Informazione professionale - Spedra
Composizione
Principi attivi
Avanafilum.
Sostanze ausiliarie
Compresse da 50 mg: Mannitolum (E421) 16 mg, acidum fumaricum, hydroxypropylcellulosum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, calcii carbonas, magnesii stearas, ferrum oxydatum flavum (E172).
Compresse da 100 mg: Mannitolum (E421) 32 mg, acidum fumaricum, hydroxypropylcellulosum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, calcii carbonas, magnesii stearas, ferrum oxydatum flavum (E172).
Compresse da 200 mg: Mannitolum (E421) 64 mg, acidum fumaricum, hydroxypropylcellulosum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, calcii carbonas, magnesii stearas, ferrum oxydatum flavum (E172).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse da 50 mg: una compressa ovale di colore giallo pallido con impresso su un lato «50» contiene 50 mg di avanafil.
Compresse da 100 mg: una compressa ovale di colore giallo pallido con impresso su un lato «100» contiene 100 mg di avanafil.
Compresse da 200 mg: una compressa ovale di colore giallo pallido con impresso su un lato «200» contiene 200 mg di avanafil.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti.
Per l'efficacia di Spedra è necessaria la stimolazione sessuale.
Posologia/Impiego
La dose raccomandata è di 100 mg, da assumere al bisogno circa 30 minuti prima dell'attività sessuale. In base all'efficacia e alla tollerabilità individuale, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 200 mg o ridotta a 50 mg.
La frequenza di assunzione massima raccomandata è di una volta al giorno.
Per ottenere una risposta al trattamento è necessaria la stimolazione sessuale.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Se Spedra viene assunto con il cibo, la comparsa dell'effetto può essere ritardata rispetto all'assunzione a digiuno (cfr. «Farmacocinetica»).
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti anziani
Non è necessario alcun adeguamento della dose in base all'età. Nei pazienti a partire dai 70 anni sono disponibili solo dati limitati.
Bambini e adolescenti
Non esiste alcuna indicazione per Spedra in questo gruppo d'età.
Disturbi della funzionalità renale
Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi da lievi a moderati della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥30 ml/min).
Spedra è controindicato nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (cfr. «Farmacocinetica»).
Disturbi della funzionalità epatica
Spedra è controindicato nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh) (cfr. «Farmacocinetica»). Nei pazienti con disturbi da lievi a moderati della funzionalità epatica (classe A o B di Child-Pugh), il trattamento deve iniziare con la dose di 50 mg; la dose può essere aumentata in base all'efficacia e alla tollerabilità.
Pazienti con diabete mellito
Nei diabetici non è necessario alcun adeguamento della dose.
Uso in pazienti che assumono altri medicamenti
Uso con inibitori del CYP3A4
L'uso concomitante di avanafil con inibitori potenti del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, ritonavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) è controindicato (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
Nei pazienti in trattamento concomitante con inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir o verapamil), il trattamento deve iniziare con 50 mg e la dose massima di 100 mg di avanafil non deve essere superata. Rispettare un intervallo di almeno 48 ore tra le singole dosi (cfr. «Interazioni»).
Controindicazioni
Somministrazione concomitante di donatori di monossido di azoto in qualsiasi forma (come nitrati in qualsiasi forma, nitrito di amile, molsidomina o altri coronarodilatatori con nitroderivati) (cfr. «Interazioni»).
Inoltre, i pazienti devono essere vivamente invitati a non usare mai nitrati venduti illegalmente, i cosiddetti «popper» (nitrito di amile) o altri nitrati durante la terapia con Spedra.
A causa dell'effetto ipotensivo additivo, Spedra non deve essere combinato con stimolatori della guanilato ciclasi (come ad es. riociguat).
Infarto miocardico, ictus o aritmie potenzialmente fatali nei 6 mesi precedenti;
angina pectoris instabile o angina pectoris comparsa durante l'attività sessuale;
insufficienza cardiaca di grado II NYHA o superiore;
ipertensione non controllata (pressione arteriosa >170/100 mmHg);
ipotensione (pressione arteriosa <90/50 mmHg);
disturbi gravi della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh);
disturbi gravi della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min);
note malattie ereditarie degenerative della retina (ad es. retinite pigmentosa).
Pazienti che hanno perso la vista in un occhio a causa di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che questo episodio sia correlato o meno alla precedente esposizione a un inibitore della fosfodiesterasi 5 (PDE5) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Trattamento concomitante con inibitori potenti del CYP3A4 (come itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, ritonavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir o saquinavir) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno dei componenti di Spedra.
