Informazione professionale - Tadalafil Menarini
Composizione
Principi attivi
Tadalafilum
Sostanze ausiliarie
Nucleo della compressa:
Lactosum monohydricum, hydroxypropylcellulosum, carmellosum natricum conexum, natrii laurilsulfas, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas.
Film di rivestimento:
Lactosum monohydricum, hypromellosum, triacetinum, talcum, E 171, E 172 flavum. In Tadalafil Menarini 2,5 mg in aggiunta E 172 rubrum.
Tadalafil Menarini 2,5 mg: corresp. lactosum: 94,6 mg et natrium: max. 0,748 mg.
Tadalafil Menarini 5 mg: corresp. lactosum: 130,9 mg et natrium: max. 1,047 mg.
Tadalafil Menarini 10 mg: corresp. lactosum: 183,7 mg et natrium: max. 1,496 mg.
Tadalafil Menarini 20 mg: corresp. lactosum: 250,8 mg et natrium: max. 2,094 mg.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse rivestite con film da 2,5 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg di tadalafilum.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Disfunzione erettile
È necessaria la stimolazione sessuale affinché Tadalafil Menarini possa essere efficace.
Trattamento dei sintomi funzionali dell'iperplasia prostatica benigna.
L'uso di Tadalafil Menarini nelle donne non è indicato.
Posologia/Impiego
Impiego negli uomini adulti
Tadalafil Menarini non deve essere assunto più di una volta al giorno. L'assunzione può avvenire indipendentemente dai pasti.
Disfunzione erettile
Compresse rivestite con film da 10 e 20 mg:
Tadalafil Menarini compresse rivestite da 10 e 20 mg è indicato per essere assunto al bisogno prima di una prevista attività sessuale.
La dose raccomandata è di 10 mg da assumere solo prima di una prevista attività sessuale. Tadalafil Menarini può essere assunto da 30 minuti a 36 ore prima dell'attività sessuale.
Nei pazienti in cui una dose di Tadalafil Menarini 10 mg non produce un effetto adeguato, può essere provata una dose di 20 mg. La finestra temporale e la dose ottimali devono essere stabilite singolarmente.
La dose massima è di 20 mg al giorno. È sconsigliata l'assunzione quotidiana di 10 e 20 mg per un periodo prolungato.
Il medicamento può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Compresse rivestite con film da 2,5 e 5 mg:
Nei pazienti che prevedono un uso frequente di Tadalafil Menarini (almeno due volte a settimana), può essere considerato adatto uno schema di somministrazione giornaliero con i due dosaggi più bassi di Tadalafil Menarini, in base alle preferenze del paziente e al giudizio del medico.
In questi pazienti, la dose raccomandata è di 2,5 mg una volta al giorno, all'incirca nello stesso momento della giornata. In caso di efficacia insufficiente, la dose massima può essere incrementata a 5 mg al giorno.
L'adeguatezza di un uso continuato dello schema di somministrazione giornaliero deve essere rivalutata periodicamente.
Finora l'esperienza con lo schema di somministrazione giornaliero è limitata a un anno.
Iperplasia prostatica benigna
Compresse rivestite con film da 2,5 e 5 mg:
La dose raccomandata è di 5 mg una volta al giorno, all'incirca nello stesso momento della giornata. Nei pazienti che manifestano effetti indesiderati non tollerabili si può valutare una riduzione della dose a 2,5 mg. In caso di impiego giornaliero, non deve essere superata una dose massima di 5 mg.
Nei pazienti che presentano sia un'iperplasia prostatica benigna sia una disfunzione erettile e che vengono trattati con tadalafil 5 mg/die non si deve ricorrere alla somministrazione supplementare di tadalafil al bisogno.
Istruzioni posologiche speciali
Bambini e adolescenti
Tadalafil Menarini non deve essere assunto da persone di età inferiore ai 18 anni.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani non sono necessari adeguamenti della dose. Un eventuale aumento della dose a 20 mg richiede tassativamente cautela. L'esperienza con pazienti di età superiore a 75 anni è molto limitata.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con lievi disturbi della funzionalità renale non sono necessari adeguamenti della dose. Un eventuale aumento della dose a 20 mg richiede tassativamente cautela. Per i pazienti con disturbi della funzionalità renale da moderati a gravi, la dose massima raccomandata è di 10 mg (vedere «Farmacocinetica» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
L'impiego giornaliero di tadalafil (2,5 o 5 mg) non è raccomandato nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Tadalafil Menarini non deve essere utilizzato in presenza di un'insufficienza epatica grave (vedere «Controindicazioni»). Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati (classi A e B di Child-Pugh), la dose raccomandata di Tadalafil Menarini per il trattamento della disfunzione erettile è pari a 10 mg al bisogno.
L'uso giornaliero di Tadalafil Menarini per il trattamento della disfunzione erettile o per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna non è stato esaminato nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. L'impiego giornaliero è pertanto sconsigliato nei pazienti con insufficienza epatica.
