Sevorane® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Sevoflurano.

Sostanze ausiliarie

Nessuna.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Luiquido per suffumigi.

Sevorane è un liquido limpido e incolore ed è costituito dal solo principio attivo sevoflurano.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Sevorane è indicato per l'induzione e il mantenimento di un'anestesia generale negli adulti e nei bambini, nella chirurgia stazionaria e ambulatoriale.

Posologia/Impiego

Premedicazione

La premedicazione deve essere eseguita valutando le caratteristiche individuali di ogni paziente e a discrezione dell'anestesista.

Anestesia generale per interventi chirurgici

Sevorane deve essere somministrato esclusivamente con un vaporizzatore specificatamente calibrato per l'uso di Sevorane, in modo da poterne dosare accuratamente la concentrazione. I valori di MAC (concentrazione minima alveolare, vedere anche «Proprietà/effetti, Meccanismo d'azione/Farmacodinamica», Tabella) per Sevorane diminuiscono con l'età e in base alla concomitante quantità di gas esilarante somministrata.

Induzione

Il dosaggio deve essere personalizzato e titolato in funzione dell'effetto desiderato e secondo l'età e lo stato di salute generale del paziente. Prima dell'inalazione di Sevorane, può essere somministrato un barbiturico a breve durata di effetto o un altro medicamento endovenoso adatto per l'induzione dell'anestesia. L'induzione con Sevorane può essere ottenuta sia con ossigeno sia con una miscela di ossigeno e gas esilarante.

Adulti:

Negli adulti, l'inalazione di una concentrazione fino al 5% induce generalmente l'anestesia chirurgica in meno di 2 minuti.

Bambini:

Nei bambini, l'inalazione di concentrazioni fino al 7% induce l'anestesia chirurgica in meno di 2 minuti.

In alternativa, per l'induzione dell'anestesia in pazienti non premedicati si possono impiegare concentrazioni fino all'8%.

Mantenimento

Il mantenimento dell'anestesia chirurgica si ottiene con concentrazioni di Sevorane dello 0,5-3% con o senza la concomitante somministrazione di gas esilarante.

Pazienti anziani: come per altri anestetici inalatori, il mantenimento dell'anestesia chirurgica si ottiene normalmente a concentrazioni minori.

Risveglio

In genere, il risveglio dopo l'anestesia con Sevorane è rapido. Eventualmente, ciò può comportare la necessità di somministrare precocemente analgesici ai pazienti.

Controindicazioni

Sevorane non deve essere usato in pazienti con nota o sospetta ipersensibilità a sevoflurano o ad altri anestetici inalatori alogenati (p. es. in pazienti che in seguito all'anestesia con una di queste sostanze hanno presentato disfunzione epatica, ittero, febbre, leucocitosi (aumento dei globuli bianchi) o eosinofilia di origine ignota.

Sevorane non deve essere usato in pazienti con nota o sospetta predisposizione genetica all'ipertermia maligna.

Avvertenze e misure precauzionali

Sevorane deve essere somministrato solo da personale specializzato nella somministrazione di sostanze per l'anestesia generale. Devono essere immediatamente disponibili attrezzature atte al mantenimento della pervietà delle vie respiratorie, alla ventilazione artificiale, alla somministrazione di ossigeno e alla rianimazione.

La concentrazione di sevoflurano erogata dal vaporizzatore deve essere esattamente nota. Gli anestetici inalatori differiscono per le loro proprietà fisiche, pertanto devono essere usati solo vaporizzatori specificatamente calibrati per Sevorane. La somministrazione di anestetici generali deve essere personalizzata, in base alla risposta del paziente.

Il sevoflurano può causare depressione respiratoria, che può aumentare in caso di pretrattamento con narcotici o altri agenti che causano depressione respiratoria.

La depressione respiratoria aumenta con l'approfondirsi dell'anestesia. La respirazione deve essere controllata e, se necessario, assistita.

Durante il mantenimento dell'anestesia, un aumento della concentrazione di sevoflurano causa un calo dose-correlato della pressione arteriosa (ipotensione) che può essere corretto mediante la riduzione della concentrazione di sevoflurano inalata.