Gli inibitori della PDE5 non devono essere utilizzati nei pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti (ad es. angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca di grado III o IV NYHA) ai quali si sconsiglia l'attività sessuale.
Avvertenze e misure precauzionali
Prima di prendere in considerazione il trattamento farmacologico, occorre accertare la presenza di disfunzione erettile e determinare le possibili cause sottostanti mediante anamnesi ed esame obiettivo.
Sistema cardiocircolatorio
Prima di iniziare il trattamento della disfunzione erettile, il medico deve valutare le condizioni cardiovascolari del paziente, poiché l'attività sessuale è associata a un certo grado di rischio cardiaco (cfr. «Controindicazioni»).
Avanafil possiede proprietà vasodilatatorie che determinano una riduzione lieve e transitoria della pressione arteriosa, potenziando quindi l'effetto antipertensivo dei nitrati (cfr. anche «Controindicazioni» e «Interazioni»). Non è noto quale intervallo temporale debba essere rispettato tra l'assunzione di Spedra e un eventuale uso di nitrati in condizioni di sicurezza.
Gli stimolatori della guanilato ciclasi (come riociguat) e gli inibitori della PDE5 portano a variazioni del cGMP intracellulare. Nonostante il differente meccanismo d'azione, entrambe le classi di sostanze hanno un effetto vasodilatatorio. Se i livelli di cGMP aumentano con la combinazione dei due principi attivi, è prevedibile un effetto additivo sulla pressione arteriosa sistemica, con aumento del rischio di ipotensione sintomatica (cfr. anche «Interazioni»).
Pertanto, Spedra non deve essere utilizzato insieme a stimolatori della guanilato ciclasi (cfr. «Controindicazioni»).
I pazienti con ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro, ad es. stenosi aortica o stenosi subaortica ipertrofica idiopatica, e i pazienti con forte compromissione del controllo autonomico della pressione arteriosa possono essere particolarmente sensibili all'azione dei vasodilatatori, inclusi gli inibitori della PDE5.
Il paziente deve essere informato delle misure da adottare in caso di ipotensione ortostatica.
In pazienti che hanno utilizzato inibitori della PDE5 sono stati riportati eventi cardiovascolari gravi quali infarto miocardico, tachicardia, aritmia ventricolare, attacchi ischemici transitori e ictus nonché casi di morte cardiaca improvvisa. Nella maggior parte dei casi, i pazienti presentavano malattie cardiovascolari preesistenti o fattori di rischio. Molti di questi eventi si sono manifestati durante o poco dopo l'attività sessuale. Finora non è possibile esprimersi in merito a una possibile correlazione causale con l'uso di inibitori della PDE5.
Priapismo
Durante l'uso di inibitori della PDE5 sono stati riportati casi di priapismo. Il priapismo è un'emergenza urologica. I pazienti che presentano erezioni della durata di 4 ore o più devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente a un medico. Se non viene trattato immediatamente, il priapismo può causare danni ai tessuti del pene e perdita permanente della potenza sessuale. Avanafil deve essere usato con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (ad es. angolazione, fibrosi dei corpi cavernosi o induratio penis plastica) e nei pazienti affetti da malattie che predispongono al priapismo (come ad es. anemia a cellule falciformi, mieloma multiplo o leucemia).
Rischi oculari
Da un ampio studio epidemiologico sono emersi indizi di un rischio aumentato di distacco di retina in caso di uso regolare di inibitori della PDE5.
In due ampi studi epidemiologici (con disegno case-crossover) è stato valutato il rischio di NAION in un periodo pari a 5 emivite dopo l'assunzione in pazienti che assumevano al bisogno inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil o vardenafil). In entrambi gli studi si è osservato un raddoppio del rischio in questo arco di tempo (pari a circa 2 giorni per avanafil).
La NAION è un evento raro. Nella popolazione generale, la frequenza stimata negli uomini di età ≥50 anni è di 2,5-11,8 casi ogni 100'000 uomini per anno. Nello studio sopra riportato, è stato stimato che negli uomini che utilizzano settimanalmente un inibitore della PDE5 per la terapia della disfunzione erettile si verifichino 3 ulteriori casi ogni 100'000 uomini per anno.
La NAION è associata a una riduzione della capacità visiva, in alcuni casi fino alla perdita permanente della vista. La NAION va quindi presa in considerazione nella valutazione del rapporto beneficio-rischio, in particolare nei pazienti portatori di altri fattori di rischio di NAION. Questi comprendono età superiore ai 50 anni, ipertensione arteriosa, diabete, iperlipidemia, fumo, coronaropatia e basso rapporto cup/disc («crowded disc»). In caso di comparsa di disturbi visivi, occorre tener conto della NAION nella diagnosi differenziale.
