Sidovis – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Cidofovir (come diidrato).

Sostanze ausiliarie

Sodio idrossido (corrispondente a 11 mg di sodio per ml), acido cloridrico (per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione endovenosa.

Soluzione limpida e incolore.

Il concentrato per la preparazione della soluzione è a pH 7,4.

1 ml contiene 75 mg di cidofovir anidro. Un flaconcino contiene 375 mg/5 ml di cidofovir anidro.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Sidovis è utilizzato per trattare la retinite da citomegalovirus (retinite da CMV) negli adulti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e senza disfunzioni renali. Usare solo se gli altri medicamenti sono considerati inadatti.

Posologia/impiego

La terapia deve essere prescritta da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.

Prima di ogni somministrazione di cidofovir devono essere determinati i livelli di creatinina sierica e la concentrazione di proteine nelle urine.

Sidovis è esclusivamente per uso endovenoso. Non superare la dose, la frequenza d’uso o la velocità di infusione raccomandata. Cidofovir deve essere diluito con 100 millilitri di soluzione (fisiologica) di NaCl allo 0,9% prima della somministrazione. L’intero volume viene infuso al paziente per via endovenosa nell’arco di un’ora a una velocità di infusione costante utilizzando una pompa di infusione standard. Per ridurre al minimo il rischio di potenziale nefrotossicità, ad ogni infusione di Sidovis si devono somministrare probenecid per via orale e una preidratazione con soluzione fisiologica per via endovenosa (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per la preparazione della soluzione/manipolazione cfr. rubrica «Altre indicazioni»/«Indicazioni per la manipolazione».

Adulti

Avvio della terapia

La dose raccomandata di cidofovir è di 5 mg/kg di peso corporeo (come infusione endovenosa di un’ora a velocità di infusione costante) e viene somministrata una volta alla settimana per due settimane consecutive.

Terapia di mantenimento

A partire da due settimane dopo la fine del trattamento iniziale, la dose di mantenimento raccomandata di cidofovir è di 5 mg/kg di peso corporeo (somministrata come infusione endovenosa di un’ora a velocità di infusione costante) e viene somministrata una volta ogni due settimane. Se il trattamento con cidofovir viene temporaneamente interrotto durante la terapia di mantenimento, ciò deve avvenire in conformità con le raccomandazioni locali per il trattamento dei pazienti con infezione da HIV.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l’efficacia di cidofovir non sono state sufficientemente studiate nei pazienti con malattie epatiche. Pertanto, il medicamento deve essere usato con cautela in questo gruppo di pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L’insufficienza renale [clearance della creatinina ≤55 ml/min o proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dl)] è considerata una controindicazione all’uso di cidofovir (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

La sicurezza e l’efficacia di cidofovir nel trattamento della malattia da CMV in pazienti di età superiore ai 60 anni non sono state sufficientemente studiate. Poiché i pazienti anziani hanno spesso una filtrazione glomerulare ridotta, in questo gruppo di pazienti è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio della funzionalità renale prima e durante il trattamento con cidofovir.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di cidofovir in bambini di età inferiore ai 18 anni non sono dimostrate. Non sono disponibili studi in merito. L’uso di cidofovir è sconsigliato nei bambini di età inferiore ai 18 anni.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.
• Nei pazienti che non possono assumere probenecid o altri medicamenti a base di sulfonamide, l’uso di cidofovir è controindicato (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Prevenzione della nefrotossicità»).
• Cidofovir è controindicato nei pazienti con insufficienza renale (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).
• La somministrazione concomitante di cidofovir e altri principi attivi potenzialmente nefrotossici è controindicata (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
• L’iniezione intraoculare diretta di cidofovir è controindicata; l’iniezione diretta può essere associata a un significativo abbassamento della pressione intraoculare e a una compromissione della vista.

Avvertenze e misure precauzionali

Sidovis è solo per infusione endovenosa e non deve essere somministrato per altre vie, comprese l’iniezione intraoculare e l’applicazione topica. Cidofovir deve essere infuso solo in vene con adeguato flusso sanguigno, per consentire una rapida diluizione e distribuzione.

