Synacthen® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Tetracosactidum (Beta-^1-24-Corticotropinum) ut Tetracosactidi hexaacetas.

Sostanze ausiliarie

Acidum aceticum glaciale, Natrii acetas trihydricus, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabile ad sol. pro 1 ml.

Contenuto di sodio per fiala: 3.3 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per iniezione/infusione (IM e EV)

Una fiala da 1 ml contiene 0,25 mg di tetracosactide e tetracosactide esacetato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Diagnosi

A differenza della forma a rilascio prolungato, Synacthen a breve durata d'azione, iniettabile per via IM ed EV, è usato principalmente a scopo diagnostico per valutare la funzionalità della corteccia surrenale caso di sospetta ipofunzionalità.

Terapia

Synacthen può essere utilizzato a scopo terapeutico in alternativa a Synacthen a rilascio prolungato se la somministrazione EV di tetracosactide sotto forma di iniezione o infusione è preferibile a un'iniezione IM.

Affezioni neurologiche: Riacutizzazioni della sclerosi multipla. Sindrome di West (encefalopatia mioclonica infantile con ipsaritmia).

Patologie reumatiche: Terapia a breve termine nelle condizioni per cui sono generalmente indicati i glicocorticoidi.

Patologie cutanee: Trattamento a lungo termine di dermatosi che reagiscono ai corticosteroidi ader es. pemfigo, grave eczema cronico, psoriasi pustolosa o eritrodermica.

Patologie del tratto gastrointestinale: Colite ulcerosa; enterite regionale.

Oncologia: Come coadiuvante per migliorare la tollerabilità alla chemioterapia.

Posologia/Impiego

Diagnosi

Test rapido al Synacthen (30 minuti)

Si misura la concentrazione di cortisolo plasmatico immediatamente prima e 30 minuti esatti dopo l'iniezione IM o EV di 0,25 mg (1 ml) di Synacthen.

Valutazione: Si considera normale la funzionalità della corteccia surrenale se il tasso plasmatico del cortisolo aumenta di almeno 200 nmol/l (70 μg/l), cioè se i valori registrati a 30 minuti dall'iniezione superano i 500 nmol/l (180 μg/l). I campioni di plasma devono essere conservati in frigorifero fino alla determinazione del cortisolo plasmatico.

Se il test di 30 minuti non fornisce risultati chiari, o per determinare la capacità di riserva della corteccia surrenale, può essere eseguito il test di 5 ore con Synacthen a rilascio prolungato (vedere l'Informazione professionale di Synacthen a rilascio prolungato).

Terapia

Per l'uso terapeutico, Synacthen può essere somministrato come iniezione EV o come infusione in una soluzione di glucosio al 12,5% o in una soluzione di NaCl (0,9%) (vedere «Incompatibilità» nella sezione «Altre indicazioni»). La soluzione di Ringer acetato non è adatta. Possono essere utilizzate solo soluzioni appena preparate e l'infusione deve essere completata dopo 4 ore per motivi di stabilità. A causa della possibile degradazione enzimatica, non è consigliabile l'aggiunta di Synacthen alle trasfusioni di sangue o plasma.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con funzionalità renale ridotta

Non sono stati condotti studi in pazienti con funzionalità renale ridotta (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con funzionalità epatica ridotta

Non sono stati condotti studi in pazienti con funzionalità epatica ridotta (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di Synacthen (IM, EV), non sono ancora stati testati nei bambini e negli adolescenti.

Controindicazioni

Se l'anamnesi mostra che si sono verificate reazioni di ipersensibilità durante il trattamento con l'ormone adrenocorticotropo (ACTH), il tetracosactide non deve essere utilizzato né a scopo diagnostico né terapeutico.

A causa dell'aumento del rischio di reazioni anafilattiche, Synacthen non deve essere utilizzato per il trattamento di patologie di base come asma o altre affezioni allergiche.

L'uso terapeutico di Synacthen è inoltre controindicato nei casi di:

• psicosi acute,
• malattie infettive,
• ulcera gastrica e duodenale,
• insufficienza cardiaca resistente alle terapie,
• sindrome di Waterhouse-Friderichsen,
• insufficienza renale,
• nefrosclerosi,
• nefrite cronica,
• feocromocitoma (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»),
• amiloidosi,
• tromboflebite,
• ulcera decubitale,
• osteoporosi severa,
• sindrome di Cushing,
• trattamento dell'insufficienza corticosurrenalica,
• sindrome adrenogenitale,
• gravidanza/allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Synacthen può essere utilizzato solo sotto controllo medico.