Il paziente deve essere avvisato di interrompere immediatamente il trattamento con tutti gli inibitori della PDE5, incluso Spedra, e di rivolgersi a un medico, qualora si verifichi un'improvvisa riduzione della vista a carico di uno o entrambi gli occhi. Il medico deve informare il paziente anche del fatto che le persone che hanno già manifestato una NAION a carico di un occhio hanno un rischio aumentato di NAION.
Udito
In associazione all'assunzione di inibitori della PDE5 sono stati riportati casi di improvvisa riduzione o perdita dell'udito, talvolta accompagnata da tinnito e/o sensazione di capogiro. Non è noto se questi eventi siano in correlazione causale con l'uso di inibitori della PDE5. I pazienti devono essere avvisati di interrompere l'assunzione di inibitori della PDE5 come avanafil e rivolgersi immediatamente a un medico in caso di riduzione improvvisa dell'udito.
Emostasi
Studi in vitro su trombociti umani indicano che gli inibitori delle PDE5 non hanno di per sé alcun effetto sull'aggregazione piastrinica ma, a dosi sovraterapeutiche, potenziano l'effetto antiaggregante del donatore di monossido di azoto nitroprussiato di sodio. Non sono disponibili studi clinici con avanafil su un possibile effetto sul tempo di sanguinamento.
Non sono disponibili dati sull'uso di avanafil in pazienti con disturbi della coagulazione o ulcera peptica attiva. Pertanto, avanafil deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un'accurata valutazione del rapporto beneficio-rischio.
Uso concomitante di alfa-bloccanti
L'uso concomitante di alfa-bloccanti e avanafil può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti a causa degli effetti vasodilatatori additivi (cfr. «Interazioni»). Prestare attenzione a quanto segue:
- Iniziare il trattamento con Spedra soltanto quando i pazienti in terapia con alfa-bloccanti sono stati stabilizzati. In questi pazienti, la terapia con avanafil deve iniziare con la dose più bassa, pari a 50 mg.
- Nei pazienti che usano già Spedra, la terapia con un alfa-bloccante deve essere iniziata alla dose più bassa. Un aumento graduale della dose di alfa-bloccante può essere associato a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa in caso di assunzione concomitante di avanafil.
- La sicurezza dell'assunzione concomitante di avanafil e alfa-bloccanti può essere influenzata da altre variabili (come la deplezione di volume intravascolare) e dall'uso di altri medicamenti antipertensivi.
Uso concomitante di inibitori del CYP3A4
L'uso concomitante di avanafil e inibitori potenti del CYP3A4 quali itraconazolo, claritromicina o ritonavir è controindicato.
In caso di uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 (come eritromicina o fluconazolo) non deve essere superata la dose massima di 100 mg di avanafil (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).
Uso concomitante di altri medicamenti per il trattamento della disfunzione erettile
La sicurezza e l'efficacia del trattamento concomitante di Spedra con altri inibitori della PDE5 o con altri medicamenti per il trattamento della disfunzione erettile non sono state studiate. I pazienti devono essere avvisati di non usare Spedra in associazione con questi medicamenti.
Alcool
Il consumo di alcool durante l'uso di avanafil può aumentare il rischio di ipotensione sintomatica (cfr. «Interazioni»). I pazienti devono essere informati del fatto che il consumo di alcool durante l'uso di avanafil può aumentare il rischio di capogiro, ipotensione e sincope.
Avanafil non è stato studiato in pazienti con disfunzione erettile dovuta a lesione del midollo spinale o ad altri disturbi neurologici.
Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia di avanafil in pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale o epatica.
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche
Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di avanafil
Avanafil viene metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4. Anche il CYP2C9 partecipa al suo metabolismo. I medicamenti che inibiscono il CYP3A4 possono aumentare l'esposizione ad avanafil (cfr. «Posologia/impiego»).
Inibitori del CYP3A4
Ketoconazolo (400 mg al giorno), un inibitore potente del CYP3A4, ha aumentato, dopo una dose singola di 50 mg di avanafil, la Cmax e l'esposizione (AUC) rispettivamente di 3 e 14 volte e ha allungato l'emivita di avanafil a circa 9 ore. Ritonavir (600 mg due volte al giorno), anch'esso un inibitore potente del CYP3A4 che inibisce anche il CYP2C9, ha aumentato, dopo una dose singola di 50 mg di avanafil, la Cmax e l'AUC rispettivamente di 2 e 13 volte e ha allungato l'emivita di avanafil a circa 9 ore. Si ritiene che altri inibitori potenti del CYP3A4 (ad es. atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nelfinavir, saquinavir, voriconazolo) abbiano effetti simili. Pertanto, l'uso concomitante di avanafil e inibitori potenti del CYP3A4 è controindicato.