La sicurezza e l’efficacia di cidofovir per malattie diverse dalla retinite da CMV in adulti con AIDS non sono state dimostrate.

Insufficienza renale/emodialisi

La terapia con cidofovir non deve essere somministrata a pazienti con una clearance della creatinina ≤55 ml/min o con proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dl), poiché non sono note le dosi iniziali e di mantenimento ottimali per i pazienti con insufficienza renale da moderata a grave. In questi casi, l’efficacia e la sicurezza di cidofovir non sono dimostrate.

È stato dimostrato che l’emodialisi ad alto flusso riduce i livelli sierici di cidofovir di circa il 75%. La percentuale della dose eliminata mediante emodialisi è del 51,9% (± 11,0%).

Nefrotossicità

La più importante tossicità dose-limitante di cidofovir è la sua nefrotossicità dose-dipendente (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). La sicurezza di cidofovir nei pazienti che ricevono altri principi attivi noti per essere potenzialmente nefrotossici (ad es. tenofovir, aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, pentamidina e.v., adefovir e vancomicina) non è stata studiata.

Cidofovir non deve essere somministrato insieme a medicamenti contenenti tenofovir disoproxil fumarato, a causa del rischio di sindrome di Fanconi (cfr. rubrica «Interazioni»).

Si raccomanda di sospendere altri principi attivi potenzialmente nefrotossici almeno 7 giorni prima di utilizzare cidofovir.

I pazienti trattati con 3,0 mg/kg, 5,0 mg/kg o 10 mg/kg di cidofovir senza una terapia concomitante con probenecid hanno sviluppato segni di danno alle cellule del tubulo prossimale con glicosuria, diminuzione del fosfato sierico, dell’acido urico e del bicarbonato nonché aumento della creatinina sierica. In alcuni pazienti, i segni di nefrotossicità sono stati parzialmente reversibili. La somministrazione concomitante di probenecid è necessaria per ridurre la marcata nefrotossicità di cidofovir in misura tale da garantire un rapporto rischio/beneficio accettabile nel trattamento con cidofovir.

Prevenzione della nefrotossicità

Ogni somministrazione di cidofovir deve essere accompagnata dall’impiego di probenecid per via orale e da un’adeguata preidratazione endovenosa con soluzione fisiologica (cfr. rubrica «Indicazioni per la manipolazione» per informazioni su come ottenere probenecid). Tutti gli studi clinici per la dimostrazione dell’efficacia sono stati condotti con somministrazione concomitante di probenecid e cidofovir. Vanno assunti due grammi di probenecid 3 ore prima della dose di cidofovir, un grammo 2 ore dopo e un altro grammo 8 ore dopo il completamento dell’infusione di cidofovir (della durata di un’ora), per un totale di 4 grammi di probenecid. Per ridurre la possibilità che compaiano nausea e/o vomito in seguito all’uso di probenecid, i pazienti devono essere istruiti a mangiare qualcosa prima di ogni dose di probenecid. Può essere necessario l’uso di un antiemetico.

Nei pazienti che manifestano sintomi di allergia o ipersensibilità al probenecid (ad es. eruzione cutanea, piressia, brividi e anafilassi), deve essere contemplata la somministrazione profilattica o terapeutica di un antistaminico e/o paracetamolo appropriato.

L’uso di cidofovir è controindicato nei pazienti che non possono assumere probenecid a causa di un’ipersensibilità clinicamente significativa al principio attivo, al medicamento o ad altri medicamenti a base di sulfonamide. L’uso di cidofovir senza somministrazione concomitante di probenecid non è stato studiato clinicamente. La desensibilizzazione al probenecid non è raccomandata.

Oltre al probenecid, i pazienti devono ricevere complessivamente un litro di soluzione fisiologica di NaCl allo 0,9% per via endovenosa immediatamente prima di ogni infusione di cidofovir. I pazienti che possono tollerare un carico supplementare di liquidi possono ricevere fino a due litri di soluzione fisiologica di NaCl allo 0,9% con ogni dose di cidofovir. Il primo litro di soluzione fisiologica deve essere somministrato nell’arco di 1 ora immediatamente prima dell’infusione di cidofovir. In caso di somministrazione di un secondo litro, questa deve avvenire contemporaneamente all’infusione di cidofovir, nell’arco di 1–3 ore, o immediatamente dopo.

