Taloxa® – informazione professionale

Composizione

Principio attivo

Felbamato.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, lattosio monoidrato 60 mg, croscarmellosa sodica*, magnesio stearato, acqua depurata.

*Questo medicamento contiene al massimo 6,48 mg di sodio per compressa.

Sostanze ausiliarie della sospensione orale

Metilparaidrossibenzoato (E218) 1,3 mg/ml, sodio benzoato* (E211) 2 mg/ml, propile paraidrossibenzoato (E216) 0,2 mg/ml, cellulosa microcristallina, carbossimetilcellulosa sodica*, saccarina sodica*, sorbitolo liquido 70% (cristallizzabile) 300 mg/ml, glicerolo (E422), polisorbato 80, emulsione di simeticone, aroma di vaniglia (contiene 0,216 mg di etanolo per ml), acqua depurata. *Questo medicamento contiene 0,5608 mg di sodio per ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 600 mg di felbamato.

Sospensione orale: 600 mg di felbamato per 5 ml.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Taloxa non deve essere usato come antiepilettico di prima scelta.

Taloxa deve essere prescritto, nell’indicazione sotto riportata, solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, tenendo in particolare considerazione le discrasie ematologiche, in particolare l’anemia aplastica, e la tossicità epatica grave.

Il rischio potenziale associato all’assunzione di Taloxa deve essere valutato rispetto ai rischi derivanti dall’assenza di un trattamento farmacologico alternativo.

Per il trattamento adiuvante della sindrome di Lennox-Gastaut negli adulti e nei bambini a partire dai 4 anni di età che non rispondono ad altri antiepilettici disponibili.

Un’attenta analisi dell’efficacia deve essere effettuata dopo 2 o 3 mesi. Solo i pazienti che in questo lasso di tempo hanno manifestato un miglioramento visibile e clinicamente rilevante dei sintomi (ad es. marcata riduzione della frequenza delle crisi o del grado di gravità delle singole crisi) devono proseguire il trattamento dell’epilessia con Taloxa. Prima della terapia e ogni 2 settimane durante la terapia devono essere effettuati controlli ematologici ed epatologici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Taloxa deve essere usato solo in un centro specializzato per la cura dell’epilessia.

Prima del trattamento con Taloxa, i pazienti o i loro genitori o tutori devono essere informati che durante la terapia con Taloxa possono comparire anemia aplastica e tossicità epatica, che sono entrambi effetti collaterali potenzialmente letali (cfr. «Effetti indesiderati»).

Posologia/impiego

L’assunzione può avvenire indipendentemente dai pasti.

Adulti e adolescenti a partire dai 14 anni di età

Uso in combinazione con altri antiepilettici

Se Taloxa viene somministrato in combinazione con carbamazepina, fenitoina, fenobarbital o valproato, gli effetti collaterali caratteristici di queste sostanze possono manifestarsi con maggiore intensità (cfr. «Interazioni»).

La dose iniziale raccomandata di Taloxa è compresa tra 600 mg e 1200 mg al giorno, suddivisa in 2-3 somministrazioni. All’inizio del trattamento, la dose di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e/o valproato somministrati in concomitanza deve essere ridotta del 20-30%. La dose di Taloxa può essere aumentata di 600 mg/giorno fino a 1200 mg/giorno, fino a raggiungere un massimo di 3600 mg/giorno ad intervalli di circa una settimana, con la dose giornaliera suddivisa in 3 o 4 somministrazioni. Quando si aumenta la dose di Taloxa, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose degli altri antiepilettici quali carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e valproato. Le interazioni sono dose-dipendenti e variano da paziente a paziente. Pertanto, tutti gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati non solo sulla base delle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario, ma anche in base alle osservazioni cliniche.

Bambini dai 4 ai 14 anni di età

Uso in combinazione con altri antiepilettici

Se Taloxa viene somministrato in combinazione con carbamazepina, fenitoina, fenobarbital o valproato, gli effetti collaterali caratteristici di queste sostanze possono manifestarsi con maggiore intensità (cfr. «Interazioni»).