Il mantenimento della stabilità emodinamica è importante, in particolare nei pazienti con cardiopatia coronarica, per evitare l'insorgenza di ischemia del miocardio.

Il sevoflurano prolunga significativamente l'intervallo QTc. Nell'impiego di sevoflurano sono stati riportati finora solo raramente casi di torsione di punta che, in casi isolati, hanno avuto esito fatale. Il sevoflurano deve essere somministrato con cautela a pazienti con determinate predisposizioni, p. es. quelli con sindrome congenita di prolungamento del QTc o in caso di assunzione concomitante di medicamenti di cui è nota l'azione di prolungamento dell'intervallo QTc.

In casi isolati, nei pazienti pediatrici con malattia di Pompe, si sono verificate aritmie ventricolari, talvolta con esito fatale. Gli anestetici generali, incluso Sevorane, possono causare alterazioni della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, aumentando il potenziale per disturbi della frequenza cardiaca in pazienti affetti da cardiomiopatie secondarie nella malattia di Pompe. Qualora si renda necessaria la somministrazione di Sevorane, si consiglia il consulto con uno specialista nel trattamento dei pazienti con malattia di Pompe.

Gli anestetici generali, incluso sevoflurano, devono essere impiegati con cautela in pazienti con patologie mitocondriali.

Prima di dimettere un paziente, occorre verificarne accuratamente la piena ripresa dall'anestesia generale.

Ipertermia maligna

In pazienti predisposti, il sevoflurano può causare un'iperattività metabolica della muscolatura scheletrica con aumentato fabbisogno di ossigeno e la conseguente sindrome clinica nota come ipertermia maligna. La sindrome clinica è caratterizzata da ipercapnia e può comprendere rigidità muscolare, tachicardia, tachipnea, cianosi, aritmia e/o pressione arteriosa instabile. Alcuni di questi segni non specifici possono anche presentarsi durante un'anestesia leggera, ipossia acuta, ipercapnia e ipovolemia.

Durante gli studi clinici è stato riportato un caso di ipertermia maligna. Inoltre, sono state riportate segnalazioni post-marketing di ipertermia maligna, alcune con esito fatale.

L'ipertermia maligna viene trattata con la sospensione del fattore scatenante (p. es. sevoflurano), la somministrazione e.v. di dantrolene sodico (consultare le informazioni farmaceutiche di dantrolene sodico e.v. per maggiori informazioni sul trattamento del paziente) e misure di supporto. Queste misure includono la normalizzazione della temperatura corporea, il supporto respiratorio e circolatorio e il trattamento delle anomalie dell'equilibrio elettrolitico, dei fluidi ed acido-base. Un'eventuale insufficienza renale può presentarsi successivamente, pertanto è necessario monitorare la diuresi e, se possibile, agevolarla.

Dall'esperienza post-marketing sono stati riportati casi rari di disfunzioni epatiche post-operatorie lievi, moderate o gravi, o di epatiti con o senza ittero. Esiste una scarsa esperienza post-marketing su insufficienza epatica o necrosi epatica con l'impiego di potenti anestetici volatili, incluso il sevoflurano.

Occorre prestare cautela nei pazienti con epatopatie preesistenti o nei pazienti in trattamento con medicamenti con nota attività di compromissione della funzionalità epatica.

Secondo i rapporti, un'esposizione precoce ad anestetici a base di idrocarburi alogenati può causare un aumento dei danni epatici, soprattutto se ciò avviene entro un intervallo di tempo di ≤ 3 mesi.

A causa dell'esiguo numero di pazienti con insufficienza renale che presentavano valori di partenza della creatinina pari a massimo 130 µmol/l (1,5 mg/dl), ai quali è stato somministrato sevoflurano nel corso di studi clinici, la sicurezza di quest'ultimo in questo gruppo di pazienti non è stata completamente stabilita. Il sevoflurano deve essere pertanto somministrato con cautela a pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti che presentano un maggiore rischio di aumento della pressione intracranica (ICP), il sevoflurano deve essere somministrato con cautela, adottando in concomitanza misure che riducono l'ICP, come l'iperventilazione.