Pazienti diabetici
Nei pazienti diabetici non sono necessari adeguamenti della dose.
Controindicazioni
Tadalafil Menarini non deve essere usato nei pazienti con ipersensibilità nota a tadalafil o a una delle sostanze ausiliarie.
Negli studi clinici è stato osservato che tadalafil aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati e/o di altri donatori di NO. Si ritiene che questo aumento derivi dagli effetti combinati dei nitrati e/o di altri donatori di NO e di tadalafil sul metabolismo del monossido di azoto/cGMP. Pertanto, la somministrazione di Tadalafil Menarini nei pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere «Controindicazioni»). È parimenti controindicata una terapia concomitante con molsidomina.
I pazienti devono essere informati in modo chiaro e trasparente anche sul fatto che non devono impiegare in alcun caso nitrati acquistati illegalmente, i cosiddetti «popper» (nitrito di amile), o altri nitrati durante il trattamento con Tadalafil Menarini.
A causa dell'effetto ipotensivo additivo, Tadalafil Menarini non deve essere somministrato in combinazione con stimolanti della guanilato ciclasi (come ad es. riociguat).
Tadalafil Menarini è controindicato in presenza di gravi disturbi della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh).
L'attività sessuale comporta un potenziale rischio per i pazienti con malattia cardiovascolare preesistente. Il trattamento con Tadalafil Menarini non è pertanto raccomandato negli uomini che soffrono di una patologia cardiaca grave e per i quali è sconsigliabile l'attività sessuale. Nei vari studi clinici non sono stati inclusi i seguenti gruppi di pazienti con malattia cardiovascolare:
- pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio negli ultimi 90 giorni
- pazienti con angina pectoris instabile o che hanno avuto episodi di angina pectoris durante un rapporto sessuale
- pazienti con insufficienza cardiaca (classe NYHA II o superiore) negli ultimi 6 mesi
- pazienti con aritmie non controllate, ipotensione (<90/50 mmHg) o ipertensione non controllata
- pazienti che hanno avuto un ictus negli ultimi 6 mesi
Tadalafil è controindicato nei pazienti che hanno perso la vista da un occhio a causa della neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che tale evento fosse associato o meno a una precedente esposizione a un inibitore della PDE5 (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Tadalafil è controindicato nei pazienti con patologie ereditarie degenerative della retina (ad es. retinite pigmentosa).
Avvertenze e misure precauzionali
La valutazione della disfunzione erettile deve includere una determinazione delle cause potenziali alla base della patologia e l'identificazione del trattamento appropriato a seguito di una corretta diagnosi medica.
Prima di iniziare un trattamento dell'iperplasia prostatica benigna con tadalafil, si dovrà procedere a una diagnosi differenziale volta ad escludere altre cause dei disturbi, segnatamente un carcinoma prostatico. Prima dell'inizio del trattamento e a intervalli regolari durante lo stesso, occorrerà procedere a un'esplorazione rettale digitale ed eventualmente a un dosaggio dell'antigene prostatico specifico (PSA).
Effetti cardiovascolari
Poiché l'attività sessuale comporta un certo rischio cardiaco, prima di iniziare qualsiasi trattamento della disfunzione erettile il medico deve valutare la condizione cardiovascolare del paziente.
Gravi eventi cardiovascolari, compresi infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa, angina pectoris instabile, aritmia ventricolare, ictus, attacchi ischemici transitori, dolore toracico, tachicardia o palpitazioni, sono stati riportati negli studi clinici e/o segnalati spontaneamente dopo l'immissione sul mercato. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati riportati questi eventi presentava noti fattori di rischio cardiovascolare preesistenti. Non è tuttavia possibile determinare con certezza se tali eventi siano in relazione causale con questi fattori di rischio, con Tadalafil Menarini, con l'attività sessuale o con una combinazione di questi o altri fattori.
Il paziente deve essere avvertito di astenersi da ulteriore attività sessuale e di informare il proprio medico qualora insorgano dolori toracici nel corso dell'attività sessuale.
Tadalafil presenta proprietà vasodilatatrici che provocano una lieve e passeggera diminuzione della pressione arteriosa (vedere «Proprietà/effetti») potenziando di conseguenza l'effetto ipotensivo dei nitrati (vedere «Controindicazioni»).
Come gli inibitori della PDE5, gli stimolanti della guanilato ciclasi (come il riociguat) inducono variazioni del GMP ciclico intracellulare. Pur agendo con meccanismi d'azione diversi, entrambe le classi di sostanze esercitano un effetto vasodilatatore. Quando, per effetto dell'associazione di questi due principi attivi, sale il tasso di GMP ciclico, è prevedibile che si verifichi un effetto additivo sulla pressione arteriosa sistemica con aumento del rischio di un'ipotensione sintomatica (vedere anche «Interazioni»). Pertanto, Tadalafil Menarini non deve essere impiegato unitamente a stimolanti della guanilato ciclasi (vedere «Controindicazioni»).