La dose iniziale raccomandata è compresa tra 7,5 e 15 mg/kg di peso corporeo/giorno, suddivisa in 2-3 somministrazioni. All’inizio del trattamento, la dose di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e/o valproato somministrati in concomitanza deve essere ridotta del 20-30%. Ad intervalli di almeno una settimana, la dose di Taloxa può essere aumentata di 7,5-15 mg/kg di peso corporeo fino ad un massimo di 45 mg/kg di peso corporeo/giorno (non più di 3600 mg al giorno), con una dose giornaliera suddivisa in 3-4 somministrazioni.

Quando si aumenta la dose di Taloxa, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose degli altri antiepilettici quali carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e valproato. Le interazioni sono dose-dipendenti e variano da paziente a paziente. Pertanto, tutti gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati non solo sulla base delle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario, ma anche in base alle osservazioni cliniche.

Taloxa sospensione orale deve essere prescritto in millilitri (cfr. la tabella di conversione sottostante, che indica la dose in milligrammi convertita in millilitri). I dosaggi riportati nella tabella sottostante sono applicabili solo ai pazienti a partire dai 4 anni di età. Le dosi giornaliere devono essere suddivise in diverse somministrazioni nell’arco della giornata.

Tabella 1: Dose giornaliera totale in millilitri per diversi schemi posologici e pesi corporei dei bambini. La dose giornaliera deve essere suddivisa in due, tre o quattro somministrazioni durante la giornata (v. sopra).

Pediatria: la sicurezza e l’efficacia di Taloxa nei bambini di età inferiore ai 4 anni non sono state dimostrate.

Geriatria: sulla base delle informazioni cliniche disponibili su Taloxa nei pazienti di età superiore a 65 anni, non sono necessarie restrizioni in questa popolazione di pazienti. In generale, si deve usare particolare cautela nell’aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Insufficienza renale: nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min, la dose iniziale deve essere dimezzata e la successiva regolazione della dose deve essere effettuata con cautela.

Insufficienza epatica: cfr. «Controindicazioni».

Controindicazioni

Taloxa è controindicato nei pazienti con:

• discrasie ematiche o disturbi della funzionalità epatica noti all’anamnesi;
• ipersensibilità nota al felbamato o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

I pazienti o i loro genitori o tutori devono essere informati che con l’assunzione di Taloxa possono comparire anemia aplastica e tossicità epatica, entrambi effetti collaterali potenzialmente letali.

Disturbi ematologici

In associazione all’assunzione di Taloxa è stata segnalata una serie di effetti collaterali gravi, tra cui trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia, anemia e anemia aplastica.

In correlazione con l’assunzione di Taloxa si è osservata, con una frequenza di 1 caso su 4000 pazienti trattati, un’anemia aplastica, che in circa il 30% dei casi è stata fatale.

Di conseguenza, Taloxa deve essere usato solo nei pazienti affetti da epilessia associata alla sindrome di Lennox-Gastaut e le cui crisi non possono essere controllate in modo soddisfacente con altri antiepilettici.

I casi di anemia aplastica sono stati osservati da 2 a 12 mesi dopo l’inizio della terapia con Taloxa. Tuttavia, il danno a carico delle cellule del midollo osseo, che in definitiva è responsabile dell’aplasia, può verificarsi già settimane o mesi prima della comparsa dei segni clinici. Di conseguenza, il rischio di anemia aplastica persiste per diversi mesi anche nei pazienti che hanno interrotto l’assunzione del medicamento.

Non è noto se il rischio di sviluppare anemia aplastica dipenda dalla durata dell’esposizione. Di conseguenza, non si può presumere che non sussista alcun rischio per un paziente trattato per lungo tempo con Taloxa senza segni di alterazioni ematologiche.

