuale di pazienti fino al 3%. Lo specialista prescrittore deve informare i pazienti al riguardo e valutare la necessità di una riduzione graduale della dose.

Sintomi neuropsichiatrici

Dopo l'introduzione sul mercato, nei pazienti che hanno voluto smettere di fumare con l'ausilio di Vareniclina-DALITA, sono stati segnalati alterazioni del comportamento, disturbi del pensiero, stati di ansia, psicosi, sbalzi di umore, aggressività, depressione, comportamento suicida e idee suicide, nonché tentativi di suicidio.

In un ampio studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso medicamento attivo e placebo, è stato messo a confronto il rischio di eventi neuropsichiatrici gravi nei pazienti con e senza disturbi psichiatrici pregressi trattati per la disassuefazione dal fumo con vareniclina, bupropione, terapia sostitutiva della nicotina (Nicotine Replacement Therapy, NRT) sotto forma di cerotti o placebo. L'endpoint primario di sicurezza era una combinazione di eventi avversi neuropsichiatrici riportati sulla base di esperienze sul campo successive all'introduzione sul mercato.

Rispetto al placebo, l'uso di vareniclina nei pazienti con e senza disturbi psichiatrici pregressi non è stato associato a un rischio aumentato di eventi avversi neuropsichiatrici come endpoint primario composito (cfr. «Proprietà/effetti – Studio di sicurezza neuropsichiatrica nei pazienti con o senza anamnesi di disturbi psichiatrici»).

L'umore depresso, raramente associato a idee suicide e tentativi di suicidio, può essere un sintomo dell'astinenza da nicotina.

I medici devono essere consapevoli della possibile insorgenza di sintomi neuropsichiatrici gravi nei pazienti che cercano di smettere di fumare con o senza trattamento. Nel caso in cui insorgano gravi sintomi neuropsichiatrici durante il trattamento con vareniclina, i pazienti devono immediatamente interrompere l'assunzione di vareniclina e consultare un medico, che deve rivalutare le opzioni terapeutiche.

Disturbi psichiatrici pregressi

La disassuefazione dal fumo con o senza terapia farmacologica è stata associata a un peggioramento di disturbi psichiatrici sottostanti (ad es. depressione).

Sono disponibili dati provenienti da studi sulla disassuefazione dal fumo con Vareniclina-DALITA relativi a pazienti con disturbi psichiatrici pregressi (cfr. «Proprietà/effetti»).

In uno studio clinico sulla disassuefazione dal fumo, l'insorgenza di eventi avversi neuropsichiatrici è stata riportata, a prescindere dal trattamento, più comunemente nei pazienti con un disturbo psichiatrico pregresso rispetto ai pazienti senza tale disturbo pregresso (cfr. «Proprietà/effetti – Studio di sicurezza neuropsichiatrica nei pazienti con o senza anamnesi di disturbi psichiatrici»).

Si raccomanda cautela nei pazienti con un disturbo psichiatrico pregresso; questi pazienti devono essere opportunamente consigliati.

Crisi convulsive

In studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato sono state riportate crisi convulsive in pazienti trattati con vareniclina con o senza anamnesi di questo tipo di eventi. Non è stato possibile stabilire un nesso causale tra questi eventi e l'uso di vareniclina. Tuttavia, vareniclina deve essere usata con cautela nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive o in presenza di condizioni che potrebbero abbassare la soglia convulsiva.

Eventi cardiovascolari

In uno studio sulla disassuefazione dal fumo in pazienti con malattia cardiovascolare stabile e in una metanalisi di 15 studi clinici, alcuni eventi cardiovascolari (come ad es. infarti miocardici non fatali, cfr. «Proprietà/effetti – Efficacia clinica») sono stati riportati più comunemente nei pazienti trattati con Vareniclina-DALITA rispetto al placebo. Non è stato possibile stabilire un nesso causale tra questi eventi cardiovascolari e Vareniclina-DALITA, ma non si può escludere completamente una loro correlazione. In un ampio studio sulla disassuefazione dal fumo relativo alla sicurezza cardiovascolare in pazienti con o senza disturbi psichiatrici pregressi, gli eventi cardiovascolari gravi (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) sono stati riportati meno comunemente nei pazienti trattati con Vareniclina-DALITA rispetto a quelli trattati con placebo. In questi studi, gli eventi cardiovascolari gravi sono stati generalmente rari. La mortalità globale e la mortalità cardiovascolare sono state inferiori nei pazienti trattati con vareniclina rispetto al gruppo placebo.

I pazienti devono essere istruiti a segnalare la nuova insorgenza o il peggioramento di sintomi cardiovascolari e a rivolgersi immediatamente a un medico al manifestarsi di sintomi di infarto miocardico o ictus. Il fumo è un fattore di rischio indipendente e significativo per le malattie cardiovascolari (cfr. «Proprietà/effetti – Soggetti con malattie cardiovascolari – Studio per la valutazione della sicurezza cardiovascolare»).

Reazioni da ipersensibilità

In pazienti trattati con Vareniclina-DALITA sono stati riportati casi post-marketing di reazioni da ipersensibilità, inclusi gli angioedemi. I sintomi clinici comprendevano il gonfiore del volto, della bocca (lingua, labbra, gengive), della gola (faringe, laringe) e degli arti. In rari casi sono stati riportati casi di angioedemi potenzialmente letali che hanno richiesto un intervento medico urgente a causa di una compromissione respiratoria. Se insorgono questi sintomi, il paziente deve interrompere l'assunzione di Vareniclina-DALITA e contattare immediatamente il medico.

Reazioni cutanee

In pazienti che hanno assunto Vareniclina-DALITA sono stati riportati casi post-marketing di reazioni cutanee rare ma gravi, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson e l'eritema multiforme. Poiché queste reazioni cutanee possono essere potenzialmente letali, il paziente deve interrompere la terapia e contattare immediatamente il medico ai primi segni di eruzione cutanea o reazione cutanea.

Interazioni

In base alle proprietà della vareniclina e alle esperienze cliniche disponibili, non sono note per Vareniclina-DALITA interazioni farmacologiche clinicamente significative. In caso di somministrazione concomitante, non è consigliato un adeguamento della dose di vareniclina o di uno dei medicamenti elencati di seguito.

Interazioni farmacocinetiche

Gli studi in vitro hanno evidenziato che vareniclina tartrato non inibisce gli enzimi del citocromo P450 (IC₅₀ >6.400 ng/ml). I seguenti enzimi del P450 sono stati testati per quanto riguarda l'inibizione: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4/5. Inoltre, negli esperimenti in vitro con epatociti umani, vareniclina tartrato non ha determinato alcuna induzione dell'attività degli enzimi 1A2 e 3A4 del citocromo P450. È quindi improbabile che vareniclina tartrato influisca sulla farmacocinetica di sostanze metabolizzate principalmente dagli enzimi del citocromo P450.

Studi in vitro hanno evidenziato che, nell'essere umano, vareniclina tartrato a concentrazioni terapeutiche non inibisce le proteine renali di trasporto. È quindi improbabile che i medicamenti eliminati per secrezione renale (ad es. metformina – cfr. di seguito) siano influenzati da vareniclina tartrato.

Studi in vitro hanno evidenziato che la secrezione renale attiva di vareniclina è mediata dal trasportatore umano di cationi organici (OCT2). La somministrazione concomitante di un inibitore di OCT2 non richiede alcun adeguamento della dose di Vareniclina-DALITA, poiché non si prevede che l'aumento dell'esposizione sistemica a vareniclina sia di importanza clinica (cfr. l'interazione con cimetidina). Poiché la metabolizzazione di vareniclina rappresenta meno del 10% della clearance, è improbabile che i medicamenti che influenzano il sistema del citocromo P450 alterino la farmacocinetica di vareniclina (cfr. «Farmacocinetica»). Non è quindi necessario adeguare la posologia di Vareniclina-DALITA.

