Simdax® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Levosimendanum.

Sostanze ausiliarie

Povidonum K12, acidum citricum, ethanolum anhydricum 3.925 g/5 ml corresp. ethanolum 98 % V/V ad solutionem.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione (e.v.) da 2.5 mg/ml di levosimendan.

Un flaconcino da 5 ml di soluzione contiene 12.5 mg di levosimendan.

Il concentrato è una soluzione limpida di colore giallo o arancione da diluire prima della somministrazione.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento a breve termine dell'insufficienza cardiaca cronica grave (ADHF) in fase di scompenso acuto quando la terapia convenzionale con diuretici per via endovenosa non è sufficiente ed è indicata la somministrazione aggiuntiva di medicamenti inotropi (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia/Impiego

Simdax deve essere somministrato esclusivamente da medici con esperienza nell'utilizzo di sostanze inotrope e sotto monitoraggio medico intensivo del paziente. Data la lunga emivita dei metaboliti (attivi) del levosimendan occorre assicurare un monitoraggio cardiovascolare continuo per almeno cinque giorni dal termine della somministrazione. È inoltre necessario il controllo rigoroso dei parametri di funzionalità epatica e renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Posologia

Simdax è destinato a una somministrazione singola mediante infusione continua nell'arco di 24 ore. L'infusione deve essere avviata a una velocità di 0.1 microgrammi di levosimendan/kg di peso corporeo/minuto. In base alla risposta del paziente, la dose può essere aggiustata da un minimo di 0.05 microgrammi/kg/min ad un massimo di 0.2 microgrammi/kg/min.

In caso di effetti indesiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), l'infusione deve essere interrotta immediatamente.

Negli studi clinici cardine, l'infusione continua è stata preceduta da un bolo di 6–12 microgrammi/kg somministrati nell'arco di 10 minuti. Tuttavia, non sono disponibili dati comparativi che dimostrino come tale somministrazione in bolo abbia un qualche vantaggio clinico rispetto alla somministrazione di Simdax senza bolo. Per tale motivo, la somministrazione in bolo deve essere effettuata solo previa una valutazione particolarmente rigorosa del rapporto rischio-beneficio, tenendo conto della situazione del singolo paziente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Simdax è destinato ad un singolo utilizzo. La somministrazione ripetuta di Simdax durante il medesimo ricovero ospedaliero non è raccomandata.

Non sono disponibili dati clinici sufficienti in merito alla combinazione di Simdax con altre sostanze ad azione emodinamica o antiaritmica (tranne i diuretici) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Non sono stati osservati segni di sviluppo di tolleranza o fenomeni di rimbalzo dopo il termine dell'infusione di Simdax.

Dopo il termine di un'infusione di 24 ore, gli effetti emodinamici possono essere riscontrabili per circa 10 giorni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Si raccomanda cautela con l'uso di Simdax in pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica. Simdax è controindicato in pazienti con disturbo moderato e grave della funzionalità epatica (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Si raccomanda cautela con l'uso di Simdax in pazienti con lieve disturbo della funzionalità renale (eGFR 60–90 ml/min). Simdax è controindicato in pazienti con disturbo moderato e grave della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (≥75 anni)

Negli studi clinici pertinenti (REVIVE, SURVIVE) sono stati trattati con Simdax quasi n = 300 pazienti di età ≥75 anni. La dose corrispondeva mediamente a quella utilizzata nei pazienti più giovani. L'efficacia clinica misurata negli studi è risultata approssimativamente comparabile tra i pazienti giovani e anziani. I pazienti anziani trattati con levosimendan hanno evidenziato nel complesso un rischio più alto di effetti indesiderati dose-limitanti come pure (rispetto al trattamento con placebo) di mortalità. Il rischio di ischemie miocardiche e di aritmie sopraventricolari era maggiore. In questa popolazione di pazienti, Simdax deve essere usato con cautela e previa attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Bambini e adolescenti

Simdax non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Modo di somministrazione

L'infusione deve essere somministrata esclusivamente per via endovenosa (tramite accesso periferico o centrale).

La seguente tabella riporta in dettaglio le velocità di infusione per la dose iniziale e di mantenimento di un preparato da 0.05 mg/ml di Simdax per infusione:

Tabella 1

Controindicazioni

• Ipersensibilità nota al levosimendan o a uno degli altri componenti;
• Ipotensione (pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg e/o diastolica < 60 mmHg);
• Tachicardia persistente (frequenza cardiaca > 130 battiti/min)/tachiaritmia;
• Disturbo moderato e grave della funzionalità renale (eGFR < 60 ml/min);
• Disturbo moderato e grave della funzionalità epatica;
• Ostruzioni meccaniche che alterano il riempimento ventricolare e/o l'eiezione ventricolare;
• Anamnesi di torsioni di punta;
• Aritmia clinicamente rilevante e/o prolungamento del QTc;
• Ischemia miocardica acuta, angina pectoris persistente;
• Anemia (Hb < 80 g/l);
• Recente infarto miocardico o ictus.