Prima di iniziare il trattamento con Taloxa deve essere effettuato un controllo dei parametri ematologici, che deve essere ripetuto ogni 2 settimane.

Alla comparsa di neutropenia (neutrofili <1500/mm³) e/o trombocitopenia (trombociti <150'000/mm³), Taloxa deve essere interrotto e il paziente deve essere sottoposto a diagnosi differenziale (anemia aplastica) (cfr. «Interruzione del trattamento con Taloxa»).

Il paziente deve essere attentamente esaminato per rilevare la presenza di sintomi clinici quali ecchimosi, petecchie, sanguinamenti o segni di infezione e/o anemia (stanchezza, debolezza ecc.). Se si osservano tali segni, è necessario eseguire immediatamente un esame emocromocitometrico.

Epatotossicità

Dopo l’introduzione sul mercato di Taloxa negli Stati Uniti si sono osservati casi di epatotossicità in parte anche gravi (frequenza totale 1:2200). Nella maggior parte dei casi il danno epatico è comparso secondariamente, cioè come conseguenza di un evento indesiderato indiretto, come una reazione di ipersensibilità o un’insufficienza multiorgano dopo stato epilettico. Più raramente si è trattato di un grave danno epatico diretto. L’incidenza di danno epatico diretto con esito fatale è stimata in 1 caso su 24'000-34'000 pazienti trattati. In rari casi, la tossicità epatica si manifesta anche con enzimi epatici aumentati, senza segni clinici di danno epatico.

Prima di iniziare il trattamento con Taloxa deve essere effettuato un test di funzionalità epatica (determinazione di ALT [SGPT], AST [SGOT] e bilirubina). I pazienti con valori di funzionalità epatica anormali non devono essere trattati con Taloxa.

Durante la terapia con Taloxa, il test di funzionalità epatica deve essere ripetuto ogni 2 settimane. Nei pazienti che sviluppano valori epatici anomali, Taloxa deve essere interrotto (cfr. «Interruzione del trattamento con Taloxa»).

I pazienti che manifestano anomalie cliniche e sintomi quali ittero, anoressia, nausea, vomito e dolori addominali devono essere sottoposti immediatamente a un test di funzionalità epatica.

In casi molto rari è stata riportata cristalluria. Pertanto, durante il trattamento con Taloxa i pazienti devono essere idratati a sufficienza, per ridurre la probabilità di comparsa di cristalluria.

Idea suicida e comportamento suicida

Idea suicida e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con antiepilettici in diverse indicazioni. Una metanalisi di studi randomizzati, controllati con placebo e condotti con antiepilettici ha evidenziato anche un lieve aumento del rischio di idea suicida e comportamento suicida. Il meccanismo di comparsa di questo effetto collaterale non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l’assunzione di felbamato.

Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di idea suicida e comportamento suicida e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di richiedere assistenza medica qualora compaiano segni di idea suicida o comportamento suicida.

Reazioni di ipersensibilità

Si raccomanda cautela nei pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità ad altri carbammati.

Con l’uso di Taloxa sono state riportate reazioni di ipersensibilità gravi, tra cui shock anafilattico, sindrome di Stevens-Johnson nonché rottura di vescicole e necrosi dell’epidermide. Queste reazioni sono comparse generalmente da 2 a 3 settimane dopo l’inizio della terapia. I sintomi si sono manifestati tra l’altro con arrossamento, febbre, gonfiore delle mucose e anafilassi, leucopenia, trombocitopenia, valori epatici aumentati, artralgia, mialgia e faringite. In caso di ipersensibilità a Taloxa, il medicamento deve essere interrotto e si deve avviare un’adeguata terapia sintomatica.

Patologie gastrointestinali

A causa dell’effetto costipante del felbamato, si raccomanda cautela nell’uso di Taloxa in pazienti con preesistenti malattie intestinali.