Metformina: vareniclina tartrato (1 mg 2 volte al giorno) non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della metformina (500 mg 2 volte al giorno), un substrato di OCT2. La metformina non ha influenzato la farmacocinetica di vareniclina.

Cimetidina: la somministrazione concomitante di vareniclina (2 mg in dose singola) con l'inibitore di OCT2 cimetidina (300 mg 4 volte al giorno) ha aumentato del 29% l'esposizione sistemica a vareniclina a causa di una riduzione della clearance renale di vareniclina. Non è consigliato un adeguamento della dose in caso di somministrazione concomitante di cimetidina in soggetti con normale funzionalità renale oppure con riduzione della funzionalità renale da lieve a moderata. Nei pazienti con grave riduzione della funzionalità renale occorre evitare la somministrazione concomitante di cimetidina e vareniclina.

Digossina: vareniclina tartrato (1 mg 2 volte al giorno) non ha portato ad alterazioni della farmacocinetica della digossina allo stato stazionario (0,25 mg/d).

Warfarin: vareniclina tartrato (1 mg 2 volte al giorno) non ha alterato la farmacocinetica di warfarin (R, S) (25 mg in dose singola). Il tempo di protrombina (INR) non è stato influenzato da vareniclina tartrato. La stessa disassuefazione dal fumo può portare ad alterazioni della farmacocinetica di warfarin (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Alcol: i dati clinici relativi a una possibile interazione tra alcol e vareniclina sono disponibili solo in misura limitata. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di potenziamento dell'effetto inebriante dell'alcol in pazienti trattati con vareniclina; non è stato possibile stabilire un nesso causale tra questi eventi e l'uso di vareniclina.

Uso con altre terapie per la disassuefazione dal fumo

Bupropione: vareniclina tartrato (1 mg 2 volte al giorno) non ha alterato la farmacocinetica di bupropione (150 mg 2 volte al giorno) allo stato stazionario.

Terapia sostitutiva della nicotina (NRT): nei fumatori, l'uso concomitante di vareniclina (1 mg 2 volte al giorno) e una NRT (21 mg/d per via transdermica) per 12 giorni ha portato a una riduzione statisticamente significativa dei valori medi di pressione sistolica (in media di 2.6 mmHg, misurata l'ultimo giorno dello studio). In questo studio, nausea, cefalea, vomito, capogiro, dispepsia e stanchezza sono insorti più comunemente durante la terapia combinata rispetto alla sola NRT.

La sicurezza e l'efficacia di Vareniclina-DALITA somministrato in combinazione con altre terapie per la disassuefazione dal fumo non sono state esaminate.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati relativi alle donne in gravidanza, disponibili in misura limitata (numero di gravidanze compreso tra 300 e 1.000), non hanno evidenziato malformazioni o tossicità fetale/neonatale causate da vareniclina (cfr. «Proprietà/effetti – Studio di coorte in gravidanza»).

Studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). In via precauzionale, occorre evitare l'assunzione di vareniclina in gravidanza (cfr. «Proprietà/effetti – Studio di coorte in gravidanza»).

Per l'assunzione durante la gravidanza si raccomanda cautela.

Donne in età fertile

Se è stata avviata una terapia farmacologica, il trattamento deve essere pianificato in modo tale da essere concluso prima del concepimento.

Allattamento

Studi sugli animali indicano che vareniclina è escreta nel latte materno. Non è noto se nell'essere umano vareniclina sia escreta nel latte materno. Occorre pertanto decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento, tenendo in considerazione l'importanza del medicamento per la madre.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Vareniclina-DALITA può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Vareniclina-DALITA può causare vertigini, sonnolenza e perdita di coscienza transitoria, con conseguente compromissione della capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Si raccomanda ai pazienti di non guidare, utilizzare macchine complesse o intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sarà noto se questo medicamento comprometta la capacità di svolgere queste attività.

Effetti indesiderati

La disassuefazione dal fumo con o senza trattamento è associata a diversi sintomi. Ad esempio, nei pazienti che cercavano di smettere di fumare è stata riportata l'insorgenza di disforia o umore depresso, insonnia, irritabilità, frustrazione o rabbia, ansia, difficoltà di concentrazione, irrequietezza, riduzione della frequenza cardiaca, appetito aumentato o aumento ponderale. Non è stato fatto alcun tentativo, né nel disegno degli studi né nell'analisi degli studi condotti con Vareniclina-DALITA, di distinguere se gli effetti indesiderati fossero correlati al medicamento in studio o, eventualmente, all'astinenza da nicotina.

Gli studi clinici condotti prima dell'introduzione sul mercato hanno incluso circa 4.000 pazienti che sono stati trattati con Vareniclina-DALITA per un periodo della durata massima di 1 anno (esposizione media di 84 giorni). Gli eventuali effetti indesiderati sono insorti generalmente nella prima settimana di trattamento. In generale, la gravità è stata da lieve a moderata e, per quanto riguarda la frequenza degli effetti indesiderati, non sono emerse differenze in base alla fascia d'età, all'origine etnica o al sesso.

Il tasso di interruzione a causa di effetti collaterali è stata dell'11,4% per vareniclina, rispetto al 9,7% del placebo. In questo gruppo, nei pazienti trattati con vareniclina sono stati registrati i seguenti tassi di interruzione per gli effetti collaterali più comuni: nausea (2,7% vs lo 0,6% del placebo), cefalea (0,6% vs l'1,0% del placebo), insonnia (1,3% vs l'1,2% del placebo) e sogni anomali (0,2% vs lo 0,2% del placebo).

I seguenti effetti indesiderati devono essere elencati secondo la classificazione sistemica organica e menzionati in ordine di frequenza decrescente: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1.000), «raro» (<1/1.000, ≥1/10.000). Gli effetti indesiderati elencati si basano sull'analisi di dati provenienti da studi di fase 2/3 condotti prima dell'introduzione sul mercato nonché su dati aggregati provenienti da 18 studi pre e post-marketing controllati verso placebo con 5.000 pazienti trattati con Vareniclina-DALITA. Gli effetti indesiderati osservati dopo l'introduzione sul mercato (contrassegnati con [*]) sono menzionati con una frequenza stimata o con frequenza «non nota». Gli effetti indesiderati possono essere correlati alla patologia sottostante e/o a un medicamento utilizzato in associazione.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: nasofaringite (10,7%).

Comune: sinusite, bronchite.

Non comune: infezione virale, infezione fungina.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: conta delle piastrine diminuita.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito aumentato, peso aumentato, appetito ridotto.

Non comune: iperglicemia.

Raro: diabete mellito, polidipsia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (14,1%, incluse l'insonnia iniziale, l'insonnia intermedia e l'insonnia terminale), sogni anomali (10,7%, incluso l'incubo).

Non comune: ideazione suicidaria, aggressività, irrequietezza, libido diminuita, reazioni di panico, sbalzi di umore, libido aumentata, pensiero anormale, depressione*, stati di ansia*, allucinazioni*.

Raro: psicosi, sonnambulismo, comportamento anomalo, bradifrenia, disforia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (14,8%).

Comune: capogiro, alterazione del gusto, sonnolenza.

Non comune: letargia, ipoestesia, tremore, crisi convulsiva.

Raro: ipogeusia, ictus, alterazione del ritmo circadiano del sonno, ipertono, disartria, coordinazione anormale.

Patologie dell'occhio

Non comune: congiuntivite, dolore oculare.

Raro: lacrimazione aumentata, miopia, fotofobia, midriasi, alterazione del colore della sclera, scotoma.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni, angina pectoris, tachicardia, frequenza cardiaca aumentata, infarto miocardico.

Raro: ampiezza ridotta dell'onda T nell'elettrocardiogramma, fibrillazione atriale, sottoslivellamento del segmento ST dell'elettrocardiogramma.

Patologie vascolari

Non comune: vampata di calore, pressione arteriosa aumentata.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, dispnea.