Sono stati segnalati rari casi di crisi convulsive in associazione con l'impiego di sevoflurano. Molti di questi casi si sono verificati in bambini e adolescenti, a partire dai 2 mesi di età; nella maggior parte dei casi, in assenza di fattori di rischio predisponenti. Si raccomanda pertanto cautela nell'impiego del sevoflurano in pazienti con potenziali fattori di rischio di crisi convulsive e nei bambini.

I valori della MAC (concentrazione minima alveolare) diminuiscono con l'età. La concentrazione media di Sevorane per raggiungere la MAC in un ottantenne è pertanto del 50% inferiore a quella di un ventenne.

Iperpotassiemia perioperatoria

L'uso di anestetici inalatori è stato associato a rari casi di aumento dei livelli sierici di potassio che nei pazienti in età pediatrica hanno provocato aritmie cardiache e decesso durante il decorso postoperatorio. I pazienti affetti da malattia neuromuscolare latente o conclamata, in particolare dalla distrofia muscolare di Duchenne, sembrano essere più vulnerabili. Nella maggior parte dei casi, era stata inoltre somministrata succinilcolina. Questi pazienti hanno presentato anche aumenti significativi dei livelli di creatinchinasi e, in alcuni casi, sono state registrate modifiche dei valori delle urine corrispondenti a un quadro di mioglobinuria. Nonostante le analogie che tale quadro clinico presenta con l'ipertermia maligna, nessuno di questi pazienti ha manifestato segni o sintomi di rigidità muscolare o di uno stato ipermetabolico. Devono essere adottate misure precoci ed efficaci per il trattamento dell'iperpotassiemia e delle aritmie resistenti. Allo stesso modo, si consiglia un chiarimento successivo della presenza di una malattia neuromuscolare latente.

Neurotossicità pediatrica

Studi preclinici mostrano che l'uso di anestetici (flurani) o sedativi (propofol, ketamina), che bloccano i recettori NMDA e/o potenziano l'attività del GABA durante il tempo di rapida crescita cerebrale o di sinaptogenesi, determina una perdita cellulare nel cervello in via di sviluppo – il che può essere associato a deficit cognitivi persistenti. La rilevanza clinica di questi rilievi non è nota (cfr. «Gravidanza/allattamento» e «Dati preclinici»).

Sindrome di Down

Nei bambini con sindrome di Down, a prescindere dalla presenza di un difetto cardiaco congenito, è stato osservato un aumento significativo nell'incidenza e nell'entità della bradicardia durante e dopo induzione dell'anestesia con sevoflurano.

Composto A

Dopo il contatto con adsorbenti di CO₂ nel circuito dell'anestesia, il sevoflurano provoca la formazione di un prodotto di degradazione (Composto A). Il Composto A è potenzialmente dannoso per i reni. I seguenti fattori possono portare a un aumento della concentrazione del Composto A:

• Tecniche di anestesia che impiegano circuiti chiusi e basso flusso di gas fresco
• Impiego di concentrazioni più elevate di anestetico
• Temperature più elevate degli adsorbenti
• Impiego di Baralyme^® rispetto a Sodalime^® come adsorbente di CO₂
• Disidratazione dell'adsorbente con l'impiego di Baralyme^®

La concentrazione critica, a partire dalla quale sono previsti effetti tossici sull'essere umano, non è nota. In via cautelativa, devono pertanto essere evitate alte concentrazioni del Composto A. Il sevoflurano non deve essere somministrato in circuiti chiusi con un flusso di gas fresco inferiore a 1 litro/min. Con un basso flusso di gas fresco (1-2 litri/min.), l'esposizione di sevoflurano non deve di norma superare 2 ore-MAC. Nei pazienti con insufficienza renale preesistente, il sevoflurano deve essere impiegato con cautela (flusso di gas fresco oltre 2 litri/min.).

Sostituzione degli adsorbenti di CO₂

Una disidratazione dell'adsorbente di CO₂ provoca un aumento della reazione esotermica esistente fra sevoflurano e l'adsorbente di CO₂. Ciò può verificarsi, per esempio, dopo un lungo periodo di flusso di gas secco attraverso l'adsorbente di CO₂.