Avvertenze e misure precauzionali

Effetti emodinamici del levosimendan

La somministrazione di levosimendan determina, tra l'altro, un abbassamento della pressione arteriosa sistolica e diastolica (in media circa di 5–6 mmHg) e un aumento della frequenza cardiaca (in media circa di 8 bpm). L'effetto massimo è atteso dopo circa 2 giorni dall'inizio dell'infusione per quanto riguarda l'abbassamento della pressione arteriosa e dopo circa 5 giorni per quanto riguarda l'aumento della frequenza cardiaca. Gli effetti emodinamici possono essere ancora riscontrabili 10 giorni dopo l'inizio dell'infusione. La somministrazione di levosimendan è controindicata in pazienti ipotesi e/o tachicardici (cfr. «Controindicazioni»). Il trattamento con levosimendan aumenta il rischio di mortalità nei pazienti ipotesi.

Aritmie con levosimendan

Rispetto al placebo, la somministrazione di levosimendan presenta un rischio aumentato di insorgenza di aritmie clinicamente rilevanti, che in media possono manifestarsi circa 5 giorni dopo la somministrazione. I pazienti che ricevono il levosimendan devono essere sottoposi a misure di monitoraggio intensivo continuo almeno per questo periodo. Successivamente occorre verificare attentamente l'opportunità di proseguire il monitoraggio cardiovascolare continuo.

Non sono disponibili dati sul levosimendan da uno studio approfondito sul QT. I dati ECG provenienti dagli studi clinici cardine (REVIVE II e SURVIVE) non forniscono prove chiare circa un effetto di prolungamento dell'intervallo QT da parte del levosimendan.

La somministrazione di levosimendan è controindicata in presenza di (precedenti anamnestici di) aritmie rilevanti o in caso di preesistente prolungamento del QTc rilevante.

Alterazioni elettrolitiche con levosimendan

La somministrazione di levosimendan aumenta il rischio di insorgenza di ipokaliemia. I pazienti con ipokaliemia trattati con levosimendan hanno evidenziato un rischio aumentato di prolungamento dell'intervallo QTc. Un'iperkaliemia deve quindi essere corretta prima della somministrazione di levosimendan e i livelli di potassio devono essere regolarmente controllati durante/dopo la somministrazione di levosimendan.

Ipovolemia

Un'ipovolemia in essere deve essere corretta prima di iniziare la somministrazione di levosimendan.

Insufficienza epatica

Non sono disponibili dati sufficienti in merito alla somministrazione di levosimendan in pazienti con insufficienza epatica. I dati farmacocinetici indicano un prolungamento della durata dell'effetto (cfr. «Farmacocinetica») e un aumento del rischio di effetti avversi di levosimendan per questi pazienti. Simdax deve essere somministrato solo con cautela in pazienti con insufficienza epatica lieve. La somministrazione è controindicata in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave.

Insufficienza renale

Non sono disponibili dati sufficienti in merito alla somministrazione di levosimendan in pazienti con insufficienza renale. I dati farmacocinetici indicano un prolungamento della durata dell'effetto (cfr. «Farmacocinetica») e un aumento del rischio di effetti avversi di levosimendan per questi pazienti. Simdax deve essere somministrato solo con cautela in pazienti con insufficienza renale lieve. La somministrazione è controindicata in pazienti con insufficienza renale moderata e grave.

Anemia

Durante il trattamento con levosimendan può verificarsi una riduzione dei valori dell'emoglobina e dell'ematocrito. Si raccomanda cautela in pazienti con malattia cardiovascolare ischemica e concomitante anemia. La somministrazione di levosimendan è controindicata in pazienti con un valore basale di Hb < 80 g/l.

Metaboliti attivi di levosimendan, stato di acetilazione (cfr. «Farmacocinetica»).

Limitatezza dei dati

La somministrazione di levosimendan è stata clinicamente studiata in pazienti con insufficienza cardiaca cronica grave in fase di scompenso acuto. Per le seguenti situazioni non sono invece disponibili dati sufficienti (cfr. anche «Controindicazioni»): insufficienza cardiaca in presenza di shock cardiogeno, infarto ventricolare destro, post-operatoria, causata da infezioni, prima di trapianto di cuore pianificato, come pure in presenza di ostruzioni meccaniche ventricolari che alterano il riempimento/l'eiezione (ad es. cardiomiopatia restrittiva o ipertrofica, vizi valvolari rilevanti, rottura del miocardio, tamponamento pericardico).

Non sono disponibili dati clinici sufficienti in merito alla combinazione di levosimendan con altre sostanze ad azione emodinamica o antiaritmica (cfr. «Interazioni»).

Osservazioni precliniche

Nelle femmine di ratto, la somministrazione di levosimendan prima e durante le prime fasi della gestazione ha ridotto la fertilità e ha evidenziato tossicità per lo sviluppo (cfr. «Dati preclinici»).

Bambini e adolescenti

Simdax non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni in quanto le esperienze in questa fascia di età sono molto limitate.

Questo medicamento contiene 3.925 g di alcol (etanolo) per flaconcino da 5 ml, equivalente a 98 % v/v di alcol o al 98 % m/m. 5 ml di questo medicamento equivalgono a 99 ml di birra o 40 ml di vino. Una dose iniziale da 12 µg/kg di questo medicamento con una dose di mantenimento massima da 0.2 µg/kg somministrata nell'arco di 24 h a un adulto di 70 kg comporterebbe un'esposizione a 94.2 mg di etanolo/kg di peso corporeo. Ciò può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 14 mg/100 ml. A titolo di confronto, per un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 ml di birra, il BAC è probabile che sia di circa 50 mg/100 ml. Poiché questo medicamento viene solitamente somministrato lentamente nell'arco di 24 ore, gli effetti dell'etanolo possono essere ridotti.