Non comune: congestione sinusale, rinorrea, irritazione della gola, rinite allergica, infiammazione delle vie aeree superiori, disfonia, congestione delle vie respiratorie, sindrome delle vie aeree superiori con tosse.

Raro: dolore faringolaringeo, russamento.

Patologie dell'apparato gastrointestinale

Molto comune: nausea (28,2%).

Comune: dolore addominale (inclusi dolori gastrointestinali, dolorabilità addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e fastidi addominali), stipsi, flatulenza, diarrea, dispepsia, vomito, bocca secca, distensione dell'addome, mal di denti, malattia da reflusso gastroesofageo.

Non comune: gastrite, eruttazione, ematochezia, stomatite aftosa, dolore gengivale, alterazione delle abitudini intestinali.

Raro: feci anormali, lingua patinata, ematemesi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito (incluso il prurito generalizzato).

Raro: iperidrosi, acne, sudorazione notturna, eritema.

Non nota: reazioni cutanee gravi*, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson* e l'eritema multiforme*, angioedema*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale, artralgia, mialgia.

Non comune: spasmi muscolari, dolore toracico muscolo-scheletrico.

Raro: rigidità articolare, condrite costale.

Patologie renali e urinarie

Non comune: pollachiuria, nicturia.

Raro: poliuria, glicosuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: menorragia.

Raro: secrezione vaginale, disfunzione sessuale.

Patologie generali

Comune: stanchezza, dolore toracico.

Non comune: fastidio al torace, febbre, astenia, malessere, malattia simil-influenzale, cisti, sensazione di freddo.

Esami diagnostici

Non comune: prova di funzionalità epatica anormale.

Raro: analisi dello sperma anormale, aumento della proteina C reattiva, riduzione della calcemia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Durante gli studi clinici precedenti all'introduzione sul mercato non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio devono essere adottate le opportune misure standard di supporto. Vareniclina è risultata dializzabile nei pazienti con insufficienza renale terminale (cfr. «Farmacocinetica»); tuttavia, non sono disponibili esperienze relative alla dialisi dopo un sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N07BA03

Meccanismo d'azione

Vareniclina è stata specificatamente sviluppata per la disassuefazione dal fumo e si lega con elevata affinità e selettività al recettore nicotinico neuronale α₄β₂ dell'acetilcolina, ove agisce come agonista parziale, ossia come una sostanza con attività sia agonista sia antagonista.

Studi di elettrofisiologia in vitro e studi di neurochimica in vivo hanno dimostrato che vareniclina si lega al recettore nicotinico neuronale α₄β₂ dell'acetilcolina e stimola l'attività mediata dal recettore, ma in misura significativamente minore rispetto alla nicotina. Vareniclina blocca la capacità della nicotina di attivare il recettore α₄β₂ e dunque di stimolare il sistema dopaminergico mesolimbico nel sistema nervoso centrale. Questo è il meccanismo neuronale che sta alla base del rinforzo (reinforcement) e della gratificazione che vengono avvertiti dopo il fumo. Vareniclina è altamente selettiva e si lega maggiormente al sottotipo α₄β₂ del recettore rispetto agli altri recettori nicotinici noti (>500 volte rispetto a α₃β₄, >3.500 volte rispetto a α₇, >20.000 volte rispetto a α₁βγδ), o ai recettori e trasportatori non nicotinici (>2.000 volte).

Farmacodinamica

L'efficacia di Vareniclina-DALITA nella disassuefazione dal fumo è il risultato dell'attività agonista parziale della vareniclina a livello del recettore nicotinico α₄β₂, dove il suo legame produce un effetto sufficiente ad alleviare i sintomi del desiderio e dell'astinenza (attività agonista) e a bloccare, al contempo, l'effetto di gratificazione e rinforzo del fumo attraverso l'impedimento del legame della nicotina al recettore α₄β₂ (effetto antagonista).

Efficacia clinica

L'efficacia di Vareniclina-DALITA nella disassuefazione dal fumo è stata dimostrata in tre studi clinici condotti su un totale di 2.619 fumatori cronici di sigarette (≥10 sigarette al giorno).

Studi clinici di confronto

Due studi clinici identici in doppio cieco hanno confrontato in modo prospettico l'efficacia di Vareniclina-DALITA (1 mg 2 volte al giorno), bupropione a rilascio prolungato (150 mg 2 volte al giorno) e placebo. I pazienti sono stati trattati per 12 settimane e osservati fino al termine dello studio dopo 52 settimane.

L'endpoint primario in entrambi gli studi era la percentuale di astinenza continua da nicotina a 4 settimane dalla settimana 9 alla settimana 12 (4W-CQR), confermata dal valore di monossido di carbonio (CO). L'endpoint primario ha dimostrato per Vareniclina-DALITA una superiorità statistica rispetto a bupropione e placebo.

Importanti endpoint secondari in entrambi gli studi erano la percentuale di astinenza continua (Continuous Abstinence Rate, CA) e la percentuale di astinenza a lungo termine (Long Term Quit Rate, LTQR) dopo 52 settimane. La percentuale di CA è stata definita come il numero di partecipanti allo studio trattati che non hanno fumato (nemmeno un tiro di sigaretta) dalla settimana 9 alla settimana 52 e che presentavano un valore di CO espirato ≤10 ppm. La LTQR è stata definita come la proporzione di partecipanti allo studio che dopo il trattamento di 12 settimane erano responder per quanto riguarda l'endpoint primario e che nella fase senza trattamento non hanno fumato per oltre 6 giorni.

In entrambi gli studi, la 4W-CQR (settimana 9-12) confermata dal valore di CO è risultata più alta (p<0,0001) nei pazienti che hanno ricevuto Vareniclina-DALITA rispetto al gruppo trattato con placebo o bupropione. In base a questo endpoint primario, in entrambi gli studi la probabilità di smettere di fumare è risultata rispettivamente 3,91 e 3,85 volte più alta con Vareniclina-DALITA rispetto al placebo e rispettivamente 1,96 e 1,89 volte più alta con Vareniclina-DALITA rispetto a bupropione.

La 4W-CQR (settimana 9-12), la percentuale di CA (settimana 9-52) e la LTQR (settimana 52) degli studi 1 e 2 sono riassunte nella seguente tabella:

^a p<0,0001 vs placebo e bupropione;

^b p<0,0001 vs placebo, p=0,0640 vs bupropione;

^c p<0,0001 vs placebo, p=0,0161 vs bupropione;

^d p<0,0001 vs placebo, p=0,0062 vs bupropione;

^e p<0,0001 vs placebo, p=0,0205 vs bupropione.

In base all'endpoint secondario rappresentato dalla percentuale di astinenza a lungo termine dalla settimana 9 alla settimana 52 (CA settimana 9-52) confermata dal valore di CO (nemmeno un tiro di sigaretta), la probabilità di smettere di fumare in entrambi gli studi è risultata rispettivamente 2,66 e 3,13 volte più alta con Vareniclina-DALITA rispetto al placebo. Per quanto riguarda la LTQR, in entrambi gli studi la probabilità di smettere di fumare è risultata rispettivamente 3,30 e 2,40 volte più alta con Vareniclina-DALITA rispetto al placebo.

Desiderio, sintomi da astinenza ed effetto di rinforzo del fumo (reinforcement)

In entrambi gli studi 1 e 2, il desiderio e i sintomi da astinenza sono risultati significativamente ridotti nei pazienti trattati con Vareniclina-DALITA rispetto al placebo. Rispetto al placebo, Vareniclina-DALITA ha inoltre ridotto in modo significativo gli effetti di rinforzo del fumo che probabilmente fanno sì che i pazienti che fumano durante il trattamento mantengano l'abitudine al fumo.