Nei pazienti che assumono alfa1-bloccanti, la somministrazione concomitante di tadalafil può indurre ipotensione sintomatica (vedere «Interazioni»). La combinazione di tadalafil e doxazosin non è raccomandata.
Disturbi della funzionalità epatica
I dati clinici disponibili riguardo alla sicurezza di Tadalafil Menarini somministrato in dose singola a pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh) sono limitati.
La somministrazione una volta al giorno di tadalafil non è stata valutata nei pazienti con insufficienza epatica ed è sconsigliata in presenza di gravi disturbi della funzionalità epatica. Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati, il medico prescrittore deve eseguire un'attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio nel caso specifico.
Insufficienza renale
I dati clinici disponibili riguardo alla tollerabilità di Tadalafil Menarini nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min) sono limitati.
A causa dell'aumentata biodisponibilità (AUC) di tadalafil, dell'esperienza clinica limitata e dell'impossibilità di aumentare la clearance con la dialisi, la somministrazione quotidiana di Tadalafil Menarini non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale grave.
Rischi oculari
Uno studio epidemiologico su vasta scala ha evidenziato un aumento del rischio di distacco della retina in caso di somministrazione regolare di inibitori della PDE5.
Due studi epidemiologici (con disegno case-crossover) su vasta scala hanno indagato il rischio di NAION in pazienti che utilizzavano al bisogno inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil o vardenafil) entro 5 emivite dall'assunzione di tali medicamenti. Secondo i dati di entrambi gli studi, il rischio è raddoppiato in questo intervallo di tempo (corrispondente a 4 giorni scarsi per tadalafil). Anche durante la sorveglianza post-marketing di tadalafil sono stati segnalati casi di NAION.
Una NAION è un evento raro. Considerando la popolazione generale, la frequenza negli uomini di età ≥50 anni è stimata a 2,5-11,8 casi ogni 100'000 uomini all'anno. In base alle stime dello studio sopraccitato, nel caso degli uomini che assumono settimanalmente un inibitore della PDE5 per il trattamento di una disfunzione erettile bisogna mettere in conto 3 ulteriori casi ogni 100'000 uomini all'anno.
Una NAION è associata a un calo della vista, che in alcuni casi può evolvere in una perdita permanente della capacità visiva. Pertanto, nella valutazione del rapporto rischi-benefici occorre considerare la possibilità di una NAION, in particolare nel caso dei pazienti che presentano ulteriori fattori di rischio in tal senso, ad esempio età superiore ai 50 anni, ipertensione arteriosa, diabete, iperlipidemia, fumo e angiopatie coronariche nonché un basso rapporto cup/disc («crowded disc»). Qualora insorgano disturbi della vista, nella diagnosi differenziale bisognerà considerare l'eventualità di una NAION.
Il paziente deve essere avvertito che, in caso di improvvisa perdita della vista da uno o entrambi gli occhi, deve interrompere immediatamente l'assunzione di tutti gli inibitori della PDE5, compreso Tadalafil Menarini, e rivolgersi a un medico. I medici devono anche spiegare ai loro pazienti che le persone con un occhio già interessato da NAION presentano un rischio maggiore di NAION.
Diminuzione dell'udito
In associazione all'impiego di inibitori della PDE5 è stata riportata un'improvvisa ipoacusia o sordità, eventualmente accompagnata da tinnito. È necessario raccomandare al paziente di interrompere l'assunzione di tadalafil nel caso di improvvisa ipoacusia o sordità e di consultare immediatamente un medico.
Interazioni con inibitori del CYP3A4
Si raccomanda cautela nella prescrizione di Tadalafil Menarini a pazienti che assumono potenti inibitori del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo ed eritromicina) in quanto è stato osservato un aumento dell'esposizione (AUC) a tadalafil quando tali medicamenti sono somministrati in combinazione (vedere «Interazioni»).
Priapismo
In caso di utilizzo di inibitori del PDE5 sono stati segnalati casi di priapismo. Ai pazienti che hanno erezioni con durata superiore a 4 ore si consiglia di richiedere assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, possono verificarsi danni al tessuto del pene e una perdita permanente di potenza.
Tadalafil Menarini deve essere impiegato con cautela nei pazienti con patologie che possono predisporre al priapismo (ad es. anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia) o nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (ad es. deviazione, fibrosi dei corpi cavernosi o malattia di Peyronie).
Altre misure precauzionali
La sicurezza e l'efficacia della combinazione di Tadalafil Menarini con altri inibitori della PDE5 o altri metodi di trattamento della disfunzione erettile non sono state studiate. È quindi sconsigliato il ricorso a tali combinazioni.
Non è noto se Tadalafil Menarini sia efficace nei pazienti con lesioni del midollo spinale o altre patologie neurologiche.