Eritromicina (500 mg due volte al giorno), un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato, dopo una dose singola di 200 mg di avanafil, la Cmax e l'AUC rispettivamente di 2 e 3,5 volte e ha allungato l'emivita di avanafil a circa 8 ore. Si ritiene che altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazolo, fosamprenavir e verapamil) abbiano effetti simili. In caso di uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 è quindi necessario un adeguamento della dose (cfr. «Posologia/impiego», sezione «Istruzioni posologiche speciali»).
Sebbene non siano stati effettuati studi d'interazione con altri inibitori del CYP3A4, è prevedibile un aumento simile dell'esposizione ad avanafil. Lo stesso vale per il consumo concomitante di succo di pompelmo. I pazienti devono quindi essere avvisati di non consumare grandi quantità di succo di pompelmo e di non bere succo di pompelmo soprattutto nelle 24 ore precedenti l'assunzione di avanafil.
Induttori del citocromo P450
L'effetto degli induttori del CYP450, soprattutto degli induttori del CYP3A4 (ad es. bosentan, carbamazepina, efavirenz, fenobarbital o rifampicina) sulla farmacocinetica e l'efficacia di avanafil non è stato valutato. L'uso concomitante di avanafil e di un induttore del CYP450 non è raccomandato, poiché può ridurre l'efficacia di avanafil. Lo stesso vale anche per prodotti contenenti iperico (Hypericum perforatum).
Substrati del CYP3A4
Amlodipina (5 mg al giorno) ha aumentato la Cmax e l'AUC di una singola dose da 200 mg di avanafil rispettivamente del 28% e 60% circa. Queste variazioni dell'esposizione sono considerate clinicamente non rilevanti. Una singola dose di avanafil non ha avuto alcun effetto sui livelli plasmatici di amlodipina.
Effetti di avanafil sulla farmacocinetica di altri medicamenti
Inibizione del citocromo P450
I dati in vitro indicano possibili interazioni di avanafil con CYP2C19, 2C8/9, 2D6 e 3A4. Gli studi clinici con omeprazolo, rosiglitazone e desipramina non hanno tuttavia messo in evidenza interazioni clinicamente rilevanti con CYP2C19, 2C8/9 o 2D6.
Non sono state studiate possibili interazioni con le statine. In caso di uso concomitante di statine metabolizzate dal CYP3A4, il trattamento con Spedra deve quindi iniziare con 50 mg e la dose massima di 100 mg non deve essere superata.
In uno studio clinico non è stato osservato alcun effetto di avanafil sulla farmacocinetica di R- e S-warfarin (substrato del CYP2C9). Non sono disponibili dati relativi ad acenocumarolo e fenprocumone.
Induzione del citocromo P450
La potenziale induzione di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 da parte di avanafil è stata studiata in vitro e a concentrazioni clinicamente rilevanti non sono state riscontrate interazioni.
Anche per quanto riguarda le interazioni con gli enzimi del CYP450 CYP1A1/2, 2A6, 2B6 e 2E1, negli studi in vitro condotti con avanafil su microsomi epatici umani è stato osservato soltanto un potenziale di interazione trascurabile. Inoltre, anche i metaboliti di avanafil hanno inibito CYP1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 soltanto in misura minima. Sulla base di questi dati non si prevede alcun effetto clinicamente rilevante di avanafil sul metabolismo di altri medicamenti mediato da tali enzimi.
Trasportatori
Gli studi in vitro hanno messo in evidenza una ridotta capacità di avanafil di agire come substrato della P-gp o come inibitore della P-gp con digossina come substrato, a concentrazioni di avanafil inferiori alla concentrazione intestinale umana calcolata. Non è noto se avanafil possa interferire con il trasporto di altri medicamenti mediato dalla P-gp.
Sulla base dei dati in vitro, avanafil potrebbe agire da inibitore di BCRP, BSEP, OATP1B1, MATE1 e MATE2-k a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Gli effetti di avanafil su altri trasportatori non è noto.
Non sono state studiate possibili interazioni con le statine. Le statine la cui farmacocinetica è influenzata in misura rilevante dai trasportatori sopra riportati, eventualmente inibiti da avanafil, comprendono ad es. atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e simvastatina. Allo stato attuale delle conoscenze, non si può escludere un aumento clinicamente rilevante dei livelli plasmatici di queste statine in caso di somministrazione concomitante di avanafil (con aumento del rischio di rabdomiolisi).