Studi sul mantenimento dell'astinenza

Un terzo studio ha esaminato il beneficio di un'ulteriore terapia con Vareniclina-DALITA della durata di 12 settimane nel mantenimento dell'astinenza. In questo studio in aperto, i pazienti (n=1.927) hanno ricevuto 1 mg di Vareniclina-DALITA 2 volte al giorno per 12 settimane. I pazienti che dopo 12 settimane hanno smesso di fumare sono stati successivamente randomizzati a ricevere Vareniclina-DALITA (1 mg 2 volte al giorno) o placebo per altre 12 settimane. La durata totale dello studio è stata di 52 settimane.

L'endpoint primario dello studio era la percentuale di astinenza continua dalla settimana 13 alla settimana 24 confermata dal valore di monossido di carbonio (CO) nella fase di trattamento in doppio cieco. Importanti endpoint secondari erano la percentuale di astinenza continua (CA) dalla settimana 13 alla settimana 52 e la percentuale di astinenza a lungo termine (LTQR) dopo 52 settimane.

Lo studio ha mostrato il beneficio nel mantenimento dell'astinenza mediante un ulteriore trattamento della durata di 12 settimane con 1 mg di Vareniclina-DALITA 2 volte al giorno rispetto al placebo. Le probabilità di mantenimento dell'astinenza dopo 24 settimane con un'ulteriore terapia con Vareniclina-DALITA della durata di 12 settimane sono risultate 2,47 volte più alte rispetto al placebo (p<0,0001). La superiorità rispetto al placebo per il raggiungimento di un'astinenza continua (CA) è stata mantenuta fino alla settimana 52 (Odds Ratio = 1,35, p=0,0126).

I risultati più importanti sono riassunti nella seguente tabella:

*p<0,0001 vs placebo, ** p=0,0126 vs placebo, *** p=0,0119 vs placebo

Data flessibile per l'interruzione del fumo tra la settimana 1 e la settimana 5

L'efficacia e la tollerabilità di Vareniclina-DALITA sono state valutate nei fumatori a cui era stata data la possibilità di scegliere di smettere di fumare tra la settimana 1 e la settimana 5 di trattamento. In questo studio della durata di 24 settimane, i pazienti sono stati trattati per un periodo 12 settimane, seguito da una fase senza trattamento di 12 settimane. La percentuale di astinenza continua da nicotina a 4 settimane (settimana 9-12) confermata dal valore di monossido di carbonio (CO) con Vareniclina-DALITA e placebo è stata rispettivamente del 53,9% e del 19,4% (differenza = 34,5%; intervallo di confidenza [IC] al 95%: 27,0%, 42,0%). La percentuale di astinenza continua dalla settimana 9 alla settimana 24 con Vareniclina-DALITA è stata del 35,2% contro il 12,7% del placebo (differenza = 22,5%; IC 95%: 15,8%, 29,1%). Ai pazienti che non vogliono o non riescono a fissare la data di interruzione del fumo entro 1-2 settimane dall'inizio del trattamento si può proporre di iniziare la terapia e di fissare successivamente la propria data di interruzione del fumo entro 5 settimane.

Studio con soggetti nuovamente trattati con Vareniclina-DALITA

Vareniclina-DALITA è stato valutato in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo con 494 soggetti che avevano precedentemente tentato di smettere di fumare con l'ausilio di vareniclina e che non erano riusciti a smettere o hanno ripreso a fumare dopo il trattamento. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati a ricevere vareniclina alla dose di 1 mg 2 volte al giorno (n=249) o placebo (n=245) per un trattamento di 12 settimane e poi seguiti per 40 settimane dopo il trattamento. I soggetti arruolati in questo studio avevano già tentato di smettere di fumare in passato con l'ausilio di vareniclina (per una durata totale di trattamento di almeno due settimane). Questo tentativo era stato effettuato almeno tre mesi prima dell'arruolamento nello studio. Inoltre, questi soggetti avevano fumato per almeno quattro settimane prima dell'arruolamento nello studio.

La 4W-CQR (settimana 9-12) per vareniclina e placebo è stata rispettivamente del 45,0% e dell'11,8% (Odds Ratio 7,08; IC 95% 4,34, 11,55; p<0.0001) e la percentuale di CA (settimana 9-52) è stata del 20,1% (vareniclina) rispetto al 3,3% (placebo) (Odds Ratio 9,00; IC 95% 3,97, 20,41; p<0,0001).

Gli effetti indesiderati insorti in questo studio sono risultati quantitativamente e qualitativamente analoghi agli effetti indesiderati osservati negli studi precedenti all'introduzione sul mercato.

Interruzione graduale del fumo

Vareniclina-DALITA è stato valutato in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 52 settimane, condotto su 1.510 soggetti che non volevano o non riuscivano a smettere di fumare in quattro settimane, ma che erano disposti a ridurre gradualmente il fumo nel corso di una fase di 12 settimane prima di smettere di fumare. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere vareniclina alla dose di 1 mg 2 volte al giorno (n=760) o placebo (n=750) per un trattamento di 24 settimane e successivamente seguiti fino alla settimana 52. Ai soggetti è stato chiesto di ridurre il numero di sigarette fumate di almeno il 50% entro la fine delle prime quattro settimane di trattamento e, successivamente, di effettuare un'ulteriore riduzione del 50% dalla settimana quattro alla settimana otto del periodo di trattamento. L'obiettivo era quello di raggiungere la completa astinenza dopo 12 settimane. Dopo le prime 12 settimane di riduzione graduale del fumo, il trattamento è continuato per altre 12 settimane.

La percentuale di astinenza continua dalla settimana 15 alla settimana 24 è stata del 32,1% con vareniclina rispetto al 6,9% del placebo (Odds Ratio 8,74; IC 95% 6,09, 12,53; p<0,0001) e dalla settimana 21 alla settimana 52 del 27,0% con vareniclina rispetto al 9,9% del placebo (Odds Ratio 4.02; IC 95% 2,94, 5,50; p<0,0001).

Il profilo di sicurezza di Vareniclina-DALITA in questo studio è risultato coerente con quello osservato negli studi precedenti all'introduzione sul mercato.

Soggetti con malattie cardiovascolari

Vareniclina-DALITA è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in soggetti di età compresa tra i 35 e i 75 anni con malattia cardiovascolare stabile documentata (diagnosi diversa dall'ipertensione o in aggiunta all'ipertensione), che avevano ricevuto una diagnosi da oltre 2 mesi. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere Vareniclina-DALITA alla dose di 1 mg 2 volte al giorno (n=353) o placebo (n=350) per un trattamento 12 settimane e poi seguiti per 40 settimane dopo il trattamento. I soggetti trattati con Vareniclina-DALITA hanno avuto una percentuale più alta di astinenza confermata dal valore di CO nel periodo compreso tra la settimana 9 e la settimana 12 (47%) o la settimana 9 e la settimana 52 (20%) rispetto a soggetti trattati con placebo (14% o 7%).

Rispetto agli studi precedenti all'introduzione sul mercato, in questo studio è stata riportata una maggiore insorgenza ed eterogeneità di eventi cardiovascolari. I casi di morte e gli eventi cardiovascolari gravi insorti durante le 52 settimane dello studio sono stati valutati da un comitato indipendente in cieco. I seguenti eventi accertati si sono verificati con una frequenza ≥1% in un gruppo di trattamento nel corso del trattamento (o nel periodo di 30 giorni successivo al trattamento): infarto miocardico non fatale (1,1% vs 0,3% rispettivamente per Vareniclina-DALITA e placebo) e ospedalizzazione per angina pectoris (0,6% vs 1,1%). Gli eventi accertati insorti durante il follow-up senza trattamento fino alla settimana 52 sono stati: necessità di rivascolarizzazione coronarica (2,0% vs 0,6%), ospedalizzazione per angina pectoris (1,7% vs 1,1%) e nuova diagnosi di malattia vascolare periferica (PVD) o ricovero per il trattamento di una PVD (1,4% vs 0,6%). Alcuni dei pazienti che hanno avuto bisogno di una rivascolarizzazione coronarica sono stati sottoposti all'intervento nell'ambito del trattamento di un infarto miocardico non fatale e di un'ospedalizzazione per angina pectoris. Nel corso dello studio della durata di 52 settimane, la morte causata da un evento cardiovascolare si è verificata nello 0,3% dei pazienti nel braccio di trattamento con Vareniclina-DALITA e nello 0,6% dei pazienti nel braccio di trattamento con placebo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli eventi cardiovascolari e i casi di morte accertati sono riportati nella seguente tabella in base alla fase dello studio:

^a I soggetti che hanno manifestato più eventi cardiovascolari dello stesso tipo durante una fase dello studio sono stati semplicemente conteggiati all'interno della rispettiva fase.

