Tygacil® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Tigecyclinum.

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum; acidum hydrochloridum e natrii hydroxidum (per la regolazione del pH).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Per uso endovenoso.

1 flaconcino contiene 50 mg di tigeciclina. Polvere/tavoletta liofilizzata di colore arancione.

Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 10 mg di tigeciclina (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).

Contenuto di sodio/flaconcino: tracce.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Tygacil è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni, se causate da patogeni sensibili alla tigeciclina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»):

• Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (eccetto le infezioni del piede diabetico, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Infezioni intra-addominali complicate.

Per identificare i patogeni e determinarne la sensibilità a Tygacil, devono essere raccolti campioni per le indagini batteriologiche. Un trattamento con Tygacil come monoterapia empirica può essere avviato prima di conoscere i risultati delle indagini batteriologiche.

Per limitare lo sviluppo di batteri farmaco-resistenti e preservare l'efficacia di Tygacil e di altri medicamenti antibatterici, Tygacil deve essere usato esclusivamente per il trattamento di infezioni per le quali è stata dimostrata o si sospetta fortemente un'origine dovuta a batteri sensibili alla tigeciclina.

Se sono disponibili informazioni sulla coltura e la sensibilità, queste devono essere tenute in considerazione nella scelta o nella modifica di una terapia antibatterica. In mancanza di tali dati, si può tener conto dell'epidemiologia locale e del modello di sensibilità per la scelta empirica della terapia.

Devono essere seguite le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni d'uso per prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Adulti a partire dai 18 anni

Una dose iniziale da 100 mg per via e.v., seguita da una dose da 50 mg per via e.v. ogni 12 ore.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con disturbi della funzionalità epatica (Child-Pugh A e Child-Pugh B) da lievi a moderati.

In pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (Child-Pugh C), dopo la dose iniziale la dose di Tygacil deve essere ridotta da 100 mg a 25 mg ogni 12 ore. I pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (Child-Pugh C) devono essere trattati con cautela e monitorati per la risposta al trattamento (cfr. «Farmacocinetica/Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con disturbi della funzionalità renale o in pazienti emodializzati (cfr. «Farmacocinetica/Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica/Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia non sono state dimostrate nei bambini e negli adolescenti. Pertanto, l'uso non è raccomandato in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Schema di somministrazione

La durata del trattamento dipende dalla gravità e dalla localizzazione dell'infezione, nonché dalla risposta clinica del paziente.

La durata raccomandata del trattamento è di 5-14 giorni.

Modo di somministrazione

Tygacil viene somministrato per infusione endovenosa. La durata dell'infusione deve essere compresa tra 30 e 60 minuti (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

Controindicazioni

Tygacil è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota alla tigeciclina o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»). I pazienti con ipersensibilità agli antibiotici del gruppo delle tetracicline possono essere ipersensibili anche alla tigeciclina.

Avvertenze e misure precauzionali

In tutti gli studi clinici di Fase III e IV, nei pazienti trattati con tigeciclina è stato osservato un aumento della mortalità globale rispetto ai pazienti trattati con i medicamenti di confronto. In un'analisi aggregata di tutti i 13 studi di Fase III e Fase IV che prevedevano l'uso di un preparato di confronto, casi di morte si sono verificati nel 4.0% (150/3788) dei pazienti trattati con tigeciclina e nel 3.0% (110/3646) di quelli trattati con i preparati di confronto, con una differenza di rischio non aggiustata dello 0.9% (IC 95% 0.1, 1.8). In un'analisi aggregata di questi studi, basata su un modello ad effetti casuali con ponderazione per gli studi, la differenza di rischio aggiustata tra i pazienti trattati con tigeciclina o con un preparato di confronto in termini di mortalità globale era dello 0.6% (IC 95% 0.1, 1.2). Non è stato possibile determinarne la causa. Nella scelta tra le opzioni di trattamento occorre tener conto di questo aumento della mortalità globale (cfr. l'indicazione riportata di seguito a proposito della polmonite associata alla ventilazione meccanica [Ventilator-Associated Pneumonia, VAP] e «Effetti indesiderati»).

Con l'uso della tigeciclina sono state riportate reazioni anafilattiche/reazioni anafilattoidi con decorso potenzialmente letale (cfr. «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

In pazienti trattati con tigeciclina sono stati riportati casi di danni epatici con pattern prevalentemente colestatico, inclusi alcuni casi di insufficienza epatica con esito fatale. Benché nei pazienti trattati con tigeciclina un'insufficienza epatica possa insorgere a causa di comorbilità o di medicamenti somministrati in concomitanza, dovrebbe essere considerata una possibile associazione con la tigeciclina (cfr. «Effetti indesiderati»).

Gli antibiotici del gruppo delle glicilcicline sono strutturalmente simili a quelli del gruppo delle tetracicline. La tigeciclina può portare ad effetti collaterali simili a quelli di altre tetracicline. Questi effetti collaterali possono comprendere fotosensibilità, pseudotumor cerebri, pancreatite e un effetto antianabolico con valori di BUN (azoto ureico ematico) aumentati, azotemia, acidosi e iperfosfatemia (cfr. «Effetti indesiderati»).