Se la creatinina sierica aumenta di ≥44 µmol/l (≥0,5 mg/dl) o se si sviluppa una proteinuria ≥2+ persistente, la terapia con cidofovir deve essere interrotta; si consiglia l’idratazione per via endovenosa. Nei pazienti con proteinuria ≥2+, somministrare un’idratazione endovenosa e ripetere il test. Se, dopo l’idratazione, la proteinuria si mantiene a ≥2+ il trattamento con cidofovir deve essere interrotto. La prosecuzione della terapia con cidofovir in pazienti con proteinuria ≥2+ che persiste dopo l’idratazione endovenosa può provocare ulteriori segni di danno al tubulo prossimale, tra cui glicosuria, diminuzione del fosfato sierico, dell’acido urico e del bicarbonato nonché aumento della creatinina sierica.

Se si verificano alterazioni della funzionalità renale, il trattamento deve essere sospeso ed eventualmente interrotto. Per i pazienti che si riprendono completamente dalla nefrotossicità indotta da cidofovir non è ancora disponibile una valutazione del rapporto beneficio/rischio relativa a una ripresa del trattamento con cidofovir.

Monitoraggio dei pazienti

La proteinuria sembra essere un indicatore precoce e sensibile della nefrotossicità indotta da cidofovir. Ad ogni dose di cidofovir, le concentrazioni di creatinina nel siero e di proteine nelle urine devono essere misurate su campioni prelevati nelle 24 ore precedenti la somministrazione. Inoltre, prima di ogni dose di cidofovir deve essere effettuato un emocromo con formula leucocitaria (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati oculari

Si deve raccomandare ai pazienti che ricevono cidofovir di sottoporsi a regolari esami di controllo oftalmologici, per verificare la possibile comparsa di uveite/irite e ipotonia oculare. In caso di uveite/irite, cidofovir deve essere interrotto se la malattia non risponde al trattamento con un corticosteroide per uso topico, se il disturbo peggiora o se l’irite/uveite si ripresenta dopo un trattamento efficace.

Altro

Cidofovir deve essere considerato un potenziale cancerogeno per l’uomo (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Cidofovir deve essere usato con cautela nei pazienti con diabete mellito, a causa del possibile aumento del rischio di ipotonia oculare.

I pazienti maschi devono essere informati che la somministrazione di cidofovir negli animali ha causato riduzione del peso dei testicoli nonché ipospermia. Sebbene tali cambiamenti non siano stati osservati negli studi clinici con cidofovir, potrebbero verificarsi nell’uomo e provocare infertilità. I pazienti maschi devono essere istruiti a utilizzare metodi contraccettivi di barriera durante il trattamento con cidofovir e per 3 mesi dopo la sua conclusione (cfr. rubriche «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

È necessario continuare ad adottare misure di protezione adeguate per prevenire la trasmissione dell’HIV.

Altri componenti

Questo medicamento contiene circa 2,5 mmol (o 55 mg) di sodio per flaconcino, corrispondenti a 2,85% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Ciò dovrebbe essere preso in considerazione nei pazienti che devono seguire una dieta controllata a basso contenuto di sodio.

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Esiste il rischio che il trattamento concomitante con cidofovir e altri medicamenti contenenti tenofovir disoproxil fumarato possa portare a un’interazione farmacodinamica e aumentare il rischio di sindrome di Fanconi (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Probenecid aumenta l’AUC della zidovudina. I pazienti che ricevono entrambi questi principi attivi devono essere sottoposti a un attento monitoraggio della tossicità ematologica indotta dalla zidovudina.

Per le istruzioni per l’uso degli altri inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) utilizzati insieme a probenecid, è necessario fare riferimento alle rispettive informazioni professionali.