Tadalafil Menarini contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose massima giornaliera, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Come illustrato di seguito, sono stati eseguiti studi di interazione con tadalafil 10 mg e/o 20 mg. Per quanto riguarda gli studi nei quali è stato utilizzato solo il dosaggio di tadalafil 10 mg, non è possibile escludere del tutto interazioni clinicamente rilevanti a dosaggi più alti.
Interazioni farmacocinetiche
Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di tadalafil
Tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4.
Inibitori del CYP3A4
Alla dose di 200 mg, l'inibitore selettivo del CYP3A4 ketoconazolo ha aumentato di due volte l'esposizione (AUC) e del 15% la Cmax di tadalafil. Alla dose di 400 mg, ketoconazolo ha aumentato di 4 volte l'esposizione (AUC) e del 22% la Cmax di tadalafil.
Ritonavir ha aumentato di due volte l'esposizione (AUC) e non ha modificato la Cmax di tadalafil.
L'assunzione concomitante di altri inibitori della proteasi, come saquinavir, e inibitori da moderati a forti del CYP3A4, come eritromicina, claritromicina, itraconazolo o succo di pompelmo, richiede cautela, poiché si prevede che tali sostanze aumentino a loro volta le concentrazioni plasmatiche di tadalafil.
Se Tadalafil Menarini viene assunto insieme a inibitori del CYP3A4, la dose massima è di 1 x 2,5 mg in caso di assunzione giornaliera, mentre in caso di utilizzo al bisogno la dose massima è di 10 mg.
Induttori del CYP3A4
La somministrazione concomitante con rifampicina, un induttore del CYP3A4, ha ridotto l'AUC di tadalafil dell'88%. Si prevede che anche la somministrazione concomitante con altri induttori del CYP3A4 riduca i livelli plasmatici di tadalafil.
Medicamenti che influiscono sul pH gastrico
La somministrazione concomitante di un antiacido (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) e tadalafil non ha influito sulla biodisponibilità (AUC) di tadalafil.
L'aumento del pH gastrico indotto dalla somministrazione di nizatidina, un antagonista dei recettori H2, non incide in misura significativa sulla farmacocinetica di tadalafil.
Influsso di tadalafil sulla farmacocinetica di altre sostanze
Tadalafil non è né un inibitore né un induttore di CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 e CYP2C9. Non si prevedono pertanto effetti sulla clearance di medicamenti metabolizzati da tali isoenzimi CYP.
Tadalafil non ha evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica della teofillina, un substrato del CYP1A2.
Anticoagulanti
Tadalafil non ha effetti clinicamente significativi sull'AUC di S-warfarin o R-warfarin (substrato del CYP2C9), né alcun effetto sulle variazioni del tempo di protrombina indotte da warfarin. Non sono disponibili dati su acenocumarolo e fenprocumone.
Alcol
Le concentrazioni di alcol (massima concentrazione ematica media dello 0,08%) non sono state alterate dalla somministrazione di tadalafil (10 o 20 mg). Inoltre, non è stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni di tadalafil 3 ore dopo la somministrazione insieme ad alcol.
Interazioni farmacodinamiche
Nitrati
In diversi studi clinici è stato osservato che tadalafil (5 mg, 10 mg e 20 mg) aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati e di altri donatori di NO. La somministrazione di Tadalafil Menarini è pertanto controindicata nei pazienti che assumono nitrati organici in qualsiasi forma o altri donatori di NO (vedere «Controindicazioni»).
In uno studio clinico, 150 soggetti hanno ricevuto una dose giornaliera di 20 mg di tadalafil per 7 giorni e 0,4 mg di nitroglicerina per via sublinguale in momenti diversi dopo l'ultima dose di tadalafil. Quando l'assunzione sublinguale di nitroglicerina è avvenuta entro 24 ore dall'assunzione di tadalafil, è stato osservato un potenziamento dell'effetto ipotensivo. Questa interazione non è stata più rilevata una volta trascorse 48 ore dall'ultima dose di tadalafil. Perciò, in un paziente a cui viene prescritto Tadalafil Menarini (2,5 mg-20 mg) e per il quale la somministrazione di nitrato è considerata necessaria dal punto di vista medico a causa di una situazione di pericolo di vita, devono trascorrere almeno 48 ore dall'ultima dose di Tadalafil Menarini prima di considerare la somministrazione di nitrato. In tali circostanze, i nitrati devono essere somministrati esclusivamente sotto stretto controllo medico, garantendo un adeguato monitoraggio della situazione emodinamica.
Stimolatori della guanilato ciclasi
In modelli animali è stato osservato un effetto additivo sulla pressione arteriosa quando riociguat, uno stimolatore della guanilato ciclasi, è stato associato a inibitori della PDE5 (sildenafil e vardenafil). In alcuni casi, a dosi superiori si sono verificati effetti sovradditivi sulla pressione arteriosa sistemica. Si prevede un'interazione comparabile anche con tadalafil. Pertanto, Tadalafil Menarini non deve essere impiegato unitamente a stimolanti della guanilato ciclasi (vedere «Controindicazioni»).