Interazioni

Betabloccanti

Le analisi per sottogruppi dello studio LIDO indicano che Simdax può essere utilizzato insieme ai betabloccanti senza perdita di efficacia. Contrariamente rispetto all'uso di dobutamina, gli effetti emodinamici sulla capacità di eiezione e sulla pressione capillare polmonare (pressione di «wedge») non sono risultati indeboliti nei pazienti trattati con levosimendan che hanno ricevuto betabloccanti.

Digossina

Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno evidenziato alcuna interazione farmacocinetica tra il levosimendan e.v. e la digossina. Tuttavia, con l'uso orale del levosimendan (1 mg 3 volte al giorno per 2 settimane) in pazienti con insufficienza cardiaca cronica, l'AUC della digossina è diminuita di circa il 15 %.

Isosorbide monoidrato

La somministrazione concomitante di isosorbide monoidrato (20 mg come dose singola orale) e levosimendan (una dose iniziale da 12 microgrammi/kg in 10 minuti, seguita da un'infusione continua di 0.2 microgrammi/kg/minuto per un totale di 2 ore) non ha causato un potenziamento significativo dell'effetto di ipotensione ortostatica in volontari sani.

Warfarin

Una singola dose orale di warfarin (25 mg) non ha alterato la farmacocinetica del levosimendan somministrato per via orale (0.5 mg 4 volte al giorno per 9 giorni) in volontari sani.

Sebbene il volume di distribuzione del warfarin sia risultato aumentato e l'emivita di eliminazione sia risultata abbreviata, non è stato osservato alcun potenziamento o indebolimento dell'effetto anticoagulante del warfarin in caso di trattamento concomitante con il levosimendan.

Felodipina

In uno studio cross-over controllato verso placebo con levosimendan orale (0.5 mg 4 volte al giorno per 7–10 giorni) in pazienti con malattia coronarica, la co-somministrazione di felodipina (5 mg al giorno) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del levosimendan. Inoltre, non sono state osservate interazioni emodinamiche clinicamente significative.

Captopril

La co-somministrazione di captopril (fino a 50 mg due volte al giorno per 2 settimane) non ha avuto effetti rilevanti sulla farmacocinetica di una singola dose e.v. di levosimendan (1 mg o 2 mg, somministrati nell'arco di 10 minuti) in pazienti con insufficienza cardiaca. Inoltre, non sono state osservate interazioni emodinamiche.

Itraconazolo

A volontari sani che hanno ricevuto 200 mg di itraconazolo orale una volta al giorno per 5 giorni nell'ambito di uno studio crossover è stata somministrata una singola dose di levosimendan orale (2 mg). Non sono stati osservati effetti significativi sulla farmacocinetica del levosimendan. La pressione arteriosa sistolica è risultata ridotta in misura leggermente maggiore (9 mmgHg rispetto a 3 mmHg, p < 0.05) in caso di uso concomitante, per il resto non sono state osservate interazioni emodinamiche.

Per alcune sostanze vasoattive (medicamenti inotropi e.v., ad es. dobutamina, milrinone; vasodilatatori e.v., ad es. nitrati, nitroprusside, nesiritide) utilizzate nell'insufficienza cardiaca acuta non sono disponibili studi di interazione formali. Simdax deve essere somministrato con cautela in combinazione con tali sostanze, poiché sussiste un potenziale aumento del rischio di ipotensione e tachicardia.

La co-somministrazione con medicamenti contenenti ad es. propilene glicole o etanolo può portare all'accumulo di etanolo e causare effetti collaterali.

Loperamide, pioglitazone, repaglinide ed enzalutamide

Il levosimendan ha dimostrato di essere un inibitore del CYP2C8 in vitro; di conseguenza, non è da escludersi che il levosimendan possa aumentare l'esposizione a medicamenti metabolizzati principalmente dal CYP2C8 somministrati in concomitanza. Pertanto, la co-somministrazione di levosimendan con substrati sensibili del CYP2C8 come loperamide, pioglitazone, repaglinide ed enzalutamide deve essere per quanto possibile evitata.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili esperienze per quanto riguarda l'uso del levosimendan durante la gravidanza.

Gli studi di tossicologia riproduttiva negli animali hanno evidenziato effetti avversi (cfr. «Dati preclinici»).

Il levosimendan non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Le informazioni derivanti dall'utilizzo post-marketing nelle donne che allattano indicano che i metaboliti attivi del levosimendan OR-1896 e OR-1855 vengono escreti nel latte materno e sono stati rilevati nel latte per almeno 14 giorni dopo l'inizio dell'infusione di levosimendan di 24 h. Le donne che ricevono levosimendan non devono allattare al seno al fine di evitare potenziali effetti collaterali cardiovascolari nel lattante.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

A causa dei possibili effetti collaterali (vertigini, cefalea, nausea), Simdax ha un effetto sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. La capacità di condurre veicoli e la capacità di guidare macchine può risultare compromessa dal contenuto di alcol.