Effetto di cidofovir su altri medicamenti

Le interazioni di cidofovir/probenecid con altri medicamenti anti-HIV o con medicamenti utilizzati in questa popolazione di pazienti per il trattamento delle comuni infezioni virali croniche (ad es. epatite B e C) non sono state studiate nell’ambito di studi clinici.

È noto che probenecid aumenta l’esposizione a molte sostanze, ad es. paracetamolo, aciclovir, ACE-inibitori, acido aminosalicilico, barbiturici, benzodiazepine, bumetanide (non omologato in Svizzera), clofibrato (non omologato in Svizzera), metotrexato, famotidina (non omologata in Svizzera), furosemide, FANS, teofillina e zidovudina.

Pertanto, è importante che il medico prescrittore, quando utilizza cidofovir/probenecid insieme ad altri principi attivi, si informi dettagliatamente sulle loro interazioni e altre proprietà consultando l’informazione professionale aggiornata di probenecid (o una farmacopea appropriata) nonché le rispettive informazioni professionali dei medicamenti concomitanti.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

A causa del potenziale genotossico del cidofovir (cfr. rubrica «Dati preclinici»), le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con cidofovir e per sei mesi dopo il completamento del trattamento.

I pazienti di sesso maschile devono utilizzare misure contraccettive efficaci e non concepire un bambino durante il trattamento con cidofovir e per tre mesi dopo il completamento del trattamento.

Gravidanza

Finora non sono disponibili esperienze sull’uso di cidofovir in donne in gravidanza. Gli studi di sperimentazione sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

L’uso di cidofovir durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano contraccettivi è sconsigliato.

Allattamento

Non è noto se cidofovir e/o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il neonato/il bambino. Durante il trattamento con cidofovir, l’allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono disponibili studi sulla fertilità negli uomini e nelle donne con cidofovir. I pazienti maschi devono essere informati che la somministrazione di cidofovir negli animali ha causato riduzione del peso dei testicoli nonché ipospermia. Sebbene tali cambiamenti non siano stati osservati negli studi clinici con cidofovir, potrebbero verificarsi nell’uomo e provocare infertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Cidofovir ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. L’astenia può essere un effetto indesiderato della terapia con cidofovir. Il medico deve informare il paziente al riguardo e formulare raccomandazioni individuali, tenendo conto della situazione patologica e della sicurezza del medicamento.

Effetti indesiderati

Nella seguente tabella sono elencati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici o segnalati dopo l’introduzione sul mercato, classificati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e per frequenza. In ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Le indicazioni relative alla frequenza si basano sulle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10’000, <1/1000), molto raro (<1/10’000) o frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli effetti collaterali segnalati dopo l’introduzione sul mercato sono riportati in corsivo.

Dopo l’introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di insufficienza renale (e ulteriori eventi probabilmente provocati da insufficienza renale, come aumento della creatinina ematica, proteinuria, glicosuria), alcuni dei quali di esito fatale. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta dopo appena una o due dosi di cidofovir.

Se si verificano glicosuria, proteinuria/aminoaciduria, ipouricemia, ipofosfatemia e/o ipokaliemia, si deve considerare una sindrome di Fanconi indotta da cidofovir.

La seguente tabella riporta gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici che sono possibilmente o probabilmente correlati a probenecid.

Inoltre, probenecid può causare altri effetti indesiderati, tra cui anoressia, dolore gengivale, arrossamento della pelle con sensazione di calore, perdita di capelli, sonnolenza, anemia e pollachiuria. Si sono verificate reazioni di ipersensibilità con dermatite, prurito, orticaria e raramente anafilassi e sindrome di Stevens-Johnson. Sono state segnalate leucopenia, necrosi epatica, sindrome nefrosica e anemia aplastica. È stata osservata anche anemia emolitica, forse associata a una carenza di G6PD. Pertanto è importante che il medico prescrittore, quando prescrive probenecid insieme a cidofovir, si informi dettagliatamente sul profilo di sicurezza e le altre proprietà di probenecid consultando l’informazione professionale aggiornata (o una farmacopea appropriata).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono stati riportati due casi di sovradosaggio di cidofovir. In entrambi i casi, il sovradosaggio si è verificato nel contesto della dose iniziale e la terapia con cidofovir non è stata continuata. In uno dei due casi il paziente ha ricevuto una dose singola di 16,4 mg/kg, nell’altro una dose singola di 17,3 mg/kg.