Studio per la valutazione della sicurezza cardiovascolare in pazienti con o senza disturbi psichiatrici pregressi

La sicurezza cardiovascolare con vareniclina è stata valutata nel Cardiovascular Safety Assessment Study in soggetti con o senza disturbi psichiatrici pregressi (studio principale) e in uno studio di estensione senza trattamento. I soggetti nello studio principale (n=8.058) erano di età compresa tra i 18 e i 75 anni e fumavano 10 sigarette o più al giorno. I soggetti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1:1 a ricevere vareniclina alla dose di 1 mg 2 volte al giorno, bupropione SR alla dose di 150 mg 2 volte al giorno, un cerotto per terapia sostitutiva a base di nicotina (NRT) da 21 mg/d con riduzione graduale della dose o placebo per un trattamento di 12 settimane, e poi osservati per altre 12 settimane dopo la fine della terapia. Lo studio di estensione senza trattamento ha arruolato 4.595 dei 6.293 volontari che avevano concluso lo studio principale per osservarli fino alla settimana 52. Di tutti i soggetti trattati, 1.749 (21,7%) presentavano, in base al punteggio Framingham, un rischio cardiovascolare medio e 644 (8,0%) un rischio cardiovascolare elevato.

L'endpoint cardiovascolare primario era il tempo all'insorgenza di un evento avverso cardiovascolare maggiore [major adverse cardiovascular event, (MACE)], definito come morte di origine cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale durante il trattamento. Le morti e gli eventi cardiovascolari sono stati valutati in cieco da un comitato indipendente.

La seguente tabella mostra la frequenza di MACE e gli Hazard Ratio vs placebo per tutti i gruppi di trattamento nel corso della durata del trattamento, cumulativi per il periodo di trattamento più 30 giorni e fino al termine dello studio.

La seguente tabella mostra la frequenza di MACE+ (definita come qualsiasi MACE o come malattia occlusiva vascolare periferica di nuova insorgenza o in peggioramento che ha reso necessario un intervento, come la necessità di rivascolarizzazione coronarica o il ricovero per angina pectoris instabile) e dei casi di morte (tutte le cause) per tutti i gruppi di trattamento durante il trattamento, cumulativa per il periodo di trattamento più 30 giorni e fino al termine dello studio.

Rispetto al placebo, il trattamento con vareniclina, bupropione e NRT nei fumatori trattati per un massimo di 12 settimane e seguiti per un massimo di un anno non è risultato associato a un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari. Tuttavia, poiché nel complesso la percentuale di insorgenza di tali eventi è stata relativamente bassa, non si può escludere completamente una correlazione. Il numero di partecipanti allo studio con MACE, MACE+ o con un caso di morte (tutte le cause) è stato analogo o più basso per il gruppo trattato con vareniclina rispetto al gruppo placebo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per valutare sistematicamente la sicurezza cardiovascolare di Vareniclina-DALITA, è stata condotta una metanalisi di 15 studi clinici con una durata di trattamento di ≥12 settimane. Questi studi hanno arruolato complessivamente 7.002 pazienti (4.190 nel gruppo di trattamento con Vareniclina-DALITA, 2.812 in quello con placebo). Lo studio sopra descritto, condotto con pazienti affetti da malattia cardiovascolare stabile, è stato incluso nella metanalisi.

L'analisi della sicurezza cardiovascolare prevedeva la frequenza e il momento di insorgenza di eventi avversi cardiovascolari significativi (Major Adverse Cardiovascular Events [MACE], come endpoint composito, definiti come morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale).

Tali eventi, che rappresentavano l'endpoint, sono stati valutati in cieco da un comitato indipendente. Nel complesso, durante i periodi di osservazione degli studi oggetto della metanalisi, si è verificato un basso numero di MACE: durante il periodo di trattamento sono stati 7 (0,17%) nei pazienti trattati con Vareniclina-DALITA e 2 (0,07%) nei pazienti trattati con placebo e, nel periodo di trattamento più 30 giorni, sono stati 13 (0.31%) nei pazienti trattati con Vareniclina-DALITA e 6 (0,21%) nei pazienti trattati con placebo.

Inoltre, la metanalisi ha dimostrato che l'assunzione di Vareniclina-DALITA nel periodo di trattamento ha determinato un Hazard Ratio per i MACE di 2,83 (IC 95%: 0,76, 10,55; p=0,12) e, nel periodo di trattamento più 30 giorni, un Hazard Ratio di 1,95 (IC 95%: 0,79, 4,82; p=0,15). Ciò corrisponde a un aumento stimato di 6,5 MACE o 6,3 MACE ogni 1.000 anni paziente, in base al periodo di osservazione. L'Hazard Ratio per i MACE è risultato maggiore nei pazienti fumatori con uno o più fattori aggiuntivi di rischio cardiovascolare rispetto a quello dei pazienti fumatori senza fattori aggiuntivi di rischio cardiovascolare. I tassi di mortalità totale per qualsiasi causa (Vareniclina-DALITA: 6 [0,14%], placebo: 7 [0,25%]) e di mortalità cardiovascolare (Vareniclina-DALITA: 2 [0,05%], placebo: 2 [0,07%]) sono risultati analoghi nei bracci di trattamento con Vareniclina-DALITA e con placebo della metanalisi.

Pazienti con depressione maggiore

Vareniclina è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo su 525 soggetti affetti da depressione maggiore senza tratti psicotici (DSM-IV TR) in terapia stabile con medicamenti antidepressivi e/o che nei 2 anni precedenti avevano manifestato un episodio di depressione maggiore trattato con successo. I soggetti di età compresa tra i 18 e i 75 anni sono stati randomizzati a ricevere vareniclina alla dose di 1 mg 2 volte al giorno o placebo per un trattamento di 12 settimane e poi seguiti per 40 settimane dopo il trattamento. I soggetti trattati con vareniclina hanno avuto una percentuale più alta di astinenza confermata dal valore di CO nel periodo dalla settimana 9 alla settimana 12 (35,9%) e dalla settimana 9 alla settimana 52 (20,3%) rispetto ai soggetti trattati con placebo (rispettivamente 15,6% e 10,4%).

Gli effetti indesiderati più comuni (≥10%) nei soggetti trattati con vareniclina sono stati nausea (27,0% vs il 10,4% del placebo), cefalea (16,8% vs 11,2%), sogni anomali (11,3% vs 8,2%), insonnia (10,9% vs 4,8%) e irritabilità (10,9% vs 8,2%). Inoltre, sono stati riportati i seguenti eventi psichiatrici in ≥2% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento (vareniclina e placebo): stati di ansia (7,0% vs 9,3%), agitazione (6,6% vs 4,1%), depressione (6,6% vs 4,8%), tensione (3,5% vs 3,0%), umore depresso (2,7% vs 3,7%), disturbi del sonno (2,7% vs 1,5%), ostilità (2,0% vs 0,4%) e inquietudine (2,0% vs 1,9%). Le scale di valutazione psichiatrica non hanno evidenziato alcuna differenza tra il gruppo di pazienti trattati con vareniclina e quello di pazienti trattati con placebo; in nessuno dei gruppi di trattamento si è verificato un peggioramento complessivo della depressione durante lo studio.