Antipertensivi
In alcuni studi clinico-farmacologici è stato valutato il potenziale di tadalafil di aumentare gli effetti ipotensivi dei principi attivi antipertensivi. Sono state studiate le principali classi di sostanze di medicamenti antipertensivi, inclusi i calcio-antagonisti (amlodipina), gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) (enalapril), i betabloccanti (metoprololo), i diuretici tiazidici (bendrofluazide) e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Tadalafil in dosi fino a 10 mg non ha avuto un'interazione clinicamente significativa con nessuna di queste classi di sostanze. Tadalafil (20 mg) è stato studiato in associazione con un massimo di quattro classi di antipertensivi. Ciò nonostante, i pazienti trattati con antipertensivi devono essere informati del fatto che Tadalafil Menarini può aumentare l'effetto ipotensivo di tali medicamenti.
Alfa-bloccanti
In un altro studio è stato esaminato l'influsso di tadalafil (20 mg come singola dose e 5 mg come dose giornaliera) sull'effetto ipotensivo dell'alfa-bloccante doxazosina (4 e 8 mg al giorno). La somministrazione concomitante di tadalafil ha potenziato l'effetto ipotensivo di doxazosina. Questo effetto si mantiene per almeno 12 ore e può essere accompagnato da sintomi clinici (come ad es. sincopi) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
In un numero limitato di volontari sani è stata esaminata anche l'interazione di tadalafil con alfuzosina e tamsulosina, alfa-bloccanti α1-selettivi. In questo caso non è stato riportato alcun effetto clinicamente rilevante di tadalafil sulle alterazioni della pressione arteriosa causate da alfuzosina o tamsulosina.
Si raccomanda comunque particolare cautela nell'uso di tadalafil in pazienti trattati con alfa-bloccanti, in particolare nei pazienti anziani. Il trattamento deve essere iniziato al dosaggio minimo e adeguato progressivamente.
Altro
Tadalafil non influisce sull'aumento del tempo di sanguinamento dovuto all'acido acetilsalicilico.
Gravidanza, allattamento
L'uso di Tadalafil Menarini nelle donne non è indicato.
Non c'è stata evidenza di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità nei ratti o nei topi che avevano ricevuto fino a 1'000 mg/kg/die di tadalafil.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Sebbene nel corso degli studi clinici la frequenza di episodi di vertigini sia stata simile per il placebo e tadalafil, i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono a Tadalafil Menarini prima di mettersi alla guida di un veicolo o di utilizzare un macchinario.
Effetti indesiderati
Di seguito si riportano gli effetti indesiderati di Tadalafil Menarini osservati in studi clinici controllati con placebo nelle indicazioni di disfunzione erettile (DE) e/o iperplasia prostatica benigna (IPB) (in totale circa 8'000 pazienti trattati con Tadalafil Menarini contro circa 4'000 pazienti che hanno ricevuto un placebo) o dopo l'introduzione del medicamento sul mercato. Alcuni effetti indesiderati sono stati osservati con maggiore frequenza ai dosaggi più elevati. Inoltre i due effetti indesiderati più frequenti, ossia cefalea e dispepsia, hanno presentato un'incidenza sensibilmente più elevata negli studi sulla DE rispetto agli studi sulla IPB (vedere sotto).
Riassunto del profilo di sicurezza
Negli studi clinici in cui tadalafil è stato utilizzato al bisogno per il trattamento della disfunzione erettile, la diarrea è stata osservata più frequentemente nei pazienti di età ≥65 anni rispetto ai pazienti più giovani. A parte questo, il profilo di sicurezza nei pazienti anziani non si è discostato in misura rilevante da quello degli utilizzatori più giovani. Tuttavia, per i pazienti >75 anni sono disponibili solo dati limitati.
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1 /100, < 1/10), non comune (≥1/1'000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1'000), molto raro (< 1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazioni da ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea
Non comune: vertigini
Raro: amnesia transitoria
Non nota: emicrania, convulsioni
Patologie dell'occhio
Non comune: dolore oculare, visione offuscata
Raro: gonfiore delle palpebre, iperemia congiuntivale, deficit del campo visivo
Non nota: neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), occlusione vascolare retinica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Con l'impiego di inibitori della PDE5 come tadalafil sono stati segnalati casi di ipoacusia improvvisa monolaterale o bilaterale fino alla sordità completa (irreversibile), talvolta associata a tinnito e/o vertigini. Non è chiaro se ciò sia in relazione causale con l'impiego di inibitori della PDE5.