Effetti indesiderati

In studi clinici controllati verso placebo sull'insufficienza cardiaca acuta scompensata (ADHF) (programma REVIVE), circa il 95 % dei partecipanti ha manifestato effetti indesiderati durante il trattamento con levosimendan. Il 53 % dei pazienti ha manifestato effetti collaterali, ossia eventi avversi, che si ritiene abbiano un nesso causale con il medicamento in studio. Gli effetti collaterali più comuni sono stati tachicardie ventricolari, ipotensione e cefalea.

In uno studio clinico controllato verso dobutamina sull'ADHF (SURVIVE), circa l'80 % dei partecipanti ha manifestato effetti indesiderati durante il trattamento con levosimendan. Il 18 % dei pazienti ha manifestato effetti collaterali, i più comuni dei quali sono stati tachicardie ventricolari, fibrillazione atriale, ipotensione, extrasistoli ventricolari, tachicardia e cefalea.

L'elenco che segue riporta le frequenze degli eventi avversi basati sui dati aggregati degli studi clinici controllati verso placebo REVIVE I e II, sui dati aggregati degli studi clinici controllati verso dobutamina SURVIVE e LIDO (1'106 pazienti trattati con levosimendan) e sui dati post-commercializzazione.

Gli eventi avversi sono elencati per classe sistemico-organica e frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipokaliemia (10 %).

Disturbi psichiatrici

Comune: confusione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (16 %).

Comune: vertigini.

Patologie cardiache

Molto comune: tachicardia ventricolare (12 %).

Comune: ischemia miocardica¹, fibrillazione atriale, flutter atriale, tachicardia, extrasistoli ventricolari.

Non nota: fibrillazione ventricolare.

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione (26 %).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (10 %).

Comune: diarrea, dolori addominali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito.

Non comune: ecchimosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: insufficienza renale (10 %).

Esami diagnostici

Non comune: emoglobina diminuita.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Ischemia miocardica

¹ Nei dati aggregati degli studi REVIVE I e II, la frequenza degli eventi di ischemia miocardica è stata simile per il gruppo levosimendan e per il gruppo placebo. Nei pazienti di età > 75 anni, la frequenza degli eventi di ischemia miocardica è risultata tuttavia più alta nel gruppo levosimendan (11.9% vs 8.4% nel gruppo placebo).

Ipotensione/Tachicardici

L'uso di levosimendan riduce la pressione arteriosa e aumenta la frequenza cardiaca. L'uso di levosimendan è controindicato in pazienti ipotesi e/o tachicardici (cfr. «Controindicazioni»).

Aritmie cardiache

Rispetto al placebo, il levosimendan comporta un aumento del rischio di aritmie clinicamente significative, soprattutto aritmie atriali.

Ipokaliemia

L'uso di levosimendan aumenta il rischio di ipokaliemia. L'ipokaliemia deve essere corretta prima e durante la somministrazione del levosimendan.

Effetti indesiderati derivanti da studi clinici condotti in pazienti sottoposti a interventi cardiochirurgici:

Negli studi LICORN e LEVO-CTS, condotti con pazienti candidati a sottoporsi ad intervento cardiochirurgico, gli effetti collaterali più comunemente osservati sono stati ipotensione, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare; la frequenza di tali effetti è indicata con «molto comune».

LEVO-CTS

È stata osservata ipotensione nel 36 % dei pazienti del gruppo levosimendan e nel 33 % dei pazienti del gruppo placebo, fibrillazione atriale nel 38 % dei pazienti del gruppo levosimendan e nel 33 % dei pazienti del gruppo placebo e tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare nell'11 % dei pazienti del gruppo levosimendan e nel 10 % dei pazienti del gruppo placebo.

LICORN

È stata osservata ipotensione nel 57 % dei pazienti del gruppo levosimendan e nel 48 % dei pazienti del gruppo placebo, fibrillazione atriale nel 50 % dei pazienti del gruppo levosimendan e nel 40 % dei pazienti del gruppo placebo, tachicardia ventricolare nel 12 % dei pazienti del gruppo levosimendan e nell'11 % dei pazienti del gruppo placebo e fibrillazione ventricolare nel 14 % dei pazienti del gruppo levosimendan e nel 16 % dei pazienti del gruppo placebo.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Casi di fibrillazione ventricolare sono stati riportati dopo l'introduzione sul mercato in pazienti che avevano ricevuto Simdax.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il sovradosaggio di Simdax induce un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei metaboliti attivi che può comportare un potenziamento e prolungamento dell'effetto emodinamico, con necessità di estendere di conseguenza il periodo di osservazione.

Il levosimendan non è dializzabile. I metaboliti attivi del levosimendan, OR-1855 e OR-1896, sono scarsamente dializzabili (cfr. «Farmacocinetica»).

Segni e sintomi

I sintomi attesi o probabili di un sovradosaggio sono ipotensione, battito cardiaco accelerato e aritmie.