In entrambi i gruppi di trattamento (vareniclina e placebo), la percentuale di soggetti con idee suicide e/o comportamento suicida è risultata comparabile nella fase di trattamento (6,0% e 7,5%) e nella fase di follow-up senza trattamento (6,2% e 5,8%). Durante la fase di trattamento (giorno 73), in un soggetto con anamnesi di abuso di alcol nel gruppo placebo, si è verificato un evento di deliberato autolesionismo/possibile tentativo di suicidio. In un altro soggetto, morto per un'overdose di droghe illegali nel gruppo di trattamento con vareniclina 76 giorni dopo l'ultima dose del medicamento in studio, non si è potuta escludere l'ipotesi di suicidio.

I risultati principali relativi all'efficacia sono riassunti nella seguente tabella:

Soggetti con schizofrenia stabile o disturbo schizoaffettivo

La sicurezza e la tollerabilità di vareniclina (1 mg 2 volte al giorno) sono state valutate in uno studio randomizzato in rapporto 2:1 (vareniclina:placebo) in doppio cieco con 128 fumatori affetti da schizofrenia stabile o disturbo schizoaffettivo e trattati con medicamenti antipsicotici. I soggetti sono stati trattati per un periodo di 12 settimane con vareniclina o placebo, seguito da una fase di follow-up senza trattamento di 12 settimane.

Gli eventi avversi più comuni nel gruppo trattato con vareniclina sono stati nausea (23,8% vs il 14,0% del placebo), cefalea (10,7% vs il 18,6% del placebo) e vomito (10,7% vs il 9,3% del placebo). Tra gli eventi avversi neuropsichiatrici riportati con una frequenza ≥5%, l'insonnia è stato l'unico evento verificatosi più comunemente nel gruppo trattato con vareniclina rispetto al gruppo placebo (9,5% vs 4,7%).

Nel complesso, in entrambi i gruppi di trattamento non si è verificato un peggioramento della schizofrenia (misurato mediante scale psichiatriche) e nemmeno un'alterazione dei segni extrapiramidali.

Sia prima dell'arruolamento nello studio (storia anamnestica) sia dopo la conclusione della fase attiva di trattamento (giorno 33-85 dopo l'assunzione dell'ultima dose), i soggetti hanno riportato l'insorgenza di idee suicide o comportamento suicida in percentuale più alta nel gruppo trattato con vareniclina rispetto al placebo. Durante la fase attiva di trattamento, l'incidenza degli eventi correlati al suicidio è risultata analoga (11% con vareniclina vs il 9,3% del placebo). La percentuale di soggetti con eventi correlati al suicidio è rimasta invariata nella fase attiva di trattamento rispetto alla fase di follow-up nel gruppo trattato con vareniclina; nel gruppo placebo questa percentuale è risultata più bassa nella fase di follow-up. Anche se non vi sono stati suicidi portati a termine, si è verificato un tentativo di suicidio in un soggetto trattato con vareniclina con storia clinica di svariati tentativi di suicidio analoghi. Sebbene la quantità di dati disponibili relativi a questo studio sulla disassuefazione dal fumo non sia sufficiente, i dati non suggeriscono che il trattamento con vareniclina scateni o aumenti la suicidalità nei soggetti con schizofrenia stabile o disturbo schizoaffettivo.

Studio di sicurezza neuropsichiatrica in pazienti con o senza anamnesi di disturbi psichiatrici

Vareniclina è stata valutata in uno studio di confronto randomizzato, in doppio cieco, controllato verso medicamento attivo e placebo al quale hanno partecipato soggetti con e senza anamnesi di disturbi psichiatrici (coorte psichiatrica con n=4.074, coorte non psichiatrica con n=3.984). Soggetti di età compresa tra 18 e 75 anni che fumavano almeno 10 sigarette al giorno sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1:1 a ricevere vareniclina alla dose di 1 mg 2 volte al giorno, bupropione a rilascio prolungato alla dose di 150 mg 2 volte al giorno, un cerotto per terapia sostitutiva a base di nicotina (NRT) da 21 mg/d con riduzione graduale della dose o placebo. Il trattamento è durato 12 settimane, seguite da una fase di follow-up senza trattamento di 12 settimane.

L'endpoint primario di sicurezza era una combinazione dei seguenti eventi avversi neuropsichiatrici (NPS): manifestazioni gravi di stati di ansia, depressione, sensazione di anormalità o ostilità, nonché eventi di grado moderato o grave tra cui agitazione, aggressività, deliri, allucinazioni, ideazione omicida, manie, panico, paranoia, psicosi, idee suicide, comportamento suicida o suicidio portato a termine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La seguente tabella mostra la frequenza dell'endpoint primario composito (eventi avversi NPS) e le differenze di rischio (RD, IC 95%) rispetto al placebo per la coorte non psichiatrica di tutti i gruppi di trattamento. La tabella mostra anche il sottogruppo che include solo eventi di grave intensità:

EA=evento avverso

Le percentuali di eventi dell'endpoint composito sono risultate basse in tutti i gruppi di trattamento e, per ognuno dei trattamenti attivi, analoghe o inferiori rispetto al placebo. L'uso di vareniclina, bupropione e NRT nella coorte non psichiatrica non è stato associato a un aumento significativo del rischio di eventi avversi NPS dell'endpoint primario composito rispetto a placebo (gli IC 95% sono risultati inferiori a zero o hanno incluso lo zero).

Come illustrato nella seguente tabella, la percentuale di pazienti con idee suicide e/o comportamento suicida secondo la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) nel gruppo trattato con vareniclina è risultata analoga a quella del gruppo placebo, sia durante il trattamento sia nella fase di follow-up senza trattamento:

In un soggetto trattato con placebo della coorte non psichiatrica è stato segnalato un suicidio durante la fase di trattamento.

La seguente tabella mostra la percentuale di eventi dell'endpoint primario composito (eventi avversi NPS) e le differenze di rischio (RD, IC 95%) rispetto al placebo nella coorte psichiatrica. Sono elencate anche le singole componenti dell'endpoint. Inoltre, la tabella mostra il sottogruppo dell'endpoint composito EA NPS di grave entità:

^aGravità = EA di grave intensità; ^bgravità = EA di media o grave intensità

In ogni gruppo di trattamento, nei pazienti della coorte psichiatrica è stato segnalato un maggior numero di eventi rispetto alla coorte non psichiatrica. L'incidenza di eventi dell'endpoint composito è risultata maggiore per ognuno dei trattamenti attivi rispetto al placebo. Tuttavia, l'uso di vareniclina, bupropione e NRT nella coorte psichiatrica non è stato associato a un incremento significativo del rischio di eventi avversi NPS dell'endpoint primario composito rispetto a placebo (l'IC 95% ha incluso lo zero).

Come illustrato nella seguente tabella, nella coorte psichiatrica, la percentuale di pazienti con idee suicide e/o comportamento suicida in base alla Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) nel gruppo trattato con vareniclina è risultata analoga a quella del gruppo placebo, sia durante il trattamento sia nella fase di follow-up senza trattamento:

Nella coorte psichiatrica non è stato segnalato alcun suicidio portato a termine.

Gli eventi avversi più comunemente segnalati in questo studio nei pazienti trattati con vareniclina sono risultati analoghi a quelli osservati negli studi precedenti all'introduzione sul mercato.

In entrambe le coorti, i pazienti trattati con vareniclina hanno avuto una percentuale più alta di astinenza (CA) confermata dal valore di CO nelle settimane 9-12 e 9-24 rispetto ai pazienti trattati con bupropione, cerotto alla nicotina o placebo.