Interruzione del trattamento con Taloxa

Gli antiepilettici, incluso Taloxa, non devono essere interrotti improvvisamente a causa di un aumentato rischio di crisi epilettiche. Tuttavia, se gravi effetti collaterali rendono necessaria l’interruzione immediata del medicamento, ciò deve avvenire sempre sotto stretto controllo medico. I pazienti che hanno dovuto interrompere il trattamento con Taloxa a causa di effetti collaterali gravi non devono riprendere la terapia.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Taloxa compresse

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose massima giornaliera, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Le compresse di Taloxa contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Taloxa sospensione orale

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose massima giornaliera, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Taloxa sospensione orale contiene 300 mg di sorbitolo per ml. L’effetto additivo della co-somministrazione di medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l’assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Il contenuto di sorbitolo in medicamenti per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicamenti per uso orale co-somministrati.

Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento.

Taloxa sospensione orale contiene acidi paraidrossibenzoici (metilparaidrossibenzoato e propile paraidrossibenzoato), che possono causare reazioni allergiche anche ritardate.

Taloxa sospensione orale contiene 2 mg di sodio benzoato per ml.

Taloxa sospensione orale contiene 0,216 mg di etanolo (alcol) per ml come componente dell’aroma alla vaniglia. La piccola quantità di alcol in questo medicamento non produrrà effetti rilevanti.

Interazioni

Il felbamato viene metabolizzato dagli isoenzimi CYP 2E1 e CYP 3A4 in 2-idrossi-felbamato e paraidrossi-felbamato. Il felbamato induce l’isoenzima CYP 3A4 e inibisce l’isoenzima CYP 2C19.

Pertanto, non si può escludere la possibilità di un’interazione tra medicamenti metabolizzati da questi sistemi enzimatici epatici e Taloxa.

Il felbamato influisce sulle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, valproato e dei loro metaboliti. Per ridurre la probabilità di possibili effetti collaterali indesiderati dovuti a interazioni con carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e acido valproico, la posologia di queste sostanze deve essere aggiustata in base alle osservazioni cliniche e ai livelli plasmatici allo stato stazionario (cfr. «Posologia/impiego»).

Effetto di Taloxa su altri antiepilettici

Carbamazepina: il felbamato provoca una riduzione della concentrazione plasmatica di carbamazepina allo stato stazionario di circa il 25%, mentre il livello di carbamazepina-epossido aumenta di circa il 50%.

Fenitoina: la clearance della fenitoina è influenzata dal felbamato in modo dose-dipendente. I livelli plasmatici di fenitoina possono aumentare del 20-60% durante il trattamento con Taloxa.

Fenobarbital: il felbamato alla posologia di 1200 mg due volte al giorno aumenta l’AUC del fenobarbital di circa il 25%.

Valproato: con Taloxa (da 600 mg a 1200 mg 2 volte al giorno) la concentrazione plasmatica allo stato stazionario del valproato aumenta in modo lineare e dose-dipendente. A dosi più basse di Taloxa, l’AUC media e la concentrazione plasmatica minima del valproato sono aumentate rispettivamente del 28% e del 18%; questi valori sono aumentati proporzionalmente ai dosaggi più elevati del felbamato.

Clonazepam, oxcarbazepina, vigabatrin e lamotrigina: sebbene siano state osservate variazioni statisticamente significative nella farmacocinetica di clonazepam, oxcarbazepina e vigabatrin con Taloxa a dosi di 1200 mg due volte al giorno, tali variazioni sono state minime e pertanto non dovrebbero essere clinicamente rilevanti. Poiché non si possono escludere interazioni farmacodinamiche di Taloxa con uno di questi principi attivi, gli aggiustamenti posologici devono sempre essere effettuati in base all’efficacia e alla tollerabilità.

Effetto di altri antiepilettici su Taloxa

Carbamazepina/fenitoina/fenobarbital: se si somministra carbamazepina o fenitoina insieme a Taloxa, la concentrazione plasmatica di Taloxa allo stato stazionario può diminuire fino al 20%. La somministrazione concomitante di Taloxa e fenobarbital riduce di circa il 35% la concentrazione minima allo stato stazionario del felbamato.