Non comunemente, con l'uso di tigeciclina è stata riportata una pancreatite acuta, che in alcuni casi può avere esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»). Se in pazienti in terapia con tigeciclina compaiono segni di pancreatite o alterazioni dei valori di laboratorio compatibili con una pancreatite, nelle considerazioni diagnostiche differenziali deve essere inclusa la pancreatite. La maggior parte dei casi riportati si è verificata entro 2 settimane dall'inizio del trattamento. Sono stati colpiti anche pazienti senza fattori di rischio noti per una pancreatite. Generalmente, le condizioni del paziente sono migliorate dopo l'interruzione della terapia. Se si sospetta una pancreatite, dovrebbe essere considerata l'interruzione del trattamento con tigeciclina.

Un monitoraggio dei parametri della coagulazione del sangue, incluso il fibrinogeno nel sangue, è raccomandato prima dell'avvio del trattamento con tigeciclina e periodicamente durante il trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Le esperienze con l'uso della tigeciclina per il trattamento di infezioni in pazienti con gravi patologie di base sono limitate.

Negli studi clinici sulle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, l'infezione più comune osservata durante il trattamento con tigeciclina era la cellulite (58.6%), seguita da ascessi maggiori (24.9%). Non sono stati inclusi pazienti con gravi patologie di base, come ad es. risposta immunitaria ridotta, ulcere da decubito infette o infezioni che richiedevano un trattamento di durata superiore ai 14 giorni (ad es. fascite necrotizzante). È stato arruolato negli studi clinici un numero limitato di pazienti con comorbilità, come ad es. diabete (25.8%), malattie vascolari periferiche (10.4%), abuso di sostanze per via endovenosa (4.0%) e positività per infezione da HIV (1.2%). Le esperienze sono limitate anche per quanto riguarda il trattamento di pazienti con concomitante batteriemia (3.4%). Pertanto, nel trattamento di questo gruppo di pazienti è indicata una particolare cautela. I risultati di un ampio studio condotto in pazienti con infezioni del piede diabetico hanno mostrato una minore efficacia della tigeciclina rispetto al preparato di confronto. Pertanto, la tigeciclina non è raccomandata per il trattamento di questi pazienti.

Negli studi clinici sulle infezioni intra-addominali complicate, l'infezione più comune osservata durante il trattamento con la tigeciclina era l'appendicite complicata (50.3%); meno comunemente sono stati riportati colecistite complicata (9.6%), perforazione intestinale (9.6%), ascesso intra-addominale (8.7%), perforazione di ulcera gastrica/duodenale (8.3%), peritonite (6.2%) e diverticolite complicata (6.0%). Di questi pazienti, il 77.8% presentava una peritonite clinicamente evidente. Vi è stato un numero limitato di pazienti con gravi patologie di base, come ad es. pazienti con risposta immunitaria ridotta, pazienti con punteggio APACHE-II >15 (3.3%) o con ascessi addominali multipli clinicamente evidenti (11.4%). L'esperienza in pazienti con concomitante batteriemia è limitata (5.6%). Pertanto, nel trattamento di questo gruppo di pazienti è indicata una particolare cautela.

Quando la tigeciclina viene utilizzata in pazienti gravemente malati con infezioni intra-addominali complicate (complicated intra-abdominal infection, cIAI) secondarie a perforazione intestinale clinicamente visibile o in pazienti con sepsi incipiente o shock settico (cfr. «Effetti indesiderati»), dovrebbe essere considerato l'uso di una terapia di combinazione con altri antibiotici.

La sicurezza e l'efficacia della tigeciclina non sono state dimostrate in pazienti con polmonite nosocomiale. In uno studio condotto in pazienti con polmonite nosocomiale, tali pazienti sono stati randomizzati a ricevere tigeciclina (100 mg come dose iniziale, quindi 50 mg ogni 12 ore) o un preparato di confronto. Era inoltre consentito l'uso di terapie aggiuntive predefinite. Nel sottogruppo di pazienti con polmonite associata alla ventilazione meccanica (VAP) trattati con tigeciclina, il tasso di guarigione è stato inferiore (nella popolazione clinicamente valutabile: 47.9% vs 70.1%) e la mortalità maggiore (25/131 [19.1%] vs 15/122 [12.3%]) rispetto al gruppo trattato con il preparato di confronto. Tra i pazienti con polmonite associata alla ventilazione meccanica (VAP) e batteriemia all'inizio del trattamento, i pazienti trattati con tigeciclina hanno evidenziato una maggiore mortalità (9/18 [50.0%] vs 1/13 [7.7%]) rispetto ai pazienti trattati con il preparato di confronto.

L'effetto di una colestasi sulla farmacocinetica della tigeciclina non è stato adeguatamente valutato. L'escrezione biliare rappresenta circa il 50% dell'escrezione totale della tigeciclina. Pertanto, i pazienti che presentano colestasi devono essere attentamente monitorati.

Quando la tigeciclina è somministrata insieme ad anticoagulanti, devono essere monitorati il tempo di protrombina o altri parametri della coagulazione appropriati (cfr. «Interazioni»).

Inoltre, durante il trattamento con tigeciclina sono stati osservati singoli casi di piastrinopenia (valori di trombociti <100'000/ml) in assenza di segni clinici di predisposizione al sanguinamento e senza concomitante riduzione del valore di emoglobina come segno di possibili sanguinamenti occulti. Ad oggi non è possibile pronunciarsi su un possibile nesso causale. Tuttavia, durante una terapia con tigeciclina si raccomanda di monitorare la conta piastrinica.

Come anche per altri antibiotici, durante una terapia con tigeciclina può verificarsi una proliferazione di organismi non sensibili (inclusi i funghi). Nel caso di una superinfezione, l'antibiotico deve essere interrotto e deve essere istituita una terapia adeguata (cfr. «Effetti indesiderati»).