Sicurezza neuropsichiatrica: metanalisi e studi osservazionali

Le analisi dei dati degli studi clinici non hanno evidenziato alcun aumento del rischio di eventi neuropsichiatrici gravi durante il trattamento con vareniclina rispetto al placebo. Analogamente, studi osservazionali indipendenti non hanno evidenziato alcun aumento del rischio di eventi neuropsichiatrici gravi nei pazienti trattati con vareniclina rispetto ai pazienti ai quali era stata prescritta una terapia sostitutiva a base di nicotina (NRT) o bupropione.

Analisi degli studi clinici

Per valutare l'ideazione e il comportamento suicida in base alla Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) è stata condotta una metanalisi di 5 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo con 1.907 pazienti (1.130 vareniclina, 777 placebo). Questa metanalisi comprendeva uno studio (n=127) con pazienti con anamnesi di schizofrenia o disturbi schizoaffettivi e un altro studio (n=525) con pazienti con anamnesi di depressione. I risultati non hanno evidenziato un aumento dell'incidenza dell'ideazione e/o del comportamento suicidari nei pazienti trattati con vareniclina rispetto ai pazienti trattati con placebo (cfr. tabella sottostante). 48 dei 55 pazienti che hanno riferito ideazione o comportamento suicidari (24 vareniclina, 24 placebo) provenivano dai due studi che avevano arruolato pazienti con anamnesi di schizofrenia/disturbi schizoaffettivi o depressione. Negli altri tre studi, solo pochi pazienti hanno riportato questi eventi (4 vareniclina, 3 placebo).

Numero di pazienti e rischio relativo per ideazione e/o comportamento suicidari secondo la scala C-SSRS provenienti da una metanalisi di 5 studi clinici:

* Di questi, un paziente in ciascun braccio di trattamento ha riportato comportamenti suicidari.

** Pazienti con eventi verificatisi fino a 30 giorni dopo il trattamento; % non ponderate per studio.

^# RR dei tassi d'incidenza per 100 anni paziente.

Una metanalisi di 18 studi clinici in doppio cieco, randomizzati, controllati verso placebo, condotta per valutare la sicurezza neuropsichiatrica della vareniclina, ha incluso i 5 studi sopra descritti che hanno utilizzato la C-SSRS e arruolato un totale di 8.521 pazienti (5.072 vareniclina, 3.449 placebo), alcuni dei quali avevano patologie psichiatriche. Oltre ai disturbi del sonno, i risultati hanno mostrato un'incidenza analoga di eventi avversi neuropsichiatrici nei pazienti trattati con vareniclina rispetto ai pazienti trattati con placebo, con un rischio relativo (RR) di 1,01 (IC 95%: 0,88, 1,15). Dati aggregati provenienti da questi 18 studi hanno evidenziato un tasso di incidenza analogo nelle singole categorie di eventi psichiatrici nei pazienti trattati con vareniclina rispetto ai pazienti trattati con placebo. La seguente tabella descrive le categorie di eventi avversi più comunemente riportati (≥1%), fatta eccezione per i disturbi del sonno e la compromissione del sonno, in relazione alla sicurezza psichiatrica.

Eventi avversi psichiatrici verificatisi in ≥1% dei pazienti definiti sulla base dei dati aggregati di 18 studi clinici:

* NAS = non altrimenti specificati

I valori (in percentuale) corrispondono al numero di pazienti che hanno segnalato l'evento.

Studi osservazionali

Quattro studi osservazionali, ciascuno con 10.000-30.000 utilizzatori di vareniclina nelle analisi corrette, hanno confrontato il rischio di eventi neuropsichiatrici gravi, tra cui le ospedalizzazioni neuropsichiatriche e l'autolesionismo fatale e non fatale nei pazienti trattati con vareniclina rispetto ai pazienti ai quali erano stati prescritti una terapia sostitutiva a base di nicotina (NRT) o bupropione. Tutti gli studi sono stati studi di coorte retrospettivi con pazienti con e senza storia clinica psichiatrica. Tutti gli studi hanno utilizzato metodi statistici per controllare i fattori di disturbo, compresa la prescrizione preferenziale di vareniclina ai pazienti più sani; tuttavia, rimane la possibilità di fattori di disturbo residui.

Due degli studi non hanno trovato alcuna differenza circa il rischio di ospedalizzazioni neuropsichiatriche tra gli utilizzatori di vareniclina e gli utilizzatori di cerotti alla nicotina (Hazard Ratio [HR] 1,14; (IC) 95%: 0,56, 2,34 nel primo studio e 0,76; IC 95%: 0,40, 1,46 nel secondo studio). A causa del disegno degli studi, i mezzi per rilevare differenze sono limitati. Il terzo studio non ha evidenziato alcuna differenza tra gli utilizzatori di vareniclina e di bupropione circa il rischio di eventi avversi psichiatrici diagnosticati durante una visita in pronto soccorso o un ricovero ospedaliero (HR 0,85; IC 95%: 0,55, 1,30). Sulla base delle segnalazioni post-marketing, bupropione può essere associato a eventi avversi neuropsichiatrici. Il quarto studio non ha evidenziato alcun aumento del rischio di autolesionismo fatale e non fatale (HR di 0,88; IC 95%: 0,52, 1,49) nei pazienti trattati con vareniclina rispetto ai pazienti cui era stata prescritta una terapia sostitutiva a base di nicotina (NRT). L'insorgenza di suicidio portato a termine è stata rara nei 3 mesi successivi all'inizio di qualsiasi trattamento farmacologico (2 casi su 31.260 utilizzatori di vareniclina e 6 casi su 81.545 utilizzatori di NRT).

Altri studi osservazionali

Studio di coorte in gravidanza

Uno studio di coorte basato sulla popolazione ha messo a confronto neonati esposti a vareniclina in utero (n=335) con neonati di madri che hanno fumato durante la gravidanza (n=78.412) e neonati di madri che non hanno fumato (n=806.438). In questo studio, i neonati esposti a vareniclina in utero non hanno presentato un maggiore rischio di malformazioni congenite gravi (3,6%) rispetto ai neonati di madri che hanno fumato durante la gravidanza (4,3%) o delle madri non fumatrici (4,2%). Analogamente, il rischio di mortalità fetale (0,3%, 0,5% e 0,3%), dimensioni troppo piccole per l'età gestazionale (12,5%, 17,1% e 9,1%), nascita pretermine (7,5%, 7,9% e 5,8%) o rottura prematura delle membrane (3,6%, 5,4% e 3,8%) non è risultato aumentato con l'esposizione a vareniclina in utero rispetto a quello delle madri fumatrici e non fumatrici (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Pazienti pediatrici

L'efficacia e la sicurezza di vareniclina sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo su 312 pazienti di età compresa tra i 12 e i 19 anni che hanno fumato in media almeno 5 sigarette al giorno per 30 giorni prima dell'arruolamento e avevano ottenuto un punteggio di almeno 4 punti al test di Fagerström per la dipendenza da nicotina. I pazienti sono stati stratificati in base all'età (dai 12 ai 16 anni e dai 17 ai 19 anni) e al peso corporeo (≤55 kg e >55 kg). Dopo una titolazione della durata di due settimane, i pazienti randomizzati a ricevere vareniclina con un peso corporeo >55 kg hanno ricevuto 1 mg due volte al giorno (gruppo ad alto dosaggio) o 0,5 mg due volte al giorno (gruppo a basso dosaggio). I pazienti con un peso corporeo ≤55 kg hanno ricevuto 0,5 mg due volte al giorno (gruppo ad alto dosaggio) o 0,5 mg una volta al giorno (gruppo a basso dosaggio). I pazienti hanno ricevuto il trattamento per 12 settimane, seguite da un periodo senza trattamento di 40 settimane e accompagnate da una consulenza adeguata all'età per tutta la durata dello studio.