Uso diagnostico e terapeutico

Nei pazienti che, oltre alla malattia di base da trattare con il tetracosactide, sono predisposti ad allergie o soffrono di una malattia allergica - in particolare l'asma - Synacthen può essere usato esclusivamente per uso terapeutico solo se altre misure terapeutiche non hanno determinato la risposta desiderata e la condizione è talmente grave da giustificare il trattamento. Su questi soggetti allergici il test Synacthen può essere eseguito solo se prima non sono state somministrate preparazioni a base di ACTH. In ogni caso, il medico deve essere preparato ad affrontare qualsiasi reazione anafilattica che potrebbe verificarsi immediatamente dopo l'iniezione di Synacthen.

Prima di utilizzare Synacthen, il medico deve verificare se il paziente soffre di malattie allergiche - in particolare di asma - o ha una predisposizione generale alle allergie. Deve inoltre informarsi se il paziente è stato trattato in precedenza con preparazioni a base di ACTH e accertarsi che non si siano verificate reazioni di ipersensibilità (vedere «Controindicazioni»).

Se si verificano reazioni di ipersensibilità locali o sistemiche durante o dopo un'iniezione (ad es. forte arrossamento e dolore nel sito di iniezione, orticaria, prurito, vampate di calore, grave malessere o dispnea), il trattamento con tetracosactide deve essere sospeso e deve essere evitato per il futuro l'uso di qualsiasi preparazione a base di ACTH.

Queste reazioni si verificano principalmente nei primi 30 minuti dall'iniezione, per cui il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per questo periodo. Nel caso si verifichi una grave reazione anafilattica, devono essere somministrati immediatamente adrenalina (0,4-1 ml di soluzione all'1‰ per via IM o 0,1-0,2 ml di soluzione all'1‰ in 10 ml di soluzione fisiologica per via EV) e corticosteroidi per via EV a dosi elevate (ripetendo eventualmente da somministrazione).

Feocromocitoma: sono state segnalate crisi di feocromocitoma in seguito alla somministrazione sistemica di corticosteroidi, alcune con esiti fatali.

I corticosteroidi devono pertanto essere somministrati a pazienti con feocromocitoma noto o sospetto solo dopo un'adeguata valutazione del rapporto rischio/beneficio. Se un paziente in trattamento con corticotropina (ACTH) manifesta sintomi potenziali di una crisi di feocromocitoma come crisi ipertensiva, insufficienza cardiaca, tachicardia, cefalea, dolore addominale e/o dolore toracico, deve essere considerata la possibilità di un feocromocitoma pre-esistente non noto.

Uso diagnostico

Mancanza di accuratezza diagnostica

Durante il test al Synacthen, i livelli alterati di transcortina (CBG) possono simulare livelli alterati di cortisolo plasmatico in alcune particolari situazioni cliniche. Queste situazioni includono pazienti che stanno assumendo contraccettivi orali, pazienti che sono stati sottoposti a interventi chirurgici, pazienti in condizioni critiche, con grave malattia epatica e con sindrome nefrosica. In questi casi, per valutare l'integrità del funzionamento dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, può essere usato un parametro alternativo (es. cortisolo salivare, indice di cortisolo libero, cortisolo libero plasmatico).

Uso terapeutico

Occorre valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio quando Synacthen viene impiegato nelle seguenti condizioni: colite ulcerosa, diverticolite, anastomosi intestinali recenti, insufficienza renale, ipertensione, predisposizione a tromboembolismo, osteoporosi, miastenia grave.

L'interruzione improvvisa o rapida del preparato dopo un trattamento prolungato può portare a un'insufficienza corticosurrenalica che può essere pericolosa per la vita in situazioni di stress (vedere «Effetti indesiderati»).

Occorre inoltre prestare cautela nei pazienti che assumono, in concomitanza con Synacthen, salicilati, anticoagulanti orali o diuretici che promuovono l'escrezione di potassio (vedere «Interazioni»).

In caso di interventi chirurgici o situazioni stressanti dovute a infortuni durante la terapia con Synacthen o fino a un anno dopo l'interruzione, può essere necessario un aumento della dose di Synacthen o la ripresa della terapia con Synacthen. Può essere necessario l'uso addizionale di corticosteroidi ad azione rapida. Utilizzare la dose efficace minima di corticosteroide. Nel caso sia necessario diminuire il dosaggio, la riduzione deve essere graduale. L'uso prolungato di Synacthen induce una insufficienza relativa dell'asse ipofisi- surrene che può persistere diversi mesi dopo la sospensione del trattamento. In tal caso deve essere presa in considerazione un'adeguata terapia adrenocorticale.