La colite pseudomembranosa è stata riportata con quasi tutti gli antibiotici, con gravità da lieve a potenzialmente letale. Pertanto, è importante considerare questa diagnosi in pazienti con diarrea a seguito della somministrazione di antibiotici. Gli inibitori della peristalsi sono controindicati (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sulla base dei dati clinici, non è possibile escludere un effetto della tigeciclina sulla ripolarizzazione cardiaca (cfr. «Proprietà/effetti»). Sono disponibili esperienze cliniche solo limitate sul trattamento con tigeciclina di pazienti con prolungamento noto dell'intervallo QT, di pazienti con ipokaliemia, di pazienti in terapia concomitante con medicamenti che prolungano l'intervallo QT (cfr. «Interazioni») o in presenza di altre condizioni pro-aritmiche. È prevedibile che tali pazienti siano più suscettibili ad un eventuale prolungamento dell'intervallo QT indotto da medicamenti.

Poiché l'entità del prolungamento dell'intervallo QT può aumentare con l'aumentare delle concentrazioni del medicamento, non si devono superare i dosaggi raccomandati per Tygacil e la velocità di infusione raccomandata (cfr. «Posologia/impiego»).

I pazienti devono essere avvertiti di informare il medico se insorgono tachicardia o stati di svenimento durante il trattamento.

Bambini e adolescenti

I risultati di studi con la tigeciclina nei ratti hanno evidenziato un'alterazione del colore delle ossa. Nell'uomo, l'uso della tigeciclina durante la crescita dentale può portare ad un'alterazione permanente del colore dei denti.

Tygacil non deve essere usato in bambini di età inferiore a 8 anni a causa della potenziale alterazione del colore dei denti e non è raccomandato negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati su sicurezza ed efficacia (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

La somministrazione concomitante di Tygacil e warfarin (dose singola da 25 mg) in volontari sani ha portato ad una riduzione della clearance di R-warfarin ed S-warfarin rispettivamente del 40% e 23% e ad un aumento dell'AUC rispettivamente del 68% e 29%. Il meccanismo di questa interazione non è ancora chiaro. I dati disponibili non consentono di affermare che questa interazione possa portare ad alterazioni significative dell'INR. Tuttavia, quando la tigeciclina è somministrata in concomitanza con anticoagulanti devono essere attentamente monitorati i parametri della coagulazione appropriati, in quanto la tigeciclina può prolungare sia il tempo di protrombina (PT) sia il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il warfarin non influisce sul profilo farmacocinetico della tigeciclina.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici/farmacodinamici con tigeciclina e medicamenti che prolungano l'intervallo QT (come ad es. cisapride, eritromicina, antipsicotici e antidepressivi triciclici).

Sono disponibili esperienze cliniche solo limitate sul trattamento concomitante di pazienti con tigeciclina e antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, procainamide) o III (ad es. amiodarone, sotalolo, ibutilide), neurolettici (ad es. fenotiazine, sertindolo, aloperidolo), antidepressivi triciclici, alcuni principi attivi antimicrobici (eritromicina e.v., pentamidina, alcuni antimalarici), alcuni antistaminici (mizolastina) e altri medicamenti (vincamina e.v.). È prevedibile che questi pazienti siano più suscettibili ad un eventuale prolungamento dell'intervallo QT indotto da medicamenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La tigeciclina è metabolizzata solo in minima parte. Si ritiene pertanto che la clearance della tigeciclina non sia influenzata da principi attivi che inibiscono o inducono l'attività degli isoenzimi del CYP-450. In vitro, la tigeciclina non evidenzia alcuna inibizione di CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 (cfr. «Farmacocinetica»).

Quando utilizzata alla posologia raccomandata nei soggetti in studio, la tigeciclina non ha evidenziato alcun effetto sulla velocità e sull'entità dell'assorbimento o sulla clearance della digossina (0.5 mg, seguiti da 0.25 mg al giorno). La digossina non ha avuto alcun effetto sul profilo farmacocinetico della tigeciclina. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose quando la tigeciclina è prescritta insieme alla digossina.

Studi in vitro nei quali sono state utilizzate cellule Caco-2 hanno evidenziato che la tigeciclina non inibisce il flusso della digossina, il che indica che la tigeciclina non è un inibitore della P-glicoproteina (P-gp). Questo risultato in vitro è coerente col fatto che la tigeciclina, come descritto nel suddetto studio di interazione farmacologica in vivo, non mostra alcun effetto sulla clearance della digossina.

In base a uno studio in vitro nel quale è stata utilizzata una linea cellulare con sovraespressione di P-gp, la tigeciclina è un substrato della P-gp. Non è noto in che misura il trasporto mediato dalla P-gp influisca sulla disponibilità della tigeciclina in vivo. La somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (ad es. ketoconazolo o ciclosporina) o induttori della P-gp (ad es. rifampicina) potrebbe influenzare la farmacocinetica della tigeciclina.

In studi in vitro non è stato osservato alcun antagonismo tra la tigeciclina ed altri gruppi di antibiotici comunemente utilizzati.

L'assunzione concomitante di antibiotici e contraccettivi orali può compromettere l'efficacia dei contraccettivi orali.