I risultati dello studio hanno dimostrato che, rispetto al placebo, nessuna delle due dosi di vareniclina ha aumentato in modo significativo le percentuali di astinenza dalla settimana 9 alla settimana 12 né tra i pazienti dai 12 ai 19 anni né tra i pazienti dai 12 ai 16 anni. Lo studio non era concepito per valutare l'efficacia nei fumatori adolescenti di età compresa tra i 17 e i 19 anni; per questa fascia di età non è possibile trarre conclusioni. Il profilo di sicurezza di vareniclina in questo studio è risultato coerente con quello degli studi con pazienti adulti. Tuttavia, nel complesso questi dati non sono sufficienti per dimostrare la sicurezza dell'uso di vareniclina nei pazienti pediatrici (cfr. «Posologia/impiego – Bambini e adolescenti» e «Farmacocinetica – Bambini e adolescenti»).

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione plasmatica massima è raggiunta normalmente entro 3-4 ore dalla somministrazione orale. Nei volontari sani, lo stato stazionario dopo somministrazione orale di dosi multiple è stato raggiunto entro 4 giorni. L'assorbimento dopo somministrazione orale è pressoché completo e la disponibilità sistemica è elevata. L'assunzione concomitante di cibo o il momento dell'assunzione non influiscono sulla biodisponibilità orale di vareniclina.

Distribuzione

Il legame di vareniclina alle proteine plasmatiche è basso (<20%) e indipendente dall'età e dalla funzionalità renale. Il volume di distribuzione apparente è stato in media di 415 l (%CV=50) allo stato stazionario.

Metabolismo

Vareniclina è metabolizzata in misura trascurabile. Il 92% della dose è eliminato in forma immodificata con le urine.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione di vareniclina tartrato è di circa 24 ore. L'eliminazione renale di vareniclina avviene principalmente per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva mediata dal trasportatore di cationi organici (OCT2) (cfr. «Interazioni»).

Linearità/non linearità

Vareniclina tartrato mostra una cinetica lineare quando viene somministrata in dose singola o in dosi multiple.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Da studi specifici di farmacocinetica e analisi farmacocinetiche di popolazione è emerso che l'età, l'origine etnica, il sesso, il fumo, l'utilizzo di medicamenti concomitanti non hanno effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di vareniclina.

Disturbi della funzionalità epatica

A causa dell'assenza di una metabolizzazione epatica significativa, non si prevedono effetti sulla farmacocinetica di vareniclina nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Posologia/impiego»).

Disfunzioni renali

La farmacocinetica di vareniclina nei pazienti con insufficienza renale lieve è risultata immodificata (clearance della creatinina stimata >50 ml/min ma ≤80 ml/min). Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina stimata ≥30 ml/min ma ≤50 ml/min), l'esposizione a vareniclina è risultata maggiore di 1,5 volte rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina stimata >80 ml/min). Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina stimata <30 ml/min), l'esposizione a vareniclina è risultata maggiore di 2,1 volte. Nei pazienti con insufficienza renale terminale (End-Stage Renale Disease, ESRD), vareniclina è stata eliminata in modo efficace dall'emodialisi. Benché per i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata non sia necessario alcun adeguamento della dose, per i pazienti con gravi disfunzioni renali si raccomanda una riduzione della frequenza di somministrazione a 1 mg 1 volta al giorno (cfr. «Posologia/impiego»). All'inizio, la dose deve essere di 0,5 mg 1 volta al giorno per 3 giorni, per poi essere aumentata a 1 mg 1 volta al giorno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Uno studio combinato di farmacocinetica con somministrazioni singole e multiple a 16 fumatori e fumatrici anziani/e (65-75 anni) sani/e ha evidenziato che la farmacocinetica di 1 mg di vareniclina tartrato, somministrata 1 o 2 volte al giorno per 7 giorni consecutivi, è risultata comparabile a quella dei volontari più giovani.

Bambini e adolescenti

Poiché la sicurezza e l'efficacia di vareniclina nei pazienti pediatrici non è stata dimostrata, vareniclina non è consigliata per l'uso nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

La farmacocinetica di vareniclina dopo dosi singole e multiple è stata esaminata in adolescenti di età compresa tra 12 e i 17 anni ed è risultata quasi proporzionale alla dose nel range posologico studiato di 0,5-2 mg al giorno. Nei pazienti adolescenti con peso corporeo >55 kg, l'esposizione sistemica allo stato stazionario, misurata in termini di AUC_(0–24), è risultata comparabile ai valori rilevati negli adulti allo stesso dosaggio. Nei pazienti adolescenti con peso corporeo ≤55 kg, l'esposizione sistemica giornaliera allo stato stazionario alla dose di 0,5 mg 2 volte al giorno è risultata maggiore di circa il 40% rispetto agli adulti (cfr. «Posologia/impiego – Bambini e adolescenti» e «Proprietà/effetti – Pazienti pediatrici»).

Dati preclinici

Genotossicità

Vareniclina non ha dimostrato effetti genotossici con o senza attivazione metabolica sulla base dei seguenti test: test di Ames, test di mutazione genica CHO/HGPRT e, in vitro, in linfociti umani. Analogamente, dai test del micronucleo non sono emerse evidenze di un potenziale mutageno.

Cancerogenicità

Sono stati condotti studi di cancerogenicità su topi e ratti con dosi rispettivamente fino a 20 mg/kg/d e 15 mg/kg/d. L'esposizione sistemica al medicamento (C_max) nei ratti e nei topi è risultata 50 volte maggiore rispetto a quella dell'essere umano alla dose di 1 mg 2 volte al giorno. I topi e gli esemplari femminili di ratto trattati con vareniclina per 2 anni non hanno mostrato segni di effetti cancerogeni. Nei ratti maschi, l'incidenza di ibernoma (tumore del tessuto adiposo bruno) è risultata aumentata a dosi intermedie (1 tumore dopo un'esposizione pari a 29 volte la C_max umana) e alla dose massima (2 tumori dopo un'esposizione pari a 50 volte la C_max umana). La rilevanza clinica per l'essere umano non è chiara.

Tossicità per la riproduzione

Vareniclina non è risultata teratogena nei ratti e nei conigli a dosi orali fino a 15 e 30 mg/kg/d (rispettivamente 50 e 134 volte la C_max umana con 1 mg 2 volte al giorno).

In studi sulla riproduzione negli animali, vareniclina ha mostrato un effetto indesiderato sul feto. Nella prole dei ratti che hanno ricevuto dosi orali da 15 mg/kg/d (36 volte l'AUC umana a una dose di 1 mg 2 volte al giorno) è stata osservata una riduzione della fertilità e un aumento del riflesso di trasalimento acustico. Inoltre, la somministrazione orale di vareniclina succinato a dosi da 30 mg/kg/d (50 volte l'AUC umana a una dose di 1 mg 2 volte al giorno) nei conigli gravidi ha causato un ridotto peso del feto.

Nei ratti che hanno ricevuto vareniclina a un dosaggio fino a 15 mg/kg/d (40 volte la C_max umana a una dose di 1 mg 2 volte al giorno) non è stata riscontrata alcuna compromissione della fertilità.

Altri dati

I dati preclinici indicano che vareniclina possiede proprietà di rinforzo (reinforcement) del tabagismo, seppur in misura minore rispetto alla nicotina. In studi clinici sull'essere umano, vareniclina ha dimostrato un basso potenziale d'abuso.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

70067 (Swissmedic).

Confezioni

Vareniclina-DALITA 0,5 mg, compresse rivestite con film: 56 [B].

Vareniclina-DALITA 1 mg, compresse rivestite con film: 56 [B].

Vareniclina-DALITA 0,5 e 1 mg, compresse rivestite con film: 25 (confezione di inizio trattamento di 2 settimane con 11 compresse rivestite con film da 0,5 mg e 14 compresse rivestite con film da 1 mg), 53 (confezione di inizio trattamento di 4 settimane con 11 compresse rivestite con film da 0,5 mg e 42 compresse rivestite con film da 1 mg) [B]

Titolare dell’omologazione

DALITA SA, Grand-Saconnex; Domicilio: Carouge.

Stato dell'informazione

Aprile 2025.