Valproato: il valproato sembra avere un effetto minimo sulla clearance del felbamato; tuttavia, i livelli minimi possono essere circa il 50% più alti rispetto alla monoterapia con Taloxa.

Effetto dell’assunzione di cibo

L’assorbimento del felbamato non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo.

Interazioni tra Taloxa e medicamenti non antiepilettici

Contraccettivi orali: nelle donne che assumevano un contraccettivo orale combinato a basso dosaggio in concomitanza con Taloxa si è osservata una riduzione del 42% dell’AUC del gestodene e del 13% dell’AUC dell’etinilestradiolo. Questo effetto farmacocinetico del felbamato può compromettere l’efficacia dei contraccettivi orali combinati a basso dosaggio.

Le pazienti in età fertile devono essere informate in merito a possibili ulteriori metodi contraccettivi.

Sebbene non siano disponibili studi in merito, si prevede che, a causa della dimostrata induzione, Taloxa possa anche ridurre l’effetto di molte altre sostanze che vengono metabolizzate dal CYP 3A4. Si raccomanda particolare cautela nella somministrazione concomitante dei seguenti principi attivi.

Gli immunosoppressori ciclosporina e tacrolimus.

Sostanze antiretrovirali (in particolare l’inibitore della proteasi indinavir, eventualmente anche saquinavir, ritonavir, nelfinavir, efavirenz e nevirapina).

Anche l’effetto degli anticoagulanti orali cumarinici può essere eventualmente influenzato.

Pertanto, soprattutto all’inizio e dopo l’interruzione del trattamento con Taloxa, in caso di somministrazione concomitante di ciclosporina o tacrolimus è necessario controllarne spesso i livelli e, in caso di contemporanea anticoagulazione orale, il tempo di Quick.

Antiacidi: l’assorbimento del felbamato non è influenzato dalla somministrazione concomitante di un antiacido contenente 200 mg di magnesio idrossido, 200 mg di alluminio idrossido e 25 mg di simeticone.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Studi sulla riproduzione negli animali (ratti e conigli) non hanno messo in evidenza rischi per il feto, ma non esistono studi controllati nelle donne in gravidanza. Nei ratti giovani è stato rilevato un passaggio transplacentare di felbamato. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sempre corrispondono alla situazione umana ed esiste la possibilità di una depressione midollare fetale, Taloxa non deve essere somministrato durante la gravidanza. Interazioni imprevedibili con altri medicamenti possono causare effetti indesiderati sul feto.

Allattamento

Non sono stati effettuati studi clinici su madri che allattano. In un singolo caso è stato rilevato il felbamato nel latte materno. Siccome sussiste il rischio di depressione midollare nel lattante allattato al seno, Taloxa non deve essere somministrato alle madri che allattano al seno oppure l’allattamento deve essere interrotto.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’impiego di macchine

Gli effetti di Taloxa sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine non sono stati esaminati. Tuttavia, i pazienti possono soffrire di capogiri e sonnolenza e devono pertanto usare la dovuta cautela nella guida di veicoli e/o nell’utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

La somministrazione di Taloxa è associata a una maggiore frequenza di alterazioni del quadro ematico, comprendenti l’anemia aplastica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Alcune di queste alterazioni del quadro ematico sono comparse come parte di una reazione acuta di ipersensibilità. La somministrazione di Taloxa è associata anche a un aumento dell’epatotossicità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pertanto, prima di iniziare la terapia con Taloxa e ogni due settimane durante la terapia devono essere effettuati esami ematologici e test di funzionalità epatica. La terapia con Taloxa deve essere interrotta nei pazienti con quadro ematico o valori di funzionalità epatica anomali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti indesiderati che sono stati associati al trattamento con felbamato sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la frequenza in base alla seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1000, <1/100); «raro» (≥1/10’000, <1/1000); «molto raro» (<1/10’000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: anemia aplastica, leucopenia, trombocitopenia, anemia o loro combinazioni, pancitopenia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: atassia, sonnolenza, mal di testa