L'uso concomitante di tigeciclina e inibitori della calcineurina, come ad es. tacrolimus o ciclosporina, può portare ad un aumento dei livelli minimi degli inibitori della calcineurina nel siero. Pertanto, per evitare una tossicità da medicamento, le concentrazioni sieriche dell'inibitore della calcineurina devono essere monitorate durante il trattamento con la tigeciclina.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati o sono disponibili solo dati limitati sull'utilizzo di tigeciclina in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

Come anche gli antibiotici del gruppo delle tetracicline, la tigeciclina può portare a danni permanenti ai denti (alterazione del colore e perdita di smalto dentale) e ad un ritardo della formazione ossea nel feto esposto nell'ultima metà della gravidanza e nei bambini di età inferiore a 8 anni. Ciò deriva dall'accumulo nei tessuti ad alto contenuto di calcio e dalla formazione di un complesso di chelati di calcio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tygacil non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Non è noto se la tigeciclina/i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano.

I dati degli studi sugli animali hanno evidenziato che la tigeciclina/i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno (cfr. «Dati preclinici»). Poiché non è possibile escludere un potenziale rischio per il bambino allattato, occorre prestare cautela nel trattamento con tigeciclina e dovrebbe essere considerata l'interruzione dell'allattamento.

Fertilità

Gli effetti della tigeciclina sulla fertilità umana non sono stati esaminati. Gli studi sugli animali con tigeciclina non hanno evidenziato un effetto nocivo in relazione alla fertilità o alla capacità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi circa gli effetti della tigeciclina sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tygacil può causare vertigini (cfr. «Effetti indesiderati»), che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e/o la capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici di Fase III e IV è stato trattato con tigeciclina un totale di 2'393 pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e infezioni intra-addominali complicate.

Negli studi clinici, gli effetti collaterali più comuni sono stati i seguenti: nausea passeggera (21%) e vomito (13%), che normalmente si sono manifestati all'inizio del trattamento (i giorni 1 e 2 di trattamento) e la cui gravità è stata generalmente da lieve a moderata.

Gli effetti collaterali di Tygacil includono quanto riportato da studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato e sono elencati nel seguito.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1'000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1'000); «molto raro» (<1/10'000); «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: sepsi/shock settico, ascessi, infezioni.

Negli studi clinici di Fase III e IV sulle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e sulle infezioni intra-addominali complicate, gravi eventi indesiderati indotti da infezioni sono stati riportati nei pazienti trattati con tigeciclina (7.1%) più comunemente che in quelli trattati con il medicamento di confronto (5.3%).

Sono state osservate differenze significative per sepsi/shock settico durante il trattamento con tigeciclina (2.2.%) rispetto al medicamento di confronto (1.1%).

Come anche per altri antibiotici, durante il trattamento con tigeciclina possono verificarsi alterazioni della flora microbica fisiologica a favore di patogeni non sensibili, inclusi i funghi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato (aPTT), tempo di protrombina (PT) prolungato.

Non comune: valori INR (International Normalised Ratio) aumentati.

Raro: ipofibrinogenemia.

Non nota: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: anafilassi/reazioni anafilattoidi (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento dell'urea sierica, ipoproteinemia, ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigini.

Patologie vascolari

Comune: flebite.

Non comune: tromboflebite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: polmonite.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (21%), vomito (13%), diarrea (13%).

Comune: dolore addominale, dispepsia, anoressia, amilasi sierica aumentata.

Non comune: pancreatite acuta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: colite pseudomembranosa, la cui gravità può andare da lieve a potenzialmente letale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso della tigeciclina durante la crescita dentale può portare ad un'alterazione permanente del colore dei denti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie epatobiliari

Comune: aspartato (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) nel siero aumentate, iperbilirubinemia.

Le anomalie di AST e ALT si sono verificate più comunemente dopo il trattamento nei pazienti trattati con Tygacil rispetto ai pazienti del braccio di controllo, in cui tali alterazioni si sono verificate più comunemente durante il trattamento.

Non comune: danni epatici, generalmente di origine colestatica, ittero.

Non nota: insufficienza epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo*

Comune: prurito, eruzione cutanea.

Non nota: gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson.

* La tigeciclina è strutturalmente simile agli antibiotici del gruppo delle tetracicline e può avere effetti indesiderati simili. Questi effetti possono comprendere esantema fisso.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: cefalea, guarigione di ferite alterata, reazioni in sede di iniezione.

Non comune: infiammazioni, dolori, edemi e flebite in sede di iniezione.

Negli studi clinici di Fase III e IV sulle indicazioni omologate [trattamento di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI) e infezioni intra-addominali complicate (cIAI)], il 2.4% (54/2216) dei pazienti trattati con tigeciclina e l'1.7% (37/2206) di quelli trattati con medicamenti di confronto sono deceduti. In un'analisi aggregata di tutti i 13 studi di Fase III e Fase IV che prevedevano l'uso di un preparato di confronto, casi di morte si sono verificati nel 4.0% (150/3'788) dei pazienti trattati con tigeciclina e nel 3.0% (110/3646) di quelli trattati con i preparati di confronto, con una differenza di rischio non aggiustata dello 0.9% (IC 95% 0.1, 1.8). In un'analisi aggregata di questi studi, basata su un modello ad effetti casuali con ponderazione per gli studi, la differenza di rischio aggiustata tra i pazienti trattati con tigeciclina o con un preparato di confronto in termini di mortalità globale era dello 0.6% (IC 95% 0.1, 1.2).