La ritenzione idrica e salina possono essere spesso evitate o eliminate prescrivendo una dieta iposodica. Durante i trattamenti prolungati può essere occasionalmente necessaria un'integrazione di potassio.

L'effetto del tetracosactide può essere aumentato in pazienti con ipotiroidismo o cirrosi epatica.

Il trattamento prolungato con tetracosactide può portare allo sviluppo di cataratta subcapsulare posteriore e glaucoma.

Durante la terapia con tetracosactide possono manifestarsi alterazioni psicologiche (ad es. euforia, insonnia, sbalzi d'umore, cambiamenti di personalità, depressione grave e persino sintomi chiaramente psicotici). Si possono inoltre aggravare eventuali instabilità emotive o tendenze psicotiche pre-esistenti.

Synacthen deve essere usato con cautela nei pazienti con cheratocongiuntivite erpetica a causa della possibilità di perforazione corneale.

Synacthen può attivare un'amebiasi latente, per cui si raccomanda di escludere prima dell'inizio della terapia un'eventuale amebiasi latente o attiva.

Se Synacthen viene somministrato a pazienti con tubercolosi latente o con risposta positiva alla tubercolina, è necessaria una stretta sorveglianza, in quanto può verificarsi una riattivazione della malattia. Nel corso di una terapia prolungata, tali pazienti devono ricevere una chemioprofilassi.

Durante il trattamento con Synacthen non devono essere eseguite misure di immunizzazione con virus vivi poiché la risposta anticorpale è ridotta.

Nei pazienti con diabete mellito e ipertensione moderata o grave, il trattamento farmacologico della malattia di base deve essere riadeguato.

Se il dosaggio viene personalizzato attentamente, è improbabile che Synacthen inibisca la crescita nei bambini. Tuttavia è bene che essa sia monitorata in caso di trattamenti prolungati.

In corso di trattamenti prolungati con dosaggi elevati di Synacthen, può verificarsi nei neonati e nei bambini un'ipertrofia miocardica reversibile, per cui è necessario effettuare regolari esami ecocardiografici (vedere «Effetti indesiderati»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, pertanto è sostanzialmente «privo di sodio».

Interazioni

Uso concomitante di altri farmaci non raccomandato

La somministrazione contemporanea di acido valproico e Synachten va evitata, essendosi verificata l'insorgenza di gravi forme di ittero nella popolazione pediatrica.

Interazioni previste che devono essere prese in considerazione durante il trattamento con Synacthen

A causa dell'aumentato rischio di danno epatico, Synacthen va usato con cautela, alle minime dosi efficaci e per la durata minima di trattamento quando è somministrato in associazione ad altri antiepilettici (ad es. fenitoina, clonazepam, nitrazepam, fenobarbital, primidone) È opportuno monitorare gli enzimi epatici.

Gli estrogeni contenuti nei contraccettivi orali possono provocare un aumento dei livelli di cortisolo. È quindi opportuno utilizzare metodi alternativi (ad es. cortisolo salivare, indice di cortisolo libero, cortisolo libero plasmatico) per interpretare i risultati dell'esame dell'asse ipofisi-surrene (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

A causa dell'aumento dei glucocorticoidi e dei mineralcorticoidi secreti nella corteccia surrenale possono verificarsi: Aumento dell'effetto dei glicosidi cardioattivi, aumento dell'escrezione di potassio dovuto ai saluretici. Attenuazione dell'effetto dei farmaci antidiabetici e dei derivati della cumarina.

Rifampicina, fenitoina, barbiturici e altre sostanze che inducono gli enzimi epatici: possibile riduzione dell'effetto dei glucocorticoidi secreti.

Salicilati e antinfiammatori non steroidei come l'indometacina: aumento del rischio di emorragia gastrointestinale.

Metilxantine (ad es. teofillina) e propranololo: Potenziamento dell'effetto steroideo dell'ACTH.

Omeprazolo e desametasone: Attenuazione della secrezione di cortisolo.

Gli estrogeni possono aumentare gli effetti del cortisone e richiedere un adeguamento della dose di Synacthen quando vengono aggiunti o sospesi durante il trattamento con Synacthen.

I diuretici che favoriscono l'escrezione di potassio, come i tiazidici, la furosemide o l'acido etacrinico, o altre sostanze con lo stesso effetto come l'amfotericina B, aumentano l'effetto di escrezione di potassio di Synacthen.

La corticotropina (ACTH) può aumentare la coagulazione del sangue e può richiedere un aumento del dosaggio degli anticoagulanti orali. Non è ancora noto se il tetracosactide (come beta^1-24- corticotropina N-terminale) abbia la stessa proprietà.