Patologie cardiache
Non comune: palpitazioni, tachicardia
Raro: infarto del miocardio
Non nota: angina pectoris instabile, aritmie ventricolari, morte cardiaca improvvisa
Patologie vascolari
Comune: rossore
Non comune: ipotensione (riportata più comunemente quando tadalafil viene somministrato a pazienti trattati con medicamenti ipertensivi), ipertensione
Raro: sincope, attacchi ischemici transitori, ictus (la maggior parte dei pazienti in cui sono stati riportati questi eventi presentava fattori di rischio cardiovascolare preesistenti)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: congestione nasale
Non comune: epistassi, dispnea
Patologie gastrointestinali
Comune: dispepsia
Non comune: dolore addominale, nausea, vomito, reflusso gastroesofageo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: eruzione cutanea
Raro: orticaria, iperidrosi
Non nota: dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: mialgia, dolore dorsale, dolore agli arti
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: erezioni prolungate
Raro: priapismo
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: affaticamento, dolore toracico, edema periferico
Non nota: edema facciale
Rispetto ai pazienti che assumevano un placebo, nei pazienti trattati con tadalafil una volta al giorno è stata riportata un'incidenza lievemente più alta di alterazioni dell'ECG, principalmente bradicardia sinusale. La maggior parte di queste alterazioni dell'ECG non è stata associata a reazioni avverse.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
I soggetti sani hanno ricevuto dosi singole fino a 500 mg, mentre i pazienti hanno assunto dosi fino a 100 mg al giorno per diversi giorni. Gli eventi avversi sono stati simili a quelli osservati a dosaggi più bassi.
In caso di sovradosaggio devono essere adottate le consuete misure standard di supporto. L'emodialisi contribuisce in modo trascurabile all'eliminazione di tadalafil.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
G04BE08
Meccanismo d'azione, farmacodinamica
Tadalafil è un inibitore selettivo e reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) guanosin monofosfato ciclico (cGMP)-specifica. La PDE5 è un enzima presente nella muscolatura liscia del corpo cavernoso, della prostata e della vescica, nella muscolatura liscia vascolare e viscerale, nei muscoli scheletrici, nei polmoni, nei reni, nel cervelletto, nelle piastrine e nel pancreas. L'effetto di tadalafil è più potente sulla PDE5 che sulle altre fosfodiesterasi, in particolare rispetto alle PDE agenti nel sistema cardiocircolatorio:
- è oltre 10'000 volte più potente che sulla PDE3, un enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa maggiore selettività per la PDE5 rispetto alla PDE3 è importante perché la PDE3 è un enzima coinvolto nella contrattilità cardiaca;
- è oltre 10'000 volte più potente che sulla PDE1, PDE2, PDE4, PDE7 (enzimi presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nei leucociti del fegato, nel muscolo scheletrico e in altri organi);
- è oltre 9'000 volte più potente che sulla PDE8, PDE9, PDE10;
- è circa 700 volte più potente che sulla PDE6, un enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione;
- è 14 volte più potente che sulla PDE11.
Insieme al monossido di azoto (NO) prodotto a livello locale durante la stimolazione sessuale, l'inibizione della PDE5 da parte di tadalafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Ciò determina il rilassamento della muscolatura liscia e l'afflusso di sangue nei corpi cavernosi, producendo così un'erezione. Tadalafil non ha effetto nel trattamento della disfunzione erettile in assenza di stimolazione sessuale.
Gli effetti dell'inibizione della PDE5 sulla concentrazione di cGMP sono stati osservati anche nella muscolatura liscia della prostata, della vescica e della loro alimentazione vascolare. Il rilassamento vascolare che ne risulta aumenta il flusso sanguigno.
Farmacodinamica di sicurezza
In uno studio cross-over in cieco, effettuato su n=23 pazienti affetti da cardiopatia coronarica stabile e comprovata ischemia da sforzo, è stato valutato il tempo trascorso fino all'insorgenza di un'ischemia da sforzo tramite pedana mobile. La differenza media fra Tadalafil Menarini (10 mg) e placebo è risultata di 3 secondi e quindi non significativa.
In un ulteriore studio in doppio cieco controllato con placebo e disegno cross-over su n=7 pazienti affetti da coronaropatia è stato valutato l'influsso di Tadalafil Menarini (20 mg) sull'irrorazione del miocardio mediante tomografia ad emissione di positroni (PET) sia a riposo che sotto stress farmacologico da dobutamina. Tadalafil Menarini non ha avuto alcun effetto significativo sulla perfusione del miocardio.
Non sono stati rilevati effetti sull'acuità visiva, sulla reazione pupillare, sulla pressione intraoculare né sull'elettroretinogramma. Nel corso di tutti gli studi clinici le segnalazioni di alterazioni della visione cromatica sono state rare (<0,1%). Con il test di Farnsworth Munsell 100-hue non sono state rilevate alterazioni della percezione cromatica (blu/verde).
In seguito a un'assunzione quotidiana di 10 o 20 mg di tadalafil per 6 mesi non sono state rilevate alterazioni clinicamente rilevanti nella concentrazione, nella conta, nella morfologia o nella motilità spermatica.