Segni e sintomi

Uno di questi pazienti ha sviluppato una lieve alterazione transitoria della funzionalità renale, mentre l’altro non ha mostrato alcuna simile alterazione (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento

Entrambi i pazienti sono stati ricoverati e hanno ricevuto probenecid orale come profilassi, oltre a un’idratazione intensiva per un periodo di 3–7 giorni.

Proprietà/effetti

Codice ATC

J05AB12

In generale

Cidofovir è un analogo della citidina con attività in vitro e in vivo contro il citomegalovirus umano (HCMV). I ceppi di HCMV resistenti a ganciclovir possono comunque essere sensibili a cidofovir.

Meccanismo d’azione

Cidofovir sopprime la replicazione dell’HCMV inibendo selettivamente la sintesi del DNA virale. I dati biochimici indicano un’inibizione selettiva delle DNA-polimerasi di HSV-1, HSV-2 e HCMV da parte di cidofovir difosfato, il metabolita attivo intracellulare di cidofovir.

Cidofovir difosfato inibisce le polimerasi virali a concentrazioni da 8 a 600 volte inferiori a quelle necessarie per inibire le DNA-polimerasi α, β e γ delle cellule umane. L’incorporazione di cidofovir nel DNA virale determina una riduzione della velocità di sintesi del DNA virale.

Farmacodinamica

Cidofovir entra nelle cellule per endocitosi (fase liquida) e viene fosforilato a cidofovir monofosfato e successivamente a cidofovir difosfato. Il prolungato effetto antivirale di cidofovir è dovuto all’emivita dei suoi metaboliti: l’emivita di cidofovir difosfato nelle cellule è compresa tra 17 e 65 ore e il composto cidofovir fosfato-colina ha un’emivita di 87 ore.

Attività antivirale

In vitro, cidofovir è attivo contro l’HCMV, un membro della famiglia Herpesviridae. L’attività antivirale viene rilevata a concentrazioni significativamente inferiori a quelle che portano alla morte cellulare.

La sensibilità in vitro a cidofovir è riportata nella seguente tabella:

Efficacia clinica

L’attività in vivo contro l’HCMV è stata confermata da studi clinici controllati con cidofovir per il trattamento della retinite da CMV in pazienti con AIDS, nel quadro dei quali è stato dimostrato un ritardo statisticamente significativo nella progressione della retinite da CMV nei pazienti trattati con cidofovir rispetto al gruppo di controllo. Il tempo (mediano) alla progressione della retinite nei due studi di efficacia è stato, nello studio GS-93-106, di 120 giorni con cidofovir, contro 22 giorni per il gruppo di controllo (terapia ritardata); nello studio GS-93-105, il tempo mediano alla progressione non è stato raggiunto nel gruppo trattato con cidofovir ed è stato di 21 giorni per il gruppo di controllo.

Nello studio GS-93-107, condotto su pazienti che avevano avuto una recidiva dopo la terapia con altri medicamenti, il tempo alla recidiva della retinite è stato di 115 giorni (mediana).

Resistenza virale

Dopo la selezione in vitro di isolati di HCMV resistenti a ganciclovir, una resistenza crociata tra ganciclovir e cidofovir è stata osservata per le mutazioni selezionate da ganciclovir nel gene della DNA-polimerasi di HCMV, ma non nel gene UL97. Non è stata rilevata alcuna resistenza crociata tra foscarnet e cidofovir per le mutazioni selezionate da foscarnet. I mutanti selezionati da cidofovir presentavano una mutazione nel gene della DNA-polimerasi e una resistenza crociata nei confronti di ganciclovir, ma erano sensibili a foscarnet.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

La concentrazione sierica media di cidofovir (± SD) al termine di un’infusione di 5 mg/kg della durata di un’ora, somministrata insieme a probenecid per via orale, era di 19,6 (± 7,18) µg/ml. I valori medi dei parametri farmacocinetici erano: clearance sierica 138 (± 36) ml/h/kg, volume di distribuzione allo stato stazionario 388 (± 125) ml/kg, emivita terminale 2,2 (± 0,5) h. Proprietà cinetiche indipendenti dalla dose sono state osservate con dosi singole in un intervallo di dosaggio 3–7,5 mg/kg.