Trattamento

In caso di sovradosaggio di Simdax devono essere effettuati un monitoraggio ECG continuo, ripetute misurazioni degli elettroliti sierici e un monitoraggio emodinamico invasivo. Possono rendersi necessarie misure generali e specifiche per salvaguardare le funzioni vitali del paziente.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C01CX08

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Il levosimendan aumenta la sensibilità al calcio delle proteine contrattili legandosi alla troponina cardiaca C in maniera calcio-dipendente. In tal modo, il levosimendan aumenta la forza di contrazione del miocardio senza compromettere il rilassamento ventricolare. Inoltre, il levosimendan apre i canali del potassio ATP-sensibili nella muscolatura vascolare liscia, riducendo così la resistenza dei vasi sistemici e coronarici. Il levosimendan è altresì un inibitore selettivo della fosfodiesterasi III in vitro. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'attività inotropa positiva e vasodilatatoria del levosimendan si traduce in un aumento della forza contrattile e in una riduzione del pre- e del post-carico, senza incidere negativamente sulla funzione diastolica.

Vi sono evidenze che il levosimendan non agisce specificamente sulla muscolatura cardiaca e vascolare, bensì anche sul diaframma. La rilevanza clinica di questo potenziale effetto non è chiara. Il levosimendan è anche un inibitore selettivo della fosfodiesterasi III in vitro e apre i canali del calcio ATP-sensibili nei mitocondri cardiaci in vitro e in vivo.

Studi emodinamici hanno evidenziato un effetto dose-dipendente del levosimendan dopo somministrazione endovenosa. Il levosimendan ha aumentato la capacità di eiezione, la gittata sistolica, la frazione di eiezione e la frequenza cardiaca. Il levosimendan ha ridotto la pressione arteriosa sistolica e diastolica, la pressione di incuneamento dei capillari polmonari, la pressione dell'atrio destro e la resistenza vascolare periferica. I miglioramenti emodinamici sono raggiunti senza un aumento significativo del consumo di ossigeno.

La curva dose-risposta degli effetti farmacodinamici del levosimendan segue una cinetica di saturazione.

Efficacia clinica

Studi clinici nell'insufficienza cardiaca acuta

Simdax è stato valutato in oltre 2'800 pazienti con insufficienza cardiaca in studi clinici. L'efficacia e la sicurezza di Simdax nell'ADHF (Acute Decompensated Heart Failure) sono state valutate nei seguenti studi clinici randomizzati, in doppio cieco, multinazionali in 1'117 pazienti trattati con levosimendan e 1'113 pazienti trattati con una terapia di confronto.

Programma REVIVE

REVIVE I

Il levosimendan è stato confrontato con il placebo in uno studio cardine in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su N = 100 pazienti con ADHF (frazione di eiezione (EF) media 20 %). L'endpoint primario era un endpoint composito che classificava le condizioni cliniche dei pazienti esaminati nelle 3 categorie di «improved» (migliorato), «unchanged» (invariato) o «worse» (peggiorato) a 24 ore e a 5 giorni. In questo studio non è stata riscontrata una superiorità statisticamente significativa del levosimendan rispetto al placebo. I risultati sono serviti essenzialmente all'ideazione dello studio REVIVE II (cfr. sotto).

REVIVE II

In questo studio cardine in doppio cieco, controllato verso placebo, il levosimendan è stato esaminato rispetto al placebo su N = 600 pazienti con ADHF (EF media circa 23 %). L'endpoint corrispondeva ampiamente a quello utilizzato in REVIVE I (cfr. sotto), ma con un time point aggiuntivo di misurazione a 6 h dall'inizio dell'infusione. I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale da 6–12 microgrammi/kg di levosimendan nell'arco di 10 minuti, seguita da un'infusione continua di 0.05–0.2 microgrammi/minuto per un massimo di 24 ore.

REVIVE II ha incluso pazienti ospedalizzati per il trattamento di un'ADHF che continuavano a presentare dispnea a riposo nonostante la somministrazione di diuretici per via endovenosa. I principali criteri di esclusione erano: pressione arteriosa sistolica ≤90 mmHg o frequenza cardiaca ≥120 battiti/min; episodio di angina pectoris nelle ultime 6 ore; marcata stenosi del tratto di efflusso ventricolare; ictus o attacco ischemico transitorio negli ultimi 3 mesi; insufficienza epatica grave; insufficienza renale grave (creatinina sierica > 450 micromoli/l); emorragie acute o anemia grave (emoglobina < 100 g/l); concentrazione sierica di potassio < 3.5 o > 5.4 mmol/l; anamnesi di torsioni di punta. Prima dell'arruolamento, tutti i pazienti avevano ricevuto diuretici per via endovenosa e circa un quarto riceveva infusioni con vasodilatatori endovenosi o medicamenti inotropi positivi.

Il risultato per l'endpoint primario è stato statisticamente significativo (p = 0.015) a favore del levosimendan; più pazienti presentavano un miglioramento delle condizioni cliniche e pochi un peggioramento.

Nell'ambito degli endpoint secondari, con il levosimendan è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della concentrazione plasmatica di BNP a 24 ore. I risultati degli altri endpoint secondari (ad es. valutazione della sintomatologia a 6 ore, «number of days alive» e riduzione dell'ospedalizzazione nei primi 14 giorni) non hanno mostrato differenze statisticamente significative rispetto al placebo. La mortalità globale nei primi 90 giorni è stata numericamente maggiore nel gruppo levosimendan rispetto al placebo (15 % vs 12 %, ns). Un'analisi post-hoc ha evidenziato che il rischio di mortalità aumentava in presenza di una pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg o di una pressione arteriosa diastolica < 60 mmHg prima dell'inizio della terapia.