Raro: giramento di testa, disturbi della funzione del linguaggio

Patologie dell’occhio

Comune: visione doppia, disturbi visivi

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune: vertigini

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea; vomito, dolori addominali, diarrea, dispepsia

Molto raro: stipsi, ileo

Patologie renali e urinarie

Molto raro: cristalluria

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: reazioni di ipersensibilità inclusa sindrome di Stevens-Johnson, eruzione cutanea

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: sindromi simil-lupus eritematoso

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: calo ponderale, anoressia

Non comune: ipofosfatemia

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza

Raro: andatura instabile

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatotossicità

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia

Raro: depressione, ansia

Il profilo di effetti collaterali nei bambini non differisce sostanzialmente da quello degli adulti. Inoltre, nei bambini si sono osservate spesso infezioni del tratto respiratorio superiore; tuttavia, non è certa una correlazione con il trattamento con Taloxa.

Gli effetti indesiderati che si manifestano durante la terapia combinata con Taloxa possono anche essere espressione di interazioni farmacologiche. Eventualmente queste interazioni possono essere ridotte con aggiustamenti della dose (cfr. «Interazioni» e «Posologia/impiego»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici, i pazienti che avevano ricevuto accidentalmente Taloxa in associazione o in monoterapia a dosi comprese tra 4000 mg e 12’000 mg/giorno hanno presentato effetti collaterali di grado lieve o moderato. Questi si sono manifestati soprattutto come vertigini, stipsi, porpora, mal di testa, nausea, vomito, calo ponderale, febbre, infiammazione dell’orecchio medio, insonnia e tachicardia lieve (100 battiti/min).

Sovradosaggi fino a 40’000 mg di felbamato non hanno avuto conseguenze tardive nella maggior parte dei casi. Gli effetti collaterali riportati sono stati atassia, nistagmo, visione doppia, agitazione, cristalluria o coma. Ad oggi è stato segnalato 1 caso di morte correlato a un sovradosaggio, in cui il paziente è deceduto a causa del sovradosaggio di diversi medicamenti (Taloxa, alcol, teofillina e clozapina).

In caso di sovradosaggio devono essere avviate misure salvavita generali. Non è noto se il felbamato sia dializzabile.

Proprietà/effetti

Codice ATC

N03AX10

Meccanismo d’azione

Il felbamato è un principio attivo antiepilettico nuovo dal punto di vista chimico e farmacologico. Si tratta di un dicarbammato con una struttura diversa da quella di altri antiepilettici. L’esatto meccanismo d’azione è ancora sconosciuto.

Studi in vitro hanno dimostrato che il felbamato ha un effetto inibitorio minimo o nullo sui recettori GABA e benzodiazepinici. Inoltre, il felbamato non ha un effetto stimolante a livello centrale. Gli effetti neurotossici di NMDA (N-metil-D-aspartato), kainato o quisqualato non sono antagonizzati dal felbamato in vitro; si può quindi presumere che il felbamato non sia un antagonista dell’NMDA.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di ¹⁴C-felbamato a volontari sani, circa il 90% della dose è stata rinvenuta nelle urine e meno del 5% nelle feci. Il felbamato viene quindi ben assorbito. Dopo somministrazione di una dose singola o di dosi multiple, le concentrazioni plasmatiche massime sono state raggiunte entro 2-6 ore (T_max), sia in volontari sani che in pazienti con epilessia. Il felbamato mostra una cinetica lineare a dosi giornaliere fino a 1200 mg, con AUC (85-310 μg×h/ml) e C_max (10-137 μg/ml) che aumentano proporzionalmente alla dose. Non sono state somministrate dosi più elevate a soggetti sani.