Metabolismo

Nei pazienti con funzionalità renale normale, l’80–100% della dose endovenosa è stata rinvenuta nelle urine delle 24 ore come cidofovir immodificato. Non sono stati rilevati metaboliti di cidofovir nel siero o nelle urine dei pazienti.

Eliminazione

Cidofovir viene escreto principalmente per via renale in forma immodificata, sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare.

Legame alle proteine in vitro

Il legame di cidofovir alle proteine plasmatiche o sieriche in vitro è risultato pari o inferiore al 10% nell’intervallo di concentrazione 0,25–25 µg/ml.

Dati preclinici

Negli studi preclinici sugli animali, la nefrotossicità è risultata essere la principale tossicità dose-limitante di cidofovir. Il potenziale effetto nefroprotettivo di probenecid è stato dimostrato in uno studio di 52 settimane su scimmie cynomolgus, che hanno ricevuto una volta alla settimana 2,5 mg/kg di cidofovir per via endovenosa insieme a 1 g di probenecid per via orale.

Genotossicità

Cidofovir a una concentrazione di 100 µg/ml è risultato clastogeno in studi in vitro ed embriotossico in ratti e conigli.

Nei saggi microbici con analisi delle sostituzioni di coppie di basi o delle mutazioni frameshift (Ames) in Salmonella typhimurium o delle mutazioni inverse in Escherichia coli, cidofovir non è risultato mutageno a dosi fino a 5 mg/piastra senza e con attivazione metabolica con fegato di ratto (frazione S-9).

In vivo, in topi che avevano ricevuto una dose elevata e tossica di cidofovir (≥2000 mg/kg) per via intraperitoneale, è stato osservato un aumento della formazione di eritrociti policromatici micronucleati.

Cidofovir ha indotto in vitro aberrazioni cromosomiche in linfociti umani del sangue periferico senza attivazione metabolica (frazione S-9). Con le 4 concentrazioni di cidofovir testate (da 12,5 a 100 µg/ml), la percentuale di metafasi danneggiate e il numero di aberrazioni per cellula sono aumentati in funzione della concentrazione.

Cancerogenicità

Durante uno studio di tossicità con livelli plasmatici subterapeutici di cidofovir, con somministrazione endovenosa della durata di 26 settimane, è stato osservato un aumento significativo degli adenocarcinomi mammari nei ratti femmina e dei carcinomi della ghiandola di Zymbal nei ratti maschi e femmine. In un altro studio, in cui cidofovir è stato iniettato per via sottocutanea una volta alla settimana per 19 settimane consecutive, le femmine di ratto hanno sviluppato adenocarcinomi mammari a basse dosi, pari a 0,6 mg/kg/settimana. In entrambi gli studi i tumori sono stati osservati entro 3 mesi dall’applicazione. Non sono stati osservati tumori nelle scimmie cynomolgus che hanno ricevuto cidofovir una volta alla settimana per 52 settimane a dosi endovenose fino a 2,5 mg/kg/settimana.