Synacthen contiene un principio attivo che è presente nell'elenco delle sostanze vietate nei consueti controlli antidoping per gli atleti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili studi sugli animali sufficienti per acquisire dati sull'effetto sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale, lo sviluppo del feto e/o lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

Poiché il rischio per il feto non è noto, l'utilizzo del preparato è controindicato durante la gravidanza (vedere «Controindicazioni»). Durante il trattamento con Synacthen, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile.

Allattamento

Non è noto se il tetracosactide venga escreto nel latte materno e possa causare effetti indesiderati nel lattante, ma questo è il caso dei glucocorticoidi rilasciati maggiormente da questa sostanza attiva. A causa del rischio sconosciuto per il neonato, Synacthen è controindicato anche durante l'allattamento

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Synacthen può causare effetti sul sistema nervoso centrale che potrebbero portare ad una compromissione della capacità di guidare o di usare macchinari. Si raccomanda pertanto di prestare attenzione durante la guida o nell'utilizzo di macchinari.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati possono essere correlati al tetracosactide o alla stimolazione della secrezione dei glucocorticoidi e mineralcorticoidi durante l'utilizzo di Synacthen.

Effetti indesiderati correlati al tetracosactide

Il tetracosactide può provocare ipersensibilità che tende ad essere più grave (shock anafilattico) nei pazienti predisposti alle allergie (specialmente asma), (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Le reazioni di ipersensibilità osservate comprendono reazioni cutanee nel sito di iniezione, vertigini, nausea, vomito, orticaria, prurito, arrossamento, malessere, dispnea ed edema angioneurotico (edema di Quincke).

Sono stati segnalati casi isolati di emorragia surrenale durante l'assunzione di Synacthen.

Effetti indesiderati correlati agli effetti dei glucocorticoidi e mineralcorticoidi

È improbabile che gli effetti indesiderati correlati agli effetti dei glucocorticoidi e dei mineralocorticoidi si verifichino con l'uso a breve termine di Synacthen a scopo diagnostico, ma possono essere osservati quando Synacthen viene utilizzato a scopo terapeutico.

Infezioni e infestazioni

Aumentata predisposizione alle infezioni, ascessi, attivazione o riattivazione di infezioni latenti come tubercolosi o amebiasi.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Leucocitosi.

Patologie endocrine

Disturbi del ciclo mestruale, sindrome di Cushing, ritardo della crescita nei bambini, segni di soppressione della funzione adrenocorticale e ipofisaria soprattutto in caso di stress, ad esempio in seguito a traumi, interventi chirurgici o malattie, innesco di una crisi di feocromocitoma in pazienti con feocromocitoma preesistente (anche non diagnosticato), ridotta tolleranza ai carboidrati, iperglicemia, manifestazione di diabete mellito latente, irsutismo e sintomi di virilizzazione nelle donne.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Aumento dell'appetito, aumento di peso, perdita di potassio, alcalosi ipokaliemica e perdita di calcio, ritenzione di sodio, ritenzione idrica.

Disturbi psichiatrici

Cambiamenti psicologici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), l'instabilità emotiva o le tendenze psicologiche preesistenti possono aggravarsi.

Patologie del sistema nervoso

Mal di testa, vertigini, convulsioni.

Aumento della pressione intracranica con papilloedema (pseudotumor cerebri), di solito dopo il trattamento.

Patologie dell'occhio

Cataratta subcapsulare posteriore, aumento della pressione intraoculare, glaucoma, esoftalmo, degenerazione maculare, perforazione corneale nella cheratocongiuntivite erpetica preesistente.

Patologie cardiache

Insufficienza cardiaca, aumento della pressione sanguigna.

Nei neonati e nei bambini trattati con dosi elevate per periodi prolungati può verificarsi un'ipertrofia reversibile del miocardio.

Patologie vascolari

Tromboembolia, angioite necrotizzante.

Patologie gastrointestinali

Ulcera peptica, eventualmente con perforazione ed emorragia, pancreatite, distensione addominale, esofagite ulcerosa.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Pelle sottile e fragile, petecchie ed ecchimosi, eritema facciale, aumento della sudorazione, acne da steroidi e pigmentazione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Osteoporosi, debolezza muscolare, miopatia da steroidi, diminuzione della massa muscolare, fratture da compressione vertebrale, necrosi asettica della testa del femore e della testa dell'omero, fratture spontanee delle ossa lunghe, rotture tendinee.