Interazioni farmacodinamiche
Avanafil possiede un effetto vasodilatatorio e può quindi abbassare la pressione arteriosa sistemica. In caso di uso concomitante di Spedra con un altro medicamento che a sua volta abbassa la pressione arteriosa sistemica, gli effetti additivi possono portare a ipotensione sintomatica con stordimento, capogiro, presincope o sincope.
Nitrati
Avanafil potenzia l'effetto antipertensivo dei nitrati rispetto al placebo. Si ritiene che ciò derivi dagli effetti combinati dei nitrati e di avanafil sulla via NO/cGMP. Pertanto, l'uso di avanafil è controindicato nei pazienti che assumono nitrati organici o donatori di monossido di azoto (come ad es. nitrito di amile) in qualsiasi forma.
Non è noto quando sia possibile somministrare nitrati al bisogno in condizioni di sicurezza dopo una precedente assunzione di avanafil. In un paziente che ha assunto avanafil nelle 12 ore precedenti e nel quale la somministrazione di nitrati sia ritenuta necessaria dal punto di vista medico in una situazione potenzialmente fatale, il rischio di riduzione rilevante e potenzialmente pericolosa della pressione arteriosa può aumentare. In queste situazioni, i nitrati devono essere somministrati soltanto sotto attenta supervisione medica e con un monitoraggio emodinamico adeguato (cfr. «Controindicazioni»).
Stimolatori della guanilato ciclasi
In modelli animali è stato osservato un effetto additivo sulla pressione arteriosa quando riociguat, uno stimolatore della guanilato ciclasi, veniva associato a inibitori della PDE5 (sildenafil o vardenafil). In alcuni casi, a dosi elevate, sono comparsi effetti sovradditivi sulla pressione arteriosa sistemica. Anche con avanafil è prevedibile un'interazione analoga. Pertanto, Spedra non deve essere utilizzato insieme a stimolatori della guanilato ciclasi (cfr. «Controindicazioni»).
Alfa-bloccanti
Le possibili interazioni emodinamiche sono state studiate con doxazosina e tamsulosina. Nei pazienti stabilizzati con doxazosina, le riduzioni massime medie della pressione sistolica in stazione eretta e in posizione supina dopo somministrazione di avanafil, sottratto l'effetto del placebo, sono state rispettivamente di 2,5 mmHg e 6,0 mmHg. In totale, 7 soggetti su 24 hanno presentato, dopo somministrazione di avanafil, valori pressori assoluti o riduzioni rispetto al basale di potenziale rilevanza clinica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Nei pazienti stabilizzati con tamsulosina, le riduzioni massime medie della pressione sistolica in stazione eretta e in posizione supina dopo somministrazione di avanafil, sottratto l'effetto del placebo, sono state rispettivamente di 3,6 mmHg e 3,1 mmHg. 5 soggetti su 24 hanno presentato, dopo somministrazione di avanafil, valori pressori assoluti o riduzioni rispetto al basale di potenziale rilevanza clinica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In nessuna delle due coorti sono stati riportati sincope o altri eventi indesiderati gravi associati alla riduzione della pressione arteriosa.
Altri medicamenti con proprietà antipertensive
È stato condotto uno studio clinico per valutare un possibile potenziamento dell'effetto antipertensivo di amlodipina ed enalapril da parte di avanafil. I risultati hanno messo in evidenza una riduzione massima media della pressione sistolica e diastolica in posizione supina pari a 2 e 4 mmHg rispetto a placebo con enalapril e una riduzione pari a 1 e 2 mmHg con amlodipina, quando avanafil veniva somministrato in concomitanza. L'associazione di avanafil ed enalapril ha ridotto la pressione diastolica di 8 mmHg e la pressione sistolica di 9 mmHg (valori massimi). L'associazione di avanafil e amlodipina ha ridotto la pressione diastolica di 9 mmHg e la pressione sistolica di 10 mmHg (valori massimi). In ciascuna delle due coorti, un soggetto ha presentato una riduzione della pressione arteriosa senza sintomi di ipotensione, che si è normalizzata entro un'ora dall'inizio dell'evento.
Alcool
Il consumo di alcool in concomitanza con avanafil può aumentare il rischio di ipotensione sintomatica. In soggetti sani, la riduzione massima media della pressione diastolica dopo somministrazione concomitante di avanafil e alcool (14,6 mmHg) è stata significativamente maggiore rispetto alla somministrazione di solo avanafil (11,4 mmHg) o solo alcool (9,6 mmHg) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Altri medicamenti per il trattamento della disfunzione erettile
La sicurezza e l'efficacia dell'uso di avanafil in concomitanza con altri inibitori della PDE5 o altri medicamenti per la terapia della disfunzione erettile non sono state studiate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Gravidanza, allattamento
Spedra non è indicato per l'uso nelle donne.