In rari casi, durante l'impiego di sevoflurano associato ad adsorbenti essiccati di CO₂ (in particolare quelli contenenti idrossido di potassio, p. es. Baralyme^®) si sono verificati episodi di estremo calore, fumo e/o incendi spontanei nel circuito dell'anestesia. Un aumento insolitamente ritardato o una riduzione improvvisa della concentrazione di sevoflurano indotta rispetto al valore impostato sul vaporizzatore possono essere associati a un eccessivo rialzo termico dell'adsorbente di CO₂.

Una disidratazione dell'adsorbente di CO₂ può causare una reazione esotermica, una degradazione di sevoflurano e la formazione di prodotti di degradazione (vedere «Proprietà/effetti»). Ciò può verificarsi, per esempio, quando per un lungo periodo di tempo il flusso di gas secco attraversa l'adsorbente di CO₂. I prodotti derivanti dalla degradazione di sevoflurano (metanolo, formaldeide, monossido di carbonio, e i Composti A, B, C e D) sono stati osservati nel circuito respiratorio di una macchina sperimentale per l'anestesia, quando venivano usati adsorbenti di CO₂ disidratati e una concentrazione di sevoflurano massima (8%) per periodi di tempo prolungati (≥ 2 ore). Le concentrazioni di formaldeide osservate a livello del circuito respiratorio dell'anestesia (usando adsorbenti che contengono idrossido di sodio) erano compatibili con le concentrazioni note per causare una modesta irritazione delle vie respiratorie. La rilevanza clinica dei prodotti della degradazione osservati in questo modello sperimentale estremo non è nota.

Se si sospetta che gli adsorbenti di CO₂ siano disidratati, devono essere sostituiti prima di somministrare il sevoflurano.

L'indicatore cromatico della maggior parte degli adsorbenti di CO₂ non cambia necessariamente colore in seguito alla disidratazione. La mancanza di un significativo cambiamento di colore non deve essere considerata come garanzia di adeguata idratazione dell'adsorbente di CO₂. Gli adsorbenti di CO₂ devono essere sostituiti di routine, indipendentemente dal colore dell'indicatore.

In determinate circostanze, a causa degli acidi di Lewis da ossidi di metalli quali il ferro e l'alluminio, il sevoflurano può essere degradato in esafluoroisopropanolo, formaldeide, acido fluoridrico e altri prodotti. Questa potenziale degradazione di sevoflurano viene ridotta al minimo grazie all'acqua contenuta in Sevorane che funge da inibitore. Sevorane deve essere utilizzato esclusivamente con un vaporizzatore calibrato e compatibile per sevoflurano.

Interazioni

Durante la narcosi con sevoflurano devono essere impiegati con cautela agenti beta-simpaticomimetici, quali l'isoprenalina, e agenti alfa- e beta-simpaticomimetici, quali l'adrenalina e la noradrenalina, a causa del potenziale rischio di aritmia ventricolare.

IMAO non selettivi

Sussiste il rischio di insorgenza di una crisi durante l'operazione. In genere, si consiglia di interrompere il trattamento due settimane prima dell'operazione.

In pazienti trattati con calcio-antagonisti, in particolare con derivati diidropiridinici, il sevoflurano può causare una marcata ipotensione.

Si raccomanda cautela nel trattamento concomitante di calcio antagonisti con anestetici inalatori, a causa del rischio di un effetto inotropo negativo additivo.

L'uso concomitante di succinilcolina e anestetici inalatori è stato associato a rari casi di aumento dei livelli sierici di potassio che hanno portato ad aritmie cardiache e morte in pazienti pediatrici durante il periodo post-operatorio.

Barbiturici

Sevorane può essere somministrato in associazione con barbiturici solitamente utilizzati nell'induzione dell'anestesia.

Benzodiazepine e oppioidi

Le benzodiazepine e gli oppioidi diminuiscono la MAC di Sevorane. Sevorane può essere somministrato con le benzodiazepine e gli oppioidi solitamente utilizzati in chirurgia.

Induttori di CYP2E1

Medicamenti e sostanze, come isoniazide o alcol, che aumentano l'attività dell'isoenzima CYP2E1 del citocromo P450, possono aumentare il metabolismo di sevoflurano e portare ad un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di fluoruro.