Per valutare il potenziale effetto di Tadalafil Menarini sulla spermatogenesi in caso di assunzione giornaliera, sono stati condotti tre studi clinici (uno studio di 6 mesi con Tadalafil Menarini 10 mg; uno studio di 6 mesi e uno studio di 9 mesi con Tadalafil Menarini 20 mg). In due di questi studi sono state osservate, in relazione al trattamento con tadalafil, riduzioni della conta e della concentrazione spermatica di improbabile rilevanza clinica. Non è stata rilevata alcuna variazione della motilità o della morfologia spermatica né è stato riscontrato alcun influsso sulla concentrazione di FSH (ormone follicolo-stimolante).
Studi clinici
Disfunzione erettile
Tadalafil è stato valutato con dosaggi da 2 a 100 mg in 16 studi clinici che hanno coinvolto in tutto n=3'250 pazienti con disfunzione erettile di diversa eziologia e gravità. L'età dei pazienti, appartenenti a diverse etnie, era compresa fra 21 e 86 anni. La maggior parte dei pazienti era affetta da disfunzione erettile da almeno un anno.
Negli studi di efficacia primaria sulla popolazione generale, l'81% dei pazienti trattati con Tadalafil Menarini ha riferito un miglioramento delle erezioni rispetto al 35% dei pazienti che assumevano il placebo. La superiorità rispetto al placebo è stata riscontrata indipendentemente dal livello di gravità della disfunzione erettile (gravità lieve: 86% rispetto al 45%; gravità moderata: 83% rispetto al 42%; gravità elevata: 72% rispetto al 19%). Nell'ambito degli studi di efficacia primaria, la percentuale dei tentativi di rapporto sessuale ad esito positivo è stata del 75% per i pazienti trattati con Tadalafil Menarini e del 32% per i pazienti che assumevano il placebo.
L'assunzione giornaliera di tadalafil è stata analizzata in 4 studi clinici con dosaggi di 2,5 mg, 5 mg e 10 mg in un totale di 1'070 pazienti di età compresa fra 21 e 82 anni con disfunzione erettile di diversa eziologia e gravità (fra cui 1 studio su pazienti diabetici).
Gli studi includevano sia pazienti naive al trattamento sia pazienti che in precedenza avevano già risposto all'impiego di inibitori della PDE5 al bisogno. Nei tre studi condotti su pazienti non diabetici (n = 772), la percentuale media per soggetto dei tentativi di rapporto sessuale ad esito positivo è stata del 50% con Tadalafil Menarini 2,5 mg, del 65% con Tadalafil Menarini 5 mg e del 39% con placebo.
Nello studio condotto su pazienti con disfunzione erettile dovuta a diabete mellito (n = 298), i tassi di successo sono stati del 46% con Tadalafil Menarini 2,5 mg, del 41% con Tadalafil Menarini 5 mg e del 28% con placebo.
Iperplasia prostatica benigna
L'efficacia di tadalafil è stata esaminata in 4 studi multinazionali, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, su uomini con sintomi di iperplasia prostatica benigna per una durata della terapia di 12 settimane ciascuno. Sono stati inclusi oltre 1'500 pazienti di età diversa (da 45 a 92 anni). Tadalafil ha evidenziato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo in tutti e 4 gli studi all'endpoint primario «miglioramento del punteggio totale IPSS» (IPSS = International Prostate Symptom Score) con un dosaggio di 5 mg/die e in uno studio anche con un dosaggio di 2,5 mg/die. Con 5 mg di tadalafil (n = 742) l'IPSS si è ridotto rispetto al valore basale in media di 4,8-6,3 punti, con 2,5 mg di tadalafil (n = 207) di 3,8-4,6 punti e con placebo (n = 735) di 2,2-4,2 punti. La differenza media del trattamento rispetto al placebo è stata di 1,9-2,6 punti per la dose da 5 mg e di 0,8-1,6 punti per la dose da 2,5 mg. Per l'endpoint secondario chiave, il BII-Score (BII - Benign Prostatic Hyperplasia Impact Index), è stata dimostrata una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo solo per tadalafil 5 mg (p < 0,001), ma non per la dose da 2,5 mg. In termini numerici, tuttavia, anche la dose da 2,5 mg è risultata migliore del placebo.
Uno di questi studi ha esaminato il miglioramento della disfunzione erettile e dei sintomi di iperplasia prostatica benigna in pazienti con entrambe le patologie. I miglioramenti nel dominio EF dell'IIEF (dominio della funzione erettile dell'International Index of Erectile Function) e nel punteggio totale IPSS in questo studio sono stati di 6,5 e -6,1 con tadalafil 5 mg, nonché di 5,2 e -4,6 con tadalafil 2,5 mg rispetto a 1,8 e -3,8 con placebo. La percentuale media per soggetto dei tentativi di rapporto sessuale ad esito positivo è stata del 71,9% con tadalafil 5 mg e del 64,0% con tadalafil 2,5 mg rispetto al 48,3% con placebo.