I seguenti effetti collaterali si sono manifestati con una frequenza significativamente maggiore nel gruppo levosimendan: ipotensione (50 % vs 36 %); cefalea 30 % vs 15 %); tachicardia ventricolare (25 % vs 17 %); fibrillazione atriale (9 % vs 2 %); extrasistoli ventricolari (8 % vs 2 %).

SURVIVE

In questo studio in doppio cieco condotto su 1'327 pazienti con ADHF (EF media circa 24 %), il levosimendan è stato confrontato con la dobutamina. L'endpoint primario era la mortalità globale a 180 giorni. Il levosimendan è stato somministrato come dose iniziale da 12 microgrammi/kg nell'arco di 10 minuti, seguita da un'infusione continua di 0.05–0.2 microgrammi/kg/minuto per un massimo di 24 ore; la dobutamina è stata somministrata ad un dosaggio minimo di 5 microgrammi/kg/min per 24 ore, ma con la possibilità di proseguire l'infusione finché clinicamente indicato.

Allo studio SURVIVE hanno partecipato pazienti che erano stati ospedalizzati per il trattamento di un'ADHF e che necessitavano di un supporto inotropo endovenoso a seguito di una risposta insufficiente a diuretici e/o vasodilatatori per via endovenosa. I principali criteri di esclusione erano: pressione arteriosa sistolica ≤85 mmHg o frequenza cardiaca ≥130 battiti/min; marcata stenosi del tratto di efflusso ventricolare; ictus negli ultimi 3 mesi; insufficienza epatica grave; insufficienza renale grave (creatinina sierica > 450 micromoli/l); sanguinamenti acuti o anemia grave (emoglobina < 80 g/l); concentrazione sierica di potassio < 3.5 mmol/l; anamnesi di torsioni di punta. Prima dell'inizio della terapia, il 79 % dei pazienti aveva ricevuto diuretici per via endovenosa, il 37 % vasodilatatori per via endovenosa e il 6 % dopamina per via endovenosa.

Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative per quanto riguarda la mortalità globale tra levosimendan e dobutamina nei 180 giorni (rispettivamente 26.1 % e 27.9 %, hazard ratio 0.91, IC 95 %: 0.74–1.13; p = 0.401).

Per gli endpoint secondari, con il levosimendan è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della concentrazione plasmatica di BNP a 24 ore. I risultati degli altri endpoint secondari (ad es. valutazione dei sintomi a 24 ore, «number of days alive» e riduzione dell'ospedalizzazione nell'ambito di 180 giorni) non hanno mostrato differenze statisticamente significative rispetto alla dobutamina.

I seguenti effetti collaterali si sono manifestati con frequenza significativamente maggiore nel gruppo levosimendan:

fibrillazione atriale (9 % vs 6 %); ipokaliemia (9 % vs 6 %); cefalea (8 % vs 5 %); agitazione (1 % vs 0 %). L'insufficienza cardiaca si è manifestata più comunemente nel gruppo dobutamina (17 % vs 12 %).

LIDO

Questo studio in doppio cieco di confronto tra levosimendan e dobutamina ha arruolato 203 pazienti che erano stati ospedalizzati a causa di insufficienza cardiaca a bassa gittata e che necessitavano di monitoraggio emodinamico invasivo oltre che di trattamento con medicamenti inotropi per via endovenosa.

Il levosimendan è stato somministrato come dose iniziale da 24 microgrammi/kg nell'arco di 10 minuti, seguita da un'infusione continua di 0.1–0.2 microgrammi/kg/minuto per un massimo di 24 ore; la dobutamina è stata somministrata per infusione continua di 5–10 microgrammi/kg/min nell'arco di 24 ore. I principali criteri di esclusione erano: pressione arteriosa sistolica < 85 mmHg o frequenza cardiaca > 120 battiti/min; marcata stenosi del tratto di efflusso ventricolare; dolore toracico; tachicardia ventricolare persistente o fibrillazione ventricolare nelle ultime 2 settimane; blocco AV di secondo o terzo grado; insufficienza renale grave (creatinina sierica > 450 micromoli/l); insufficienza epatica; tamponamento cardiaco; sindrome da distress respiratorio acuto o shock settico; vasodilatatori o medicamenti inotropi endovenosi al momento della randomizzazione. L'indice cardiaco medio dei pazienti reclutati era di 1.9 ml/min/m² e la pressione di wedge media di 25 mmHg.

L'endpoint primario era l'aumento di ≥30% della capacità di eiezione e la concomitante riduzione di ≥25 % della pressione di wedge a 24 ore ed è stato raggiunto nel 28 % dei pazienti trattati con levosimendan e nel 15 % di quelli trattati con dobutamina (p = 0.025).

Per gli endpoint secondari, con il levosimendan è stato osservato un effetto positivo significativamente maggiore su più variabili emodinamiche (capacità di eiezione, pressione di wedge, pressione arteriosa polmonare diastolica) a 24 ore. La mortalità a 1 mese è stata dell'8 % vs 17 % a favore del levosimendan (hazard ratio 0.43 [IC 95 % 0.18–1.00]; p = 0.049). Non sono state riscontrate differenze significative per quanto riguarda il miglioramento dei sintomi.