Non sono disponibili dati relativi all'uso di avanafil in donne in gravidanza.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi sui possibili effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Poiché in studi clinici sono stati segnalati effetti indesiderati associati all'uso di avanafil, come sensazione di capogiro o disturbi della vista, i pazienti devono essere consapevoli della propria reazione all'assunzione di Spedra prima di guidare veicoli o usare macchinari.
Effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza di Spedra si basa sui dati di 2436 uomini che hanno assunto avanafil durante il programma di sviluppo clinico. Gli effetti indesiderati segnalati più comunemente negli studi clinici sono stati cefalea, sensazione di calore e congestione nasale.
Nello studio a lungo termine, della durata di 1 anno, la percentuale di pazienti che hanno presentato effetti indesiderati si è ridotta con l'aumento della durata dell'esposizione.
Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati in 4 studi clinici controllati verso placebo in base alla classificazione per sistemi e organi (MedDRA) e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) e raro (≥1/10'000, <1/1000).
Infezioni ed infestazioni
Raro: rinofaringite, influenza.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Raro: aumento di peso.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea.
Non comune: capogiro, insonnia.
Raro: sonnolenza.
Patologie dell'occhio
Non comune: visione offuscata.
Durante l'uso di inibitori della PDE5 sono stati inoltre segnalati casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Raro: tinnito.
Durante l'uso di inibitori della PDE5 sono stati segnalati singoli casi di riduzione unilaterale o bilaterale dell'udito, fino alla sordità (irreversibile), talvolta in associazione a tinnito e/o capogiro (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Non è noto se esista una correlazione causale con l'uso di inibitori della PDE5.
Patologie cardiache
Non comune: palpitazioni, flutter atriale.
Raro: angina pectoris, tachicardia.
Patologie vascolari
Comune: vampate, ipertensione.
Nel corso della sorveglianza del mercato di altri inibitori della PDE5, sono stati inoltre segnalati casi di ipotensione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Anche negli studi clinici con avanafil è stato segnalato capogiro come possibile segno di ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: congestione nasale.
Non comune: sinusopatia ostruttiva, dispnea da sforzo, epistassi.
Raro: rinorrea.
Patologie gastrointestinali
Non comune: nausea, diarrea, dispepsia, dolore addominale, vomito, disturbi di stomaco, gastrite.
Raro: secchezza della bocca.
Patologie epatobiliari
Non comune: aumento degli enzimi epatici.
Raro: aumento della bilirubina.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: eruzione cutanea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: dolore dorsale.
Non comune: dolore muscoloscheletrico (incluso dolore alla nuca), contratture muscolari, dolore agli arti, mialgia, spasmi muscolari.
Patologie renali e urinarie
Non comune: pollachiuria.
Raro: ematuria, aumento della creatinina, aumento del PSA.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Raro: erezione spontanea, prurito genitale, disturbi al pene (balanite, dolore al pene).
Inoltre, durante l'uso di inibitori della PDE5 è stato raramente segnalato priapismo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: stanchezza, astenia, aumento della temperatura corporea.
Raro: dolore toracico.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Dosi singole fino a 800 mg di avanafil sono state somministrate a soggetti sani e dosi giornaliere multiple fino a 300 mg sono state somministrate a pazienti. Il profilo di sicurezza era simile a quello osservato con dosi più basse, ma l'incidenza e la gravità degli effetti indesiderati erano maggiori.
Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio devono essere adottate le misure di supporto standard, secondo necessità. Non si prevede che la dialisi acceleri la clearance, poiché avanafil è legato in alta percentuale alle proteine plasmatiche e non viene eliminato con le urine.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
G04BE10
Meccanismo d'azione
Avanafil è un inibitore reversibile, selettivo ed efficace della fosfodiesterasi 5 (PDE5) specifica per il guanosin-monofosfato ciclico (cGMP). Quando la stimolazione sessuale causa il rilascio locale di monossido di azoto (NO), avanafil porta all'inibizione della PDE5 e quindi a un aumento della concentrazione di cGMP nei corpi cavernosi del pene. Questo determina un rilasciamento della muscolatura liscia e un afflusso di sangue nei tessuti del pene, con conseguente erezione. Avanafil non ha alcun effetto in assenza di stimolazione sessuale.