Gas esilarante

La MAC di Sevorane viene ridotta mediante una combinazione con gas esilarante. La MAC risulta ridotta approssimativamente del 50% negli adulti e del 25% nei pazienti pediatrici (vedere anche «Proprietà/effetti, Meccanismo d'azione/Farmacodinamica», Tabella).

Miorilassanti

Sevorane influenza sia l'intensità che la durata del blocco neuromuscolare con miorilassanti non depolarizzanti quali il pancuronio, il vecuronio e l'atracurio. L'adeguamento del dosaggio di questi miorilassanti somministrati in concomitanza con Sevorane è lo stesso previsto per l'isoflurano. L'effetto di Sevorane e la durata del blocco neuromuscolare depolarizzante con la succinilcolina non è stato studiato.

In assenza di linee guida specifiche, occorre prestare attenzione: (1) in caso di intubazione endotracheale, la dose di miorilassanti non depolarizzanti non deve essere ridotta; (2) durante il mantenimento dell'anestesia, la dose di miorilassanti non depolarizzanti deve essere probabilmente ridotta rispetto a quella prevista durante l'anestesia con gas esilarante/oppioidi. La somministrazione di dosi aggiuntive di miorilassante viene determinata in base alla reazione alla stimolazione nervosa.

L'unica reazione di degradazione di Sevorane si verifica in condizioni cliniche mediante il diretto contatto con gli adsorbenti di CO₂ (calce sodata e Baralyme^®).

Questa interazione con gli adsorbenti di CO₂ non è limitata a Sevorane. L'adeguamento della dose o una modifica della procedura clinica non è necessaria (vedere al paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Gli studi condotti sugli animali con dosi fino a 1 MAC non hanno rivelato evidenza di compromissione della fertilità o danni ai feti dovuti a Sevorane. Non ci sono studi controllati in donne in stato di gravidanza e quindi Sevorane deve essere usato durante la gravidanza solo se veramente necessario. Gli studi pubblicati condotti sugli animali con anestetici/sedativi riportano effetti indesiderati sullo sviluppo cerebrale in stadio precoce (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»). Uno studio clinico dimostra la sicurezza di Sevorane per madre e figlio nell'impiego come anestetico per il parto cesareo. Non sono disponibili dati relativi all'utilizzo nel parto vaginale e nelle doglie.

Come altri anestetici inalatori, sevoflurano ha effetti rilassanti sull'utero che potrebbero causare un potenziale rischio di emorragia uterina. Occorre quindi prestare cautela nell'impiego di sevoflurano durante l'anestesia in ostetricia.

Allattamento

Non è noto se il sevoflurano o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. A causa dell'assenza di esperienza documentata, dopo la somministrazione di sevoflurano, le donne non devono allattare per 48 ore e devono gettare il latte in questo intervallo di tempo.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Nonostante il risveglio della coscienza dopo la somministrazione di sevoflurano avvenga di norma entro pochi minuti, per 24 ore dopo l'anestesia generale, la capacità di svolgere attività che richiedono attenzione, come guidare un veicolo o manovrare macchinari e apparecchi pericolosi, è limitata.

Effetti indesiderati

Sevorane può causare depressione cardiopolmonare dose-dipendente. Nausea, vomito e delirio sono stati osservati nella fase postoperatoria, come per altri anestetici inalatori. Si tratta di conseguenze note dell'intervento chirurgico e dell'anestesia generale, probabilmente riconducibili all'anestetico inalatorio o ai medicamenti somministrati durante o dopo l'operazione nonché alle reazioni specifiche del paziente all'intervento chirurgico.

Nel corso di studi clinici controllati gli effetti indesiderati correlati alla somministrazione di Sevorane sono descritti di seguito. Gli effetti indesiderati sono classificati per classe di sistema organico e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1'000 a <1/100), raro (da (≥1/10'000 a <1/1'000), molto raro (<1/10'000).

Disturbi del metabolismo e dell'alimentazione

Non comune: fluorosi; le concentrazioni massime di fluoruro inorganico vengono raggiunti nella maggior parte dei casi entro 2 ore dalla fine dell'anestesia con Sevorane ed entro 48 ore tornano ai valori iniziali di prima dell'operazione. Negli studi clinici, gli aumenti dei livelli di fluoruro non sono stati associati a una compromissione della funzionalità renale.