Nello studio di estensione in aperto, in cui i pazienti hanno ricevuto tadalafil 5 mg/die per un periodo fino a un anno dopo la fase di trattamento in doppio cieco di 12 settimane, il miglioramento del punteggio totale IPSS ottenuto con tadalafil fino alla settimana 12 con il trattamento in doppio cieco è stato mantenuto per oltre un anno.
Farmacocinetica
Assorbimento
Tadalafil è prontamente assorbito dopo la somministrazione orale (Tmax circa 2 ore). La biodisponibilità assoluta di tadalafil dopo la somministrazione orale non è stata determinata. Uno studio con somministrazione orale di tadalafil radiomarcato in soluzione di polietilenglicole a soggetti maschi sani ha rilevato un assorbimento sistemico medio di tadalafil e/o dei suoi metaboliti pari all'81% (coefficiente di variazione [CV] 24%). La velocità e l'entità dell'assorbimento di tadalafil non sono influenzate dall'assunzione concomitante di cibo. Il momento della somministrazione (mattina o sera) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità e sull'entità dell'assorbimento.
Nell'intervallo di dosaggio compreso tra 2,5 e 20 mg, tadalafil presenta una cinetica di assorbimento lineare nei soggetti sani. In caso di assunzione giornaliera, lo stato stazionario viene raggiunto entro 5 giorni, mentre il tasso di accumulo è di 1,6.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione è pari all'incirca a 63 l; ciò indica che tadalafil si distribuisce nei tessuti. Il legame di tadalafil alle proteine plasmatiche è del 94%.
Meno dello 0,0005% della dose somministrata è stato rilevato nello sperma dei soggetti sani.
Metabolismo
Tadalafil è metabolizzato principalmente nel fegato dal CYP3A4. Il principale metabolita circolante è il metilcatecol glucuronide. Questo metabolita è almeno 13'000 volte meno attivo di tadalafil sulla PDE5, di conseguenza non si prevede che sia clinicamente attivo alle concentrazioni osservate.
Eliminazione
Nei soggetti sani, la clearance media di tadalafil dopo la somministrazione orale è pari a 2,5 l/ora e l'emivita media è di 17,5 ore. Tadalafil viene eliminato principalmente sotto forma di metaboliti inattivi, in prevalenza nelle feci (circa il 61% della dose) e in misura minore nelle urine (circa il 36% della dose).
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti anziani
Dopo la somministrazione orale, uomini sani anziani (65 anni o più) hanno evidenziato una clearance di tadalafil inferiore, il che ha determinato un'AUC più alta del 25% rispetto a quella osservata in soggetti sani di età compresa tra i 19 e 45 anni.
Disturbi della funzionalità renale
In diversi studi di farmacologia clinica dove sono state utilizzate singole dosi di tadalafil (5-20 mg), l'esposizione (AUC) a tadalafil è all'incirca raddoppiata nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min) e nei soggetti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi. La Cmax è stata del 41% più alta di quella osservata in soggetti sani. L'emodialisi contribuisce in modo trascurabile all'eliminazione di tadalafil.
Disturbi della funzionalità epatica
L'AUC di una dose singola di tadalafil non mostra differenze clinicamente significative fra i pazienti con un'insufficienza epatica da lieve a moderata (classi A e B di Child-Pugh) e i soggetti sani. Non sono disponibili dati sull'impiego di dosi di tadalafil >10 mg né sull'assunzione giornaliera di dosi da 2,5 o 5 mg in pazienti con disturbi della funzionalità epatica (vedere anche «Controindicazioni»).
Dati preclinici
I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità, tossicità riproduttiva e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.
Non si sono riscontrate alterazioni della fertilità nei ratti maschi e femmina. Nei cani ai quali era stato somministrato quotidianamente tadalafil in dosi da 25 mg/kg/die e oltre sono state osservate alterazioni nell'epitelio del tubulo seminifero che in alcuni cani hanno determinato una riduzione della spermatogenesi.
Teratogenicità, embriotossicità e fetotossicità
Nei ratti o topi che hanno ricevuto giornalmente fino a 1000 mg/kg di tadalafil non ci sono state indicazioni di teratogenicità, embriotossicità ofetotossicità.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C). Conservare nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
67209 (Swissmedic)
Confezioni
Tadalafil Menarini 2,5 mg: confezione da 28 compresse rivestite con film (attualmente non in commercio).
Tadalafil Menarini 5 mg: confezione da 28 compresse rivestite con film.
Tadalafil Menarini 10 mg: confezione da 4 compresse rivestite con film.
Tadalafil Menarini 20 mg: confezione da 1 compressa rivestita con film.
Titolare dell’omologazione
A. Menarini GmbH, Zurigo
Stato dell'informazione
Novembre 2025