L'effetto di avanafil sulla PDE5 è superiore rispetto a quello su altre fosfodiesterasi note (ad es. >1'000 volte rispetto a PDE4, PDE8 e PDE10; >5'000 volte rispetto a PDE2 e PDE7; >10'000 volte rispetto a PDE1, PDE9 e PDE11). Avanafil è >100 volte più efficace sulla PDE5 che sulla PDE6, presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Inoltre, avanafil è circa 20'000 volte più efficace sulla PDE5 che sulla PDE3, un enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni, coinvolto nella regolazione della contrattilità cardiaca.
In uno studio di pletismografia del pene (RigiScan), avanafil a dosi di 200 mg ha portato, in alcuni uomini, ad erezioni considerate sufficienti per la penetrazione (60% di rigidità) già 20 minuti dopo la somministrazione, e la risposta globale di questi soggetti ad avanafil è stata statisticamente significativa rispetto al placebo nell'intervallo di tempo compreso tra 20 e 40 minuti.
Farmacodinamica
In soggetti sani non sono stati osservati effetti sulla motilità o la morfologia degli spermatozoi dopo una singola dose orale di 200 mg di avanafil.
In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su n=181 uomini che hanno assunto 100 mg di avanafil una volta al giorno per 6 mesi, non sono stati riscontrati effetti del medicamento sulla concentrazione, il numero, la motilità o la morfologia degli spermatozoi.
Efficacia clinica
L'efficacia di avanafil è stata valutata in 4 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti su un totale di 1774 pazienti di età compresa tra 23 e 88 anni. I pazienti hanno ricevuto 100 mg o 200 mg di avanafil o placebo al bisogno per un periodo fino a 3 mesi; lo studio cardine (cfr. in basso) comprendeva inoltre un braccio con 50 mg di avanafil. I pazienti con lesioni a carico del midollo spinale sono stati esclusi dallo studio. In tre dei quattro studi, i pazienti dovevano assumere il medicamento dello studio circa 30 minuti prima dell'attività sessuale, nel quarto studio circa 15 minuti prima della prevista penetrazione. È stata valutata (in base a IIEF e SEP) la capacità dei pazienti di ottenere e mantenere un'erezione sufficiente per un'attività sessuale soddisfacente.
In tutti gli studi sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo in tutti gli endpoint primari di efficacia per tutte le dosi valutate di avanafil. La percentuale dei tentativi di coito riusciti è stata significativamente maggiore con avanafil rispetto al placebo per un periodo di 15 minuti fino a 6 ore dopo l'uso.
Nello studio cardine (n=646), i pazienti con diabete mellito o pregressa resezione della prostata sono stati esclusi dallo studio. In questo studio, la percentuale media dei tentativi di coito riusciti con 50 mg, 100 mg e 200 mg di avanafil è stata, rispettivamente, del 47%, 58% e 59%, rispetto al 28% con placebo.
Nel secondo studio sono stati inclusi 390 pazienti con diabete mellito (tipo 1 o tipo 2). In questo studio, la percentuale media dei tentativi di coito riusciti con 100 mg e 200 mg di avanafil è stata, rispettivamente, del 34% e 40%, rispetto al 21% con placebo.
Nel terzo studio sono stati inclusi 298 pazienti con pregressa prostatectomia radicale con conservazione bilaterale dei nervi. In questo studio, la percentuale media dei tentativi di coito riusciti con 100 mg e 200 mg di avanafil è stata, rispettivamente, del 23% e 26%, rispetto al 9% con placebo.
Inoltre, un sottogruppo di 712 pazienti è stato arruolato in uno studio di estensione in aperto in cui 153 pazienti hanno usato avanafil per almeno 12 mesi. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità, la dose poteva essere aumentata a 200 mg o ridotta a 50 mg. L'efficacia di avanafil si è mantenuta fino a 1 anno.
Farmacocinetica
Assorbimento
Avanafil viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale; la Tmax media dopo assunzione a digiuno è compresa tra 30 e 45 minuti. La farmacocinetica è proporzionale alla dose nell'intervallo posologico raccomandato.
Se avanafil viene assunto con un pasto molto ricco di grassi, il tasso di assorbimento è ridotto, con un ritardo medio del Tmax di 1,25 ore e una riduzione media della Cmax del 39% (200 mg). Non sono stati osservati effetti sull'ampiezza dell'esposizione (AUC). La rilevanza clinica di queste piccole variazioni è considerata bassa.
Con la somministrazione di 200 mg di avanafil due volte al giorno per 7 giorni non si è verificato accumulo.