Distribuzione

Negli studi clinici controllati, le concentrazioni plasmatiche efficaci medie erano comprese tra 32 μg/ml e 82 μg/ml. In uno studio su pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut, già una concentrazione plasmatica di 18 μg/ml ha mostrato effetti visibili nelle crisi atoniche. Alla posologia raccomandata sono state misurate in alcuni pazienti concentrazioni plasmatiche fino a 137 μg/ml, che tuttavia sono state ben tollerate.

Il felbamato si lega in modo reversibile alle proteine plasmatiche per il 22%-25%, principalmente all’albumina.

Il felbamato e i suoi metaboliti possono attraversare la barriera ematoencefalica.

Metabolismo

Il confronto delle AUC con felbamato radiomarcato ha mostrato che più dell’85% è presente in forma immodificata nel plasma.

Oltre al felbamato immodificato sono stati identificati i seguenti metaboliti nelle urine: p-idrossi-felbamato e 2-idrossi-felbamato, che sono prodotti dagli isoenzimi CYP 2E1 e CYP 3A4, nonché derivati monocarbammati del felbamato, metaboliti polari e coniugati del felbamato.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione è compresa tra 15 e 23 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio di farmacocinetica con somministrazione di una dose singola, la clearance e l’escrezione del felbamato sono state ridotte e l’emivita è aumentata in base al grado di insufficienza renale. Nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min, l’esposizione al felbamato (espressa come AUC) era aumentata di circa il 100% rispetto a quella dei soggetti di controllo (cfr. «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

Mutagenicità e cancerogenicità

Studi sulla riproduzione nel ratto e nel coniglio hanno dimostrato che il felbamato non presenta tossicità per la riproduzione, non è teratogeno e non ha alcun effetto sul parto e sulla produzione di latte.

Non ci sono stati segni di mutagenicità da felbamato in una serie di test di mutagenicità condotti ai fini regolatori. Sono stati condotti studi per determinare il potenziale cancerogeno nel topo e nel ratto. Le dosi massime in questi studi hanno prodotto livelli plasmatici allo stato stazionario più o meno equivalenti a quelli raggiunti in un paziente epilettico trattato con 3600 mg/giorno. C’è stato un aumento degli adenomi epatocellulari nei topi maschi e femmine, così come nei ratti femmina trattati con i dosaggi più elevati. L’ipertrofia epatica era ugualmente aumentata, in modo dose-dipendente, soprattutto nei topi maschi, ma anche in quelli femmina. Nei ratti femmina non si è osservata ipertrofia epatica. La correlazione tra comparsa di adenomi epatocellulari benigni e comparsa di ipertrofia epatica dovuta all’induzione degli enzimi epatici non è stata studiata. Nei ratti maschi trattati con dosi più elevate si è osservato un aumento dei tumori a cellule interstiziali benigni nei testicoli. La rilevanza di questi risultati di studi per l’essere umano non è nota.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Non nota.

Stabilità

Il medicamento non dev’essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Taloxa sospensione orale: la stabilità è di 5 mesi dalla prima apertura del flacone.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare il medicamento ben chiuso a temperatura ambiente (15-25 °C).

Agitare bene la sospensione prima dell’uso.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Con Taloxa sospensione viene fornita una siringa dosatrice per somministrazione orale da 5,0 ml con una graduazione da 0,1 ml. La linea da 0,1 ml corrisponde a un dosaggio di 12 mg; 0,5 ml corrispondono a 60 mg di felbamato e 5,0 ml corrispondono a 600 mg di felbamato.

Numero di omologazione

52678, 52679 (Swissmedic).

Confezioni

Compresse: confezione contenente 100 compresse da 600 mg (A).

Sospensione orale: 230 ml (A) con una siringa dosatrice da 5,0 ml per somministrazione orale.

Titolare dell’omologazione

Organon GmbH, Lucerna.

Stato dell’informazione

Dicembre 2025

HMV4/RCN-100003012-CH