Angina pectoris, dolore toracico o ischemia miocardica si sono manifestati con una frequenza significativamente maggiore nel gruppo dobutamina (7 % vs 0 %).

Studi clinici nella cardiochirurgia

I risultati di due dei più ampi studi controllati verso placebo non supportano l'uso del levosimendan nella cardiochirurgia e sono descritti di seguito.

LEVO-CTS

In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in 882 pazienti sottoposti ad intervento cardiochirurgico con l'uso di bypass cardiopolmonare, il levosimendan (0.2 μg/kg/min per 60 minuti, seguiti da 0.1 μg/kg/min per 23 ore) è stato somministrato durante l'induzione dell'anestesia nei pazienti con LVEF preoperatoria ≤35%. Nello studio non sono stati raggiunti gli endpoint compositi primari.

L'uso profilattico del levosimendan non ha portato a una riduzione del tasso dell'endpoint composito a breve termine di morte, terapia renale sostitutiva, infarto miocardico perioperatorio o utilizzo di un dispositivo meccanico di assistenza ventricolare rispetto al placebo. Questi risultati non supportano l'uso del levosimendan in questa indicazione.

LICORN

Studio clinico randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo, avviato dallo sperimentatore, condotto in 336 pazienti adulti con LVEF ≤40% candidati a sottoporsi ad intervento chirurgico di bypass coronarico (con o senza intervento valvolare) programmato. Il levosimendan è stato infuso (0.1 μg/kg/min) senza dose di carico nell'arco di 24 ore dopo l'induzione dell'anestesia. L'outcome primario era una combinazione di infusione di catecolamine necessaria anche dopo 48 ore, necessità di sistemi di supporto meccanico nel postoperatorio o necessità di terapia renale sostitutiva. Nei pazienti con LVEF ≤40% sottoposti a intervento chirurgico di bypass coronarico (con o senza intervento valvolare), il levosimendan non ha portato a una differenza significativa nell'endpoint composito rispetto al placebo. Questi risultati non supportano l'uso del levosimendan in questa indicazione.

Farmacocinetica

Assorbimento

Nessuna indicazione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del levosimendan (Vss) è di circa 0.2 l/kg. Il levosimendan si lega per il 97–98 % alle proteine plasmatiche, prevalentemente all'albumina.

Per i metaboliti del levosimendan, OR-1855 e OR-1896, è stato riscontrato un legame alle proteine plasmatiche inferiore (circa del 40 %). Il Vss del metabolita OR-1896 è risultato di circa 1.5 l/kg.

Metabolismo

Il levosimendan è completamente metabolizzato. La maggior parte dei metaboliti è glutatione-dipendente.

Solo quantità trascurabili sono escrete nelle urine e nelle feci come sostanza iniziale immodificata.

Circa il 5 % del levosimendan somministrato è N-acetilato in metaboliti (attivi), OR-1855 (presumibilmente formato nel tratto intestinale) e successivamente OR-1896. OR-1855 e OR-1896 sono indipendenti dal glutatione e raggiungono l'equilibrio per effetto dell'attività dell'N-acetil-transferasi. Il livello di acetilazione è determinato geneticamente dal gene NAT2. Dato il frequente polimorfismo di NAT2, l'acetilazione può avvenire in modo rapido (acetilatori rapidi, prevalenza di OR-1896) o lento (acetilatori lenti, prevalenza di OR-1855). Nelle popolazioni caucasiche, la proporzione di acetilatori rapidi si aggira tra il 40 e il 70 %.

Data la parziale contraddittorietà dei dati non si può escludere completamente un'influenza dello stato di acetilazione sulla farmacodinamica del levosimendan.

Studi in vitro hanno mostrato che il levosimendan, OR-1855 e OR-1896, alle concentrazioni raggiunte con le dosi indicate, non hanno alcun effetto inibitorio su CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. Inoltre, il levosimendan non inibisce il CYP1A1 e né OR-1855 né OR-1896 inibiscono il CYP2C8 o CYP2C9. Il levosimendan ha dimostrato di essere un inibitore del CYP2C8 in vitro (cfr. «Interazioni»). I risultati degli studi di interazione farmacologica nell'uomo con warfarin, felodipina e itraconazolo confermano che il levosimendan non ha effetti inibitori né sul CYP3A4 né sul CYP2C9; anche il metabolismo del levosimendan non è alterato dagli inibitori del CYP3A4.

Eliminazione

La clearance del levosimendan è di circa 3.0 ml/min/kg e l'emivita di circa 1 ora. Il 54 % della dose è escreto in forma metabolizzata attraverso le urine e il 44 % attraverso le feci. Circa il 98 % della dose è escreto entro 14 giorni. OR-1855 e OR-1896 si formano e sono escreti lentamente. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo circa 60 ore. Le emivite dei metaboliti sono pari a circa 75–80 ore. Solo tracce del levosimendan e dei metaboliti OR-1855 e OR-1896 sono escreti in forma immodificata con le urine o con le feci.