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Effetti collaterali delle tetracicline (effetto di classe)

La tigeciclina, in quanto antibiotico del gruppo delle glicilcicline, è strutturalmente simile alle tetracicline. Pertanto, gli effetti collaterali tipici delle tetracicline come fotosensibilità, pseudotumor cerebri e pancreatite, nonché un effetto catabolico con acidosi, azotemia, valori di urea sierica aumentati e iperfosfatemia potrebbero manifestarsi anche durante il trattamento con tigeciclina.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

La somministrazione endovenosa di tigeciclina in una singola dose da 300 mg nell'arco di 60 minuti in volontari sani ha portato ad un'aumentata insorgenza di nausea e vomito.

Trattamento

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio.

La tigeciclina non è eliminata in quantità significative attraverso l'emodialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01AA12

Meccanismo d'azione

La tigeciclina, un antibiotico glicilciclinico, inibisce la traduzione nella sintesi proteica batterica legandosi alla subunità 30 S dei ribosomi e impedendo l'accumulo delle molecole di amminoacil-tRNA nel sito accettore ribosomiale (sito A). In tal modo si previene l'incorporazione di residui amminoacidici nelle catene peptidiche in allungamento.

Alla tigeciclina è generalmente attribuito un effetto batteriostatico. Ad una concentrazione pari a quattro volte la concentrazione minima inibitoria (MIC) di tigeciclina, è stata osservata una riduzione di 2 log nel computo delle colonie per Enterococcus spp., Staphylococcus aureus ed Escherichia coli.

Meccanismo di resistenza

La tigeciclina è in grado di superare i due principali meccanismi di resistenza alle tetracicline: la protezione ribosomiale e l'efflusso. Tuttavia, negli studi è stata dimostrata una resistenza alla tigeciclina in Enterobacterales e altri organismi, determinata da un meccanismo di pompe di efflusso e mutazioni in una proteina robosomiale.

È stata osservata una resistenza crociata tra la tigeciclina e isolati resistenti alla minociclina appartenenti alle Enterobacterales dovuta alle pompe di efflusso multifarmaco (Multi Drug Resistance, MDR). Non esiste resistenza crociata a livello del bersaglio tra la tigeciclina e la maggior parte delle altre classi di antibiotici.

La tigeciclina è sensibile alle pompe di efflusso multifarmaco codificate cromosomicamente di Proteeae e Pseudomonas aeruginosa. I patogeni del gruppo Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. e Morganella spp.) sono generalmente meno sensibili alla tigeciclina rispetto ad altre specie delle Enterobacteriaceae. La causa della minore sensibilità di questi ceppi è la sovraespressione della pompa di efflusso multifarmaco aspecifica AcrAB. Una ridotta sensibilità ad Acinetobacter baumannii è stata attribuita alla sovraespressione della pompa di efflusso AdeABC.

Per gli anaerobi, l'efficacia clinica è stata dimostrata nelle infezioni intra-addominali polimicrobiche. Tuttavia, non vi è alcuna correlazione tra i valori della MIC, i dati PK/PD e il risultato clinico. Per questo motivo, per gli anaerobi non è indicato alcun valore limite per la categoria «sensibile». Le distribuzioni della MIC per le specie dei generi Bacteroides e Clostridium sono ampie e possono includere valori oltre i 2 mg/l di tigeciclina.

Sono disponibili alcune prove dell'efficacia clinica della tigeciclina contro gli enterococchi. Negli studi clinici è stato possibile dimostrare l'efficacia clinica della tigeciclina nelle infezioni intra-addominali polimicrobiche.

Valori limite dei test di sensibilità

I criteri di interpretazione per i test di sensibilità per la tigeciclina sono stati stabiliti dall'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) e sono elencati qui: www.eucast.org (rubrica Clinical Breakpoints).

Correlazione tra farmacocinetica e farmacodinamica

Dati limitati provenienti da studi sugli animali indicano che la AUC/MIC è il migliore indicatore farmacodinamico per un esito. Gli studi farmacodinamici nell'uomo mostrano una correlazione tra AUC/MIC ed efficacia clinica e microbiologica.

Sensibilità

La prevalenza della resistenza acquisita delle singole specie può variare localmente e nel corso del tempo. Pertanto, è necessario acquisire informazioni locali sulla situazione relativa alle resistenze, soprattutto per il trattamento delle infezioni gravi. In caso di necessità, quando la situazione locale della resistenza è tale da mettere in dubbio l'utilità del principio attivo in alcune infezioni, si dovrà consultare un esperto.

Patogeno

* Patogeni nei confronti dei quali l'attività è stata adeguatamente dimostrata negli studi clinici.

† Negli studi clinici è stata dimostrata l'attività per Enterococcus faecalis sensibile alla vancomicina e pneumococchi sensibili alla penicillina, nonché, tra gli streptococchi Viridans, per il gruppo Streptococcus anginosus (inclusi S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus), tra gli Peptostreptococcus spp. per P. micros e tra i Bacteroides spp. per B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. ovatus e B. vulgatus.

Farmacodinamica

Nessuna indicazione.

Efficacia clinica

Infezioni della cute e dei tessuti molli complicate

Tygacil è stato valutato in due studi randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo, multinazionali, multicentrici per il trattamento di infezioni della cute e dei tessuti molli complicate (cSSTI) negli adulti.

In questi studi, Tygacil (dose iniziale da 100 mg per via e.v., seguita da 50 mg ogni 12 ore) è stato confrontato con vancomicina (1 g per via e.v. ogni 12 ore)/aztreonam (2 g per via e.v. ogni 12 ore) per un periodo compreso tra 5 e 14 giorni.