Patologie renali e urinarie

In singoli casi, danno renale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Reazioni di ipersensibilità, difficoltà di guarigione delle ferite.

Esami diagnostici

Bilancio negativo di azoto dovuto al catabolismo proteico, inibizione della reazione ai test cutanei.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Nel caso si verifichino segni di ritenzione idrica (aumento di peso) o eccessiva attività corticosurrenale (sindrome di Cushing), si deve interrompere temporaneamente il trattamento con Synacthen o ridurne il dosaggio.

Non è noto un antidoto. È indicato il trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

H01AA02

Meccanismo d'azione

Il tetracosactide, il principio attivo di Synacthen, è costituito dai primi 24 dei 39 aminoacidi totali dell'ormone adrenocorticotropo naturale (ACTH) e ha le stesse proprietà fisiologiche, ovvero stimola la biosintesi di glucocorticoidi e mineralocorticoidi e (in misura minore) di androgeni nella corteccia surrenale normalmente funzionante. Questo è alla base del suo effetto terapeutico nelle indicazioni che rispondono alla terapia con glucocorticoidi. Con l'uso prolungato di Synacthen è stata segnalata una soppressione minima dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene rispetto alla corrispondente influenza dell'uso a lungo termine di corticosteroidi.

Tuttavia la sua attività farmacologica non è confrontabile con quella dei corticosteroidi in quanto, in caso di trattamento con ACTH (a differenza della terapia con un singolo glicocorticoide), i tessuti sono esposti ad uno spettro fisiologico di corticosteroidi.

Il sito d'azione dell'ACTH è la membrana plasmatica delle cellule corticosurrenali, dove esso si lega ad un recettore specifico. Il complesso ormone-recettore attiva l'adenilciclasi, stimolando la produzione di AMP ciclica (adenosina monofosfato). L'AMP ciclica attiva la protein chinasi, che promuove la sintesi di pregnenolone da colesterolo. Dal pregnenolone vengono prodotti i vari corticosteroidi attraverso differenti cicli enzimatici.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Nessuna indicazione.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione EV, i livelli plasmatici di cortisone aumentano in pochi minuti e raddoppiano dopo 15-30 minuti. Dopo la somministrazione IM, i valori massimi vengono raggiunti dopo circa 1 ora e tornano ai valori iniziali entro circa 4 ore.

Distribuzione

Il tetracosactide ha un volume di distribuzione apparente di circa 0,4 l/kg.

Il tetracosactide viene scomposto nel siero principalmente da endopeptidasi come tripsina, plasmina, trombina e callicreina in oligopeptidi inefficaci e secondariamente da aminopeptidasi in aminoacidi liberi.

Metabolismo

Nessuna indicazione.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione dal plasma è di circa 7 minuti in una fase iniziale che dura circa 1 ora dopo l'iniezione EV; di circa 37 minuti nella fase successiva, anch'essa della durata di circa 1 ora, e di circa 3 ore in seguito.

La rapida eliminazione dal plasma probabilmente non è dovuta esclusivamente a questa scissione relativamente lenta, ma piuttosto a un rapido accumulo del principio attivo nella ghiandola surrenale e nei reni. Dopo somministrazione EV di β^1-24-corticotropina marcata con ¹³¹I, il 95-100% della radioattività viene escreta nell'urina entro 24 ore.

Dati preclinici

Non sono stati condotti studi per determinare il potenziale mutageno o cancerogeno e la compromissione della fertilità. Non sono stati condotti studi standardizzati sulla fertilità e sulla tossicità riproduttiva con il tetracosactide.

Altre indicazioni

Incompatibilità

La soluzione di acetato di Ringer e il glucosio al 5% non sono adatti all'infusione.

Il medicamento deve essere miscelato solo con i medicamenti elencati alla voce «Indicazioni per l'utilizzo».

Stabilità

Il medicamento può essere utilizzato solo fino alla data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Conservare al riparo dalla luce, nella confezione originale, in frigorifero (2-8°C).

Indicazioni per la manipolazione

Non conservare le fiale aperte.

Possono essere utilizzate solo soluzioni per infusione appena preparate. Per motivi di stabilità, la durata dell'infusione non deve superare le 4 ore.

Per la preparazione di una soluzione per infusione è possibile utilizzare una soluzione di glucosio al 12,5% o una soluzione di NaCl allo 0,9%.

Numero dell'omologazione

31723 (Swissmedic)

Confezioni

Soluzione iniettabile/infusione 0,25 mg fiale 1 x 1 ml. [B]

Titolare dell’omologazione

Atnahs Pharma Switzerland AG, Zug.

Stato dell'informazione

Giugno 2023