Tossicità per la riproduzione

I pazienti maschi devono essere informati che la somministrazione di cidofovir negli animali ha causato riduzione del peso dei testicoli nonché ipospermia. In seguito a iniezioni endovenose di cidofovir a dosi fino a 15 mg/kg/settimana, somministrate una volta alla settimana per 13 settimane consecutive, non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva generale nei ratti maschi. In femmine di ratto a cui è stata somministrata un’infusione endovenosa di 1,2 mg/kg/settimana o superiore, una volta alla settimana per un massimo di 6 settimane prima dell’accoppiamento e 2 settimane dopo l’accoppiamento, sono state osservate cucciolate di dimensioni inferiori e un minor numero di nati vivi per cucciolata, oltre a un aumento dei tassi di riassorbimento precoce per cucciolata. Studi sullo sviluppo peri- e postnatale in cui ratti femmina hanno ricevuto iniezioni di cidofovir per via sottocutanea una volta al giorno a dosi fino a 1,0 mg/kg/die dal 7° giorno di gestazione fino al 21° giorno post-partum incluso (per circa 5 settimane) non hanno mostrato alcuna compromissione della vitalità, della crescita, del comportamento, dello sviluppo sessuale o della capacità riproduttiva della prole. La somministrazione giornaliera di cidofovir per via endovenosa a femmine gravide di ratto (1,5 mg/kg/die) e di coniglio (1,0 mg/kg/die) durante l’organogenesi ha determinato una riduzione del peso corporeo fetale. Nei conigli, a una dose di 1,0 mg/kg/die, tossica anche per le madri, le anomalie fetali esterne, dei tessuti molli e dello scheletro sono state significativamente più frequenti. La dose alla quale non sono stati osservati effetti embriotossici è stata di 0,5 mg/kg/die nei ratti e di 0,25 mg/kg/die nei conigli.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La soluzione per infusione diluita non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 2–8 °C Per ragioni microbiologiche, il medicamento deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell’utilizzatore.

Le soluzioni refrigerate devono essere riscaldate a temperatura ambiente prima dell’uso.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Non conservare in frigorifero.

Non congelare.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione della soluzione per infusione

I flaconcini di Sidovis devono essere ispezionati visivamente prima dell’uso per verificare l’assenza di particelle e di scolorimento.

La dose appropriata di cidofovir deve essere trasferita con una siringa, in condizioni asettiche, dal flaconcino in un contenitore per infusione contenente 100 ml di soluzione fisiologica di NaCl allo 0,9% e mescolata accuratamente. L’intero volume viene infuso al paziente per via endovenosa nell’arco di un’ora a una velocità di infusione costante utilizzando una pompa di infusione standard. Cidofovir deve essere somministrato solo da infermieri con un’adeguata esperienza nell’assistenza ai pazienti affetti da AIDS.

La stabilità chimico-fisica di Sidovis miscelato con soluzione fisiologica è stata studiata in flaconi di vetro e in sacche di infusione in polivinilcloruro (PVC) o in copolimero etilene/propilene nonché in set per somministrazione endovenosa ventilati a base di PVC. Non sono stati studiati altri tipi di set e sacche per infusione.

La compatibilità con la soluzione di Ringer, la soluzione di Ringer lattato o le soluzioni per infusione batteriostatiche non è stata studiata.

Precauzioni prima/durante la manipolazione e lo smaltimento

Si raccomandano misure precauzionali adeguate, tra cui l’uso di dispositivi di sicurezza appropriati per la preparazione, la somministrazione e lo smaltimento di cidofovir. La soluzione ricostituita di cidofovir deve essere preparata in una cappa a flusso laminare. Il personale incaricato di preparare la soluzione pronta all’uso deve indossare guanti chirurgici, occhiali protettivi e un camice chirurgico chiuso anteriormente con polsini aderenti. Se la pelle viene a contatto con cidofovir, deve essere lavata e sciacquata accuratamente con acqua.

Il cidofovir in eccesso e tutti gli altri materiali utilizzati per la preparazione e la somministrazione della miscela devono essere smaltiti in un contenitore ermetico e resistente alla perforazione. Il medicamento non utilizzato e i materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le prescrizioni nazionali.

Approvvigionamento di probenecid

Probenecid non viene fornito insieme a cidofovir, ma deve essere acquistato dal titolare dell’omologazione di probenecid (cfr. anche le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Numero dell’omologazione

66692 (Swissmedic)

Confezioni

Sidovis 75 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione: 1 flaconcino da 375 mg/5 ml. [A]

Titolare dell’omologazione

Ideogen AG, Freienbach

Stato dell’informazione

Luglio 2023