Sono stati inclusi negli studi pazienti con infezioni complicate dei tessuti molli profondi, incluse infezioni di ferite e cellulite (≥10 cm, che hanno richiesto un intervento chirurgico/drenaggio o con complicazione delle patologie di base), ascessi maggiori, ulcere infette e ustioni.

I tipi di infezione più comuni erano le infezioni dei tessuti molli (59%), seguite dagli ascessi maggiori (27.5%). Non sono stati arruolati pazienti con gravi patologie di base, come i pazienti immunosoppressi o i pazienti con infezioni che richiedessero più di 14 giorni di trattamento (ad es. fascite necrotizzante). È stato invece incluso nello studio un numero limitato di pazienti con comorbilità come diabete mellito (20%), malattie vascolari periferiche (7%), abuso di medicamenti per via e.v. (2%) e infezioni da HIV (1%).

L'endpoint primario di efficacia di entrambi gli studi era la risposta clinica alla visita finale nella popolazione di pazienti clinicamente valutabili (clinically evaluable, CE) e nella popolazione intent-to-treat clinicamente modificata (c-mITT), cfr. la tabella seguente:

Tassi di efficacia clinica da due studi principali sulle infezioni complicate della cute e del tessuto sottocutaneo dopo 5-14 giorni di trattamento

^a Dose iniziale da 100 mg, seguita da 50 mg ogni 12 ore

^b Vancomicina (1 g per via e.v. ogni 12 ore)/aztreonam (2 g per via e.v. ogni 12 ore)

Nello studio è stata inclusa anche una piccola percentuale di pazienti con presenza concomitante di batteriemia (3%). L'efficacia della tigeciclina non è stata specificamente valutata in questo gruppo di pazienti.

Infezioni intra-addominali complicate

Tygacil è stato valutato in due studi randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo, multinazionali, multicentrici per il trattamento di infezioni intra-addominali complicate (cIAI) negli adulti.

La maggior parte dei casi di infezioni intra-addominali complicate inclusi negli studi clinici erano infezioni acquisite in comunità (le cosiddette «community-acquired infection»).

Il tipo di infezione più comune nei pazienti trattati con tigeciclina era l'appendicite complicata (51.4%), seguita da colecistite (13.5%), ascessi intra-addominali (10.0%), perforazione intestinale (10.0%) e ulcere gastriche o duodenali perforate (4.9%). Il 76.1% di questi pazienti presentava una peritonite diffusa associata alle suddette infezioni (rilevata all'intervento chirurgico). Vi è stato un numero limitato di pazienti con gravi patologie di base, come pazienti immunosoppressi, pazienti con punteggio APACHE II >15 (3.5%) o con ascessi intra-addominali multipli rilevati all'intervento chirurgico (10.4%). Negli studi è stata inclusa anche una piccola percentuale di pazienti con presenza concomitante di batteriemia (6.4%). Tuttavia, l'efficacia della tigeciclina non è stata specificamente valutata in questo gruppo di pazienti.

In questi studi, Tygacil (dose iniziale da 100 mg per via e.v., seguita da 50 mg ogni 12 ore) è stato confrontato con imipenem/cilastatina (500 mg per via e.v. ogni 6 ore) per un periodo compreso tra 5 e 14 giorni. L'endpoint primario di efficacia di entrambi gli studi era la risposta clinica alla visita finale nella popolazione di pazienti microbiologicamente valutabili (microbiologically evaluable, ME) e nella popolazione intent-to-treat microbiologicamente modificata (m-mITT), cfr. la tabella seguente:

Tassi di efficacia clinica da due studi principali sulle infezioni intra-addominali complicate dopo 5-14 giorni di trattamento

^a Dose iniziale da 100 mg, seguita da 50 mg ogni 12 ore

^b Imipenem/cilastatina (500 mg ogni 6 ore)

Studi clinici sugli effetti sull'intervallo QT

L'effetto, rispettivamente di tigeciclina 50 mg per via e.v., tigeciclina 200 mg per via e.v., placebo per via e.v. o moxifloxacina 400 mg come dose singola orale con NaCl 0.9% per via e.v. (controllo attivo), sull'intervallo QT è stato valutato in uno studio crossover randomizzato, a 4 bracci, a dose singola, controllato verso placebo e con controllo attivo condotto in volontari sani.

Dosi singole da 50 mg e 200 mg di tigeciclina non hanno evidenziato alcun effetto sul QTc nei volontari sani. Non è stata stabilita alcuna correlazione tra le concentrazioni sieriche di tigeciclina e le alterazioni della durata del QTc contemporaneamente calcolate. Dosi singole da 400 mg di moxifloxacina hanno evidenziato che lo studio aveva una sensibilità sufficiente ad individuare un aumento della durata del QTc.

I risultati degli studi di Fase III con ECG di oltre 1'300 pazienti trattati con tigeciclina nei quali la durata mediana del QT è stata calcolata sia con correzione secondo Fridericia (QTcF) sia con un metodo log-lineare (QTcL) sono stati i seguenti: l'alterazione mediana della durata del QT rispetto al basale era rispettivamente di +7.0 (QTcF) e +4.5 ms (QTcL), con un limite superiore dell'intervallo di confidenza bilaterale al 95% pari rispettivamente a 9.0 e 5.5 ms. Alterazioni comparabili sono state riscontrate anche in pazienti trattati con i comparatori (anch'essi più di 1'300), con alterazioni pari rispettivamente a +5.0 e +1.5 ms e limiti superiori dell'IC al 95% rispettivamente di 7.0 e 2.7 ms, laddove per uno dei comparatori è noto un potenziale effetto di prolungamento del QT. Le alterazioni mediane totali rispetto al basale negli studi di Fase III erano generalmente minime, con un limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% ≤10 ms. Nel 3.3% (QTcF) e 2.0% (QTcL) dei pazienti trattati con tigeciclina è stato riscontrato un prolungamento assoluto della durata del QT rispetto al basale ≥60 ms, contro l'1.8% (QTcF) e 1.7% (QTcL) dei pazienti trattati con i comparatori. La differenza tra la tigeciclina e i comparatori è stata statisticamente significativa.