Distribuzione
Avanafil è legato per il 99% circa alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine è indipendente dalla concentrazione complessiva del principio attivo, dall'età e dalla funzionalità renale ed epatica.
In volontari sani, meno dello 0,0002% della dose somministrata è stato riscontrato nello sperma da 45 a 90 minuti dopo la somministrazione di avanafil.
Metabolismo
Avanafil viene ampiamente metabolizzato, prevalentemente nei microsomi epatici da parte degli isoenzimi CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Le concentrazioni plasmatiche dei principali metaboliti circolanti, M4 e M16, sono rispettivamente pari al 36% e 32% del composto originario. Il metabolita M4 mostra un profilo di selettività per la fosfodiesterasi simile a quello del composto originario e una capacità inibitoria in vitro della PDE5 pari al 18% di quella di avanafil. Pertanto, M4 è responsabile del 4% circa dell'attività farmacologica totale. Il metabolita M16 è farmacologicamente inattivo.
Eliminazione
Avanafil viene eliminato prevalentemente sotto forma di metaboliti nelle feci (il 63% circa della dose somministrata), in misura minore nelle urine (il 21% circa). La sua emivita terminale è di circa 6-17 ore.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) è stata osservata un'esposizione paragonabile a quella dei pazienti più giovani (18-45 anni). Tuttavia, i dati relativi a pazienti di età ≥70 anni sono limitati.
Disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi (clearance della creatinina da ≥50 a <80 ml/min) o moderati (clearance della creatinina da ≥30 a <50 ml/min), la farmacocinetica è rimasta invariata dopo una singola dose di 200 mg di avanafil. Non sono disponibili dati in pazienti con insufficienza renale grave o insufficienza renale terminale in emodialisi.
Disturbi della funzionalità epatica
In pazienti con disturbi lievi della funzionalità epatica (classe A di Child-Pugh), dopo assunzione di una dose singola di 200 mg di avanafil è stata osservata un'esposizione paragonabile a quella dei volontari con funzionalità epatica normale.
La farmacocinetica di avanafil non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh).
Dati preclinici
I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità riproduttiva e dello sviluppo, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.
In uno studio condotto nel ratto sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, si sono verificati riduzione della fertilità e della motilità degli spermatozoi e aumento della percentuale di spermatozoi anomali con dosi di 1'000 mg/kg/giorno, che hanno causato tossicità parenterale negli animali maschi trattati. Con le stesse dosi, nelle femmine sono state osservate alterazioni del ciclo estrale (ciclo riproduttivo). Con dosi fino a 300 mg/kg/giorno (nei ratti maschi equivalenti a 9 volte l'esposizione umana in base all'AUC della sostanza non legata alla dose di 200 mg) non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sui parametri spermatici. Non sono stati rilevati effetti sui testicoli correlati al trattamento nei topi o nei ratti trattati con dosi fino a 600 o 1'000 mg/kg/giorno per 2 anni, né in cani trattati con avanafil per 9 mesi a esposizioni 110 volte superiori alla dose massima umana raccomandata (MRHD - Maximum Recommended Human Dose).
In femmine di ratto gravide non sono state osservate evidenze di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità a dosi fino a 300 mg/kg/giorno (circa 15 volte la MRHD in base ai mg/m2 in un soggetto di 60 kg). Alla dose tossica per la madre di 1'000 mg/kg/giorno (circa 49 volte la MRHD in base ai mg/m2) si è verificata una riduzione del peso corporeo fetale, ma non sono stati osservati segni di teratogenicità. In coniglie gravide non è stata osservata teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità a dosi fino a 240 mg/kg/giorno (circa 23 volte la MRHD in base ai mg/m2). Nello studio sui conigli è stata osservata tossicità materna alla dose di 240 mg/kg/giorno.
In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti, la prole ha presentato riduzioni persistenti del peso corporeo a dosi pari o superiori a 300 mg/kg/giorno (circa 15 volte la MRHD in base ai mg/m2) e ritardo dello sviluppo sessuale a 600 mg/kg/giorno (circa 29 volte la MRHD in base ai mg/m2).
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare il medicamento a temperature non superiori a 30°C, nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
65275 (Swissmedic).
Confezioni
Spedra 50 mg: confezioni da 4, 8 (attualmente non in commercio) e 12 compresse (B).
Spedra 100 mg: confezioni da 2 (attualmente non in commercio), 4, 8 (attualmente non in commercio) e 12 compresse (B).
Spedra 200 mg: confezioni da 4, 8 (attualmente non in commercio) e 12 compresse (B).
Titolare dell’omologazione
Curatis AG, 4410 Liestal
Stato dell'informazione
Settembre 2023