Linearità della dose

La linearità farmacocinetica della dose del levosimendan è stata esaminata in un intervallo di dosi comprese tra 0.2 mg e 5 mg, somministrate per infusione rapida in volontari sani e in pazienti con insufficienza cardiaca. All'interno di questo intervallo è stato riscontrato un aumento lineare dell'AUC e della C_max. Con la somministrazione di levosimendan nell'arco di 24 ore non è stata riscontrata alcuna linearità della dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I dati di farmacocinetica (FC) in presenza di insufficienza epatica sono stati raccolti in n = 12 pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B) di origine alcolica rispetto a n = 13 volontari con funzionalità epatica nella norma. I pazienti non presentavano alcuna insufficienza cardiaca nota. Il levosimendan è stato somministrato nell'arco di 24 ore senza bolo (0.1 microgrammi/kg/min).

La cinetica del levosimendan non è stata alterata in misura sostanziale dall'insufficienza epatica.

Alterazioni più evidenti nella cinetica sono state osservate soprattutto per quanto riguarda l'emivita di eliminazione dei metaboliti attivi OR-1855 e OR-1896 (aumento di quasi di 1.4 volte nei pazienti con insufficienza epatica).

Disfunzioni renali

I dati di farmacocinetica (FC) in presenza di insufficienza renale sono stati raccolti in n = 12 pazienti con insufficienza renale avanzata (eGFR media 22 ml/min) e in n = 13 pazienti dializzati. Questi pazienti non presentavano alcuna insufficienza cardiaca nota. Questo studio non prevedeva la presenza di soggetti di confronto con funzionalità renale nella norma. Il levosimendan è stato somministrato nell'arco di 24 ore senza bolo (0.1 microgrammi/kg/min). La cinetica del levosimendan non è stata alterata in misura sostanziale dall'insufficienza renale o dalla dialisi (rispetto ai volontari con funzionalità renale nella norma di un altro studio). Un'eccezione è rappresentata dall'aumento di 2.6 volte del volume di distribuzione. Alterazioni evidenti della cinetica sono state osservate per i metaboliti attivi OR-1855 e OR-1896. Rispetto ai volontari sani, nei pazienti con insufficienza renale grave o dializzati l'AUC dei metaboliti era più alta di circa due volte (180–270 %). Non sono disponibili dati FC sulle alterazioni in altri stadi di insufficienza renale.

Il levosimendan non è dializzabile, mentre lo sono OR-1855 e OR-1896, pur con una clearance plasmatica molto bassa (circa 8–23 minuti).

Pazienti anziani

In un modello cinetico di popolazione non è emersa un'influenza rilevante dell'età sulla farmacocinetica del levosimendan.

Dati preclinici

Mutagenicità e cancerogenicità

Il levosimendan non si è dimostrato mutageno in vivo, ma ha evidenziato un effetto clastogeno in vitro in due test di mutagenicità su cellule di mammifero. L'effetto dannoso sui cromosomi si è manifestato a concentrazioni in vitro molto elevate.

Non sono stati effettuati studi sul potenziale rischio cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Quando somministrato prima e durante le prime fasi della gravidanza, il levosimendan ha ridotto la fertilità (riduzione del numero di corpi lutei e di impianti) ed evidenziato una tossicità per lo sviluppo (riduzione delle dimensioni delle cucciolate e aumento del numero di riassorbimenti precoci e di perdite post-impianto) nelle femmine di ratto. Questi effetti sono stati osservati a livelli corrispondenti all'esposizione clinica.

Negli studi sugli animali, il levosimendan non si è dimostrato teratogeno, ma ha causato una riduzione generalizzata dell'ossificazione nei feti di ratto e di coniglio, con sviluppo anomalo dell'osso sopraoccipitale nel coniglio. Questi effetti sono stati osservati a livelli corrispondenti all'esposizione clinica.

Negli studi sugli animali, il levosimendan è stato recuperato nel latte materno.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il presente medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti o i solventi riportati alla voce «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Il preparato per infusione diluito non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi di consumo e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2–8 °C).

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il colore del concentrato può diventare arancione durante la conservazione, ma ciò non implica una perdita di efficacia e il prodotto può quindi essere utilizzato fino alla data di scadenza indicata con «EXP» se correttamente conservato.

Indicazioni per la manipolazione

Simdax, concentrato per soluzione per infusione, è monouso.

Come per tutti i medicamenti parenterali, la soluzione diluita deve essere ispezionata visivamente per la presenza di precipitato o alterazione cromatica prima della somministrazione.

Simdax 2.5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione non deve essere diluito a concentrazioni superiori a 0.05 mg/ml, come indicato di seguito. In caso contrario possono svilupparsi opalescenza e precipitazione.

Per la preparazione di una soluzione per infusione da 0.05 mg/ml di levosimendan, miscelare 5 ml di Simdax concentrato con 250 ml di una soluzione di glucosio (soluzione di destrosio) al 5 % o 250 ml di una soluzione di cloruro di sodio (sale da cucina) allo 0.9 %.

I seguenti medicamenti possono essere somministrati contemporaneamente con Simdax in sistemi endovenosi collegati tra loro (raccordo a Y) per un periodo di 2 ore:

• Furosemide 10 mg/ml;
• Digossina 0.25 mg/ml;
• Glicerolo trinitrato 0.1 mg/ml.

Numero dell'omologazione

62463 (Swissmedic).

Confezioni

Simdax 12.5 mg/5 ml: 1, 4, 10 flaconcini da 5 ml [A].

Titolare dell’omologazione

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Stato dell'informazione

Dicembre 2025.