Farmacocinetica

Assorbimento

La tigeciclina è somministrata per via endovenosa, pertanto la biodisponibilità è del 100%.

Distribuzione

Alle concentrazioni di 0.1-1.0 µg/ml osservate negli studi clinici, il legame alle proteine della tigeciclina in vitro è del 71-89%.

In ratti trattati con dosi singole o multiple di ¹⁴C-tigeciclina, la radioattività è stata ben distribuita nella maggior parte dei tessuti, con l'esposizione più alta generalmente osservata nel midollo osseo, nelle ghiandole salivari, nella tiroide, nella milza e nei reni. Nell'uomo, il volume di distribuzione della tigeciclina allo stato stazionario era in media di 500-700 l (7-9 l/kg). Questo dimostra che la tigeciclina è ampiamente distribuita oltre il volume plasmatico e si accumula nei tessuti.

Non sono disponibili dati riguardo la possibilità che la tigeciclina attraversi la barriera ematoencefalica nell'uomo.

In studi clinici di farmacologia con uno schema posologico di 100 mg seguiti da 50 mg ogni 12 ore, la concentrazione massima (C_max) allo stato stazionario della tigeciclina nel siero era pari a 866±233 ng/ml per infusioni di 30 minuti e a 634±97 ng/ml per infusioni di 60 minuti. La AUC_0-12h era pari a 2349±850 ng·h/ml allo stato stazionario.

Metabolismo

In media, meno del 20% della tigeciclina è metabolizzato. Dopo la somministrazione di ¹⁴C-tigeciclina in volontari maschi sani, la tigeciclina è stata rilevata nelle urine e nelle feci prevalentemente come materiale marcato con ¹⁴C. Sono stati rilevati anche un glucuronide, un metabolita N-acetile e un epimero della tigeciclina.

Studi in vitro su microsomi epatici umani mostrano che la tigeciclina non è un inibitore competitivo del metabolismo dei medicamenti dei 6 isoenzimi 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450 (CYP450). Inoltre, la tigeciclina non ha evidenziato alcuna inibizione NADPH-dipendente di CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A.

Eliminazione

Gli studi condotti con tigeciclina marcata con ¹⁴C dimostrano che la principale via di eliminazione della tigeciclina è l'escrezione biliare della sostanza immodificata. Vie di eliminazione secondarie sono la glucuronidazione, come pure l'escrezione renale di tigeciclina immodificata. Il 59% della dose somministrata è escreta attraverso la bile e le feci, il 33% con le urine.

Dopo somministrazione di un'infusione endovenosa, la clearance totale della tigeciclina è di 24 l/h. La clearance renale è pari a circa il 13% della clearance totale. Dopo somministrazione di dosi multiple, la tigeciclina mostra un'escrezione poliesponenziale dal siero, con un'emivita terminale media di 42 ore, pur con ampie differenze tra i singoli soggetti in studio.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica, la farmacocinetica della tigeciclina dopo una singola dose non è risultata modificata. Tuttavia, in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato o grave (Child-Pugh B e C), la clearance sistemica della tigeciclina è risultata ridotta rispettivamente del 25% e del 55% e l'emivita della tigeciclina prolungata rispettivamente del 23% e del 43% (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica dopo somministrazione singola è invariata in pazienti con disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min, n=6). In presenza di un grave disturbo della funzionalità renale, la AUC è risultata del 30% più alta rispetto ai soggetti in studio con funzionalità renale normale (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze sostanziali nella farmacocinetica tra i volontari sani anziani e giovani

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica della tigeciclina non è stata valutata in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Polimorfismi genetici

Non sono state osservate differenze nella clearance della tigeciclina tra diversi gruppi etnici.

Sesso

Non sono emerse differenze nella clearance della tigeciclina tra uomini e donne. Si stima che la AUC sia del 20% più alta nelle donne rispetto agli uomini.

Peso corporeo

La clearance, la clearance normalizzata in rapporto al peso e la AUC non hanno presentato differenze significative tra pazienti con peso corporeo diverso, inclusi quelli con peso ≥125 kg. La AUC era del 24% inferiore nei pazienti con peso ≥125 kg. Non sono disponibili dati per i pazienti con peso superiore a 140 kg.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi di tossicità dopo somministrazione ripetuta in ratti e cani sono state osservate deplezione linfoide/atrofia dei linfonodi, della milza e del timo e una riduzione della conta degli eritrociti, dei reticolociti, dei leucociti e dei trombociti in associazione ad atrofia del midollo osseo. Inoltre, sono stati osservati effetti collaterali renali e gastrointestinali ad esposizioni pari a 8 volte e 10 volte la dose giornaliera terapeutica di tigeciclina nell'uomo, sulla base dell'AUC nei ratti e nei cani. Queste alterazioni si sono rivelate reversibili dopo due settimane di somministrazione.

Nei ratti è stata osservata un'alterazione del colore della ossa, che è risultata non reversibile dopo due settimane di somministrazione.

Genotossicità

Gli studi di genotossicità a breve termine hanno dato esito negativo.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno della tigeciclina.

Tossicità per la riproduzione

I risultati degli studi sugli animali indicano che la tigeciclina marcata con ¹⁴C attraversa la barriera placentare e viene recuperata nei tessuti del feto, incluse le strutture ossee fetali.

La tigeciclina non ha compromesso l'accoppiamento o la fertilità nei ratti a dosi fino a 4.7 volte la dose giornaliera nell'uomo (sulla base dell'AUC). Nei ratti femmina, non sono stati riscontrati effetti specifici della sostanza sulle ovaie o sul ciclo estrale a dosi fino a 4.7 volte la dose giornaliera nell'uomo (sulla base dell'AUC).

A un'esposizione equivalente rispettivamente a 4.7 e 1.1 volte la dose giornaliera nell'uomo (sulla base dell'AUC), la somministrazione di tigeciclina è stata associata ad una lieve riduzione del peso fetale e a una maggiore incidenza di anomalie scheletriche minori (ritardi di ossificazione) nei ratti e nei conigli, nonché, in presenza di tossicità materna (con effetti su peso corporeo e assunzione di cibo), a una maggiore incidenza di aborti nei conigli.

La tigeciclina si è dimostrata non-teratogena nei ratti e nei conigli.

I risultati di studi sugli animali con tigeciclina marcata con ¹⁴C indicano che la tigeciclina è facilmente escreta nel latte materno nei ratti in allattamento. Coerentemente con la limitata biodisponibilità orale della tigeciclina, non si verifica alcuna esposizione sistemica alla tigeciclina o si verifica un'esposizione sistemica solo limitata alla tigeciclina dei cuccioli allattati.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Negli studi sugli animali, la somministrazione di tigeciclina come iniezione endovenosa in bolo è stata associata a una reazione istaminica. Questo effetto è stato osservato nei ratti e nei cani ad esposizioni pari rispettivamente a 14 e 3 volte la dose giornaliera umana (maximum daily dose, MDD), misurata in base all'AUC.

Non sono stati osservati segni di fototossicità nei ratti dopo la somministrazione di tigeciclina.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Tygacil non deve essere somministrato in combinazione con altri medicamenti per i quali non sono disponibili dati di compatibilità.

I seguenti medicamenti non devono essere somministrati in concomitanza utilizzando la stessa linea di infusione di Tygacil:

Amfotericina B, complesso lipidico di amfotericina B, diazepam, esomeprazolo, omeprazolo, nonché soluzioni endovenose che potrebbero portare ad un incremento del valore del pH al di sopra di 7.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo ricostituzione e diluizione nella sacca o in altro contenitore idoneo all'infusione (ad es. flacone di vetro), la tigeciclina deve essere usata immediatamente; gli eventuali resti della soluzione devono essere eliminati.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La polvere deve essere ricostituita con 5.3 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (allo 0.9%), soluzione iniettabile di destrosio da 50 mg/ml (al 5%) o soluzione iniettabile di Ringer lattato per ottenere una concentrazione di 10 mg/ml di tigeciclina. Agitare il flaconcino eseguendo lievi movimenti circolari fino al discioglimento del medicamento. Quindi, prelevare immediatamente 5 ml di soluzione ricostituita dal flaconcino e aggiungerli ad una sacca per infusione e.v. da 100 ml o ad un altro contenitore idoneo all'infusione (come ad es. un flacone di vetro).

Per una dose da 100 mg devono essere ricostituiti due flaconcini in una sacca per infusione da 100 ml o in un altro contenitore idoneo all'infusione (come ad es. un flacone di vetro). (Nota: il flaconcino contiene un eccesso di principio attivo del 6%. Ciò significa che 5 ml di soluzione preparata equivalgono a 50 mg di medicamento). La soluzione ricostituita deve essere di colore da giallo ad arancione, in caso contrario la soluzione deve essere eliminata.

Prima della somministrazione, le preparazioni per uso parenterale devono essere ispezionate visivamente per la presenza di particelle e alterazioni del colore (ad esempio verde o nero).

Tygacil può essere somministrato per via endovenosa tramite un catetere o un deflussore a Y. Se si utilizza la stessa linea di infusione per l'infusione sequenziale di diversi principi attivi, la linea deve essere lavata con soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (allo 0.9%) o soluzione iniettabile di destrosio da 50 mg/ml (al 5%) prima e dopo l'infusione di Tygacil. Per l'infusione deve essere utilizzata una soluzione per infusione compatibile con tigeciclina e con ognuno degli altri medicamenti che devono essere somministrati attraverso questa linea.

Questo medicamento è solo monouso. Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

Sono ad es. soluzioni endovenose compatibili: soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0.9%), soluzione iniettabile di destrosio da 50 mg/ml (5%) e soluzione iniettabile di Ringer lattato.

Quando somministrato tramite deflussore a Y, Tygacil diluito in soluzione iniettabile di cloruro di sodio (0.9%) è compatibile con i seguenti medicamenti o diluenti: amikacina, dobutamina, dopamina cloridrato, gentamicina, aloperidolo, soluzione di Ringer lattato, lidocaina cloridrato, metoclopramide, morfina, noradrenalina, piperacillina/tazobactam (formulazione con EDTA), cloruro di potassio, propofol, ranitidina cloridrato, teofillina e tobramicina.

Numero dell'omologazione

57431 (Swissmedic).

Confezioni

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (flaconcini da 5 ml): 10. [A]

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Aprile 2025.

LLD V021