Patologie psichiatriche

Non comune: agitazione (molto comune nei bambini: 25%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza (10%).

Comune: cefalea.

Non comune: stordimento.

Patologie cardiache

Non comune: bradicardia (molto comune in pazienti anziani: 12%), tachicardia, blocco AV di III grado.

Raro: disturbi della frequenza cardiaca nei bambini (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione (13%, nei pazienti anziani: 27%).

Non comune: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: aumento della tosse (11%, nei bambini: 19%).

Non comune: disturbi respiratori, laringospasmo.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (29%, nei pazienti anziani: 17%, nei bambini 14%), vomito (15%, nei bambini 27%).

Non comune: ipersecrezione salivare.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: ipotermia.

Non comune: febbre, brividi.

Esami diagnostici

Comune: aumento dei livelli di glucosio ematico, aumento della conta leucocitaria.

Non comune: alterazioni dei test di funzionalità epatica.

Segnalazioni spontanee

Disturbi del sistema immunitario

Reazione anafilattica/anafilattoide fino allo shock.

Nell'ambito dell'esposizione professionale a lungo termine ad anestetici inalatori, incluso il sevoflurano, sono stati riportati raramente casi di ipersensibilità (inclusi dermatite da contatto, rash, dispnea, sibilo, dolori al torace, edema del volto o reazione anafilattica/anafilattoide fino allo shock). Tali reazioni sono state confermate anche mediante test clinici (p. es. test alla metacolina).

Patologie del sistema nervoso

Crampi (episodi simili a crisi epilettiche, soprattutto in bambini e adolescenti, vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»), distonia.

Patologie cardiache

Comune: prolungamento dell'intervallo QTc.

Molto raro: torsione di punta, ad esito letale in casi isolati (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati riportati casi isolati di aritmie ventricolari potenzialmente letali in pazienti pediatrici con malattia di Pompe (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Broncospasmo.

Patologie epatobiliari

Sono stati riportati casi rari di disfunzioni epatiche post-operatorie lievi, moderate e gravi, o epatiti con o senza ittero. Nell'esperienza post-marketing sono stati inoltre riportati rari casi di insufficienza epatica o necrosi epatica con l'impiego di anestetici potenti, volatili, incluso il sevoflurano.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Prurito, eritema, orticaria.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Ipertermia maligna, che in casi isolati può avere esito fatale (vedere paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali»/«Controindicazioni»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di segni di posologia eccessiva, devono essere adottate le seguenti misure: interrompere la somministrazione di Sevorane, mantenere la pervietà delle vie respiratorie, indurre la ventilazione assistita o controllata con ossigeno e mantenere la funzionalità cardiovascolare.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N01AB08

Caratteristiche chimico-fisiche

Il sevoflurano è un liquido limpido, incolore. Il contenuto di almeno 300 ppm di acqua serve da protezione dalla formazione degli acidi di Lewis. Non contiene additivi o stabilizzanti chimici. Ha un odore lieve di etere. Può essere mescolato a etanolo, etere, cloroformio e benzina di petrolio ed difficilmente solubile in acqua.

Attraverso il contatto con adsorbenti di CO₂ negli apparecchi per anestesia può verificarsi la degradazione chimica degli anestetici inalatori. Se l'impiego avviene secondo le istruzioni con adsorbenti nuovi, la degradazione di sevoflurano è minima e i prodotti di degradazione non sono né identificabili né tossici. La degradazione di sevoflurano e la conseguente formazione di prodotti di degradazione viene determinata dall'aumento della temperatura degli adsorbenti, dagli adsorbenti di CO₂ disidratati (in particolare quelli contenenti idrossido di potassio, p. es. Baralyme^®), dall'aumento della concentrazione di sevoflurano e dall'aumento del flusso di gas fresco. La degradazione alcalina di sevoflurano può avvenire per due vie. La prima deriva dalla perdita di idrogeno fluoruro con formazione di pentafluoroisopropenil fluorometil etere (PIFE, Composto A). L'altra via della degradazione avviene solamente in presenza di adsorbenti di CO₂ disidratati e porta alla dissociazione di sevoflurano in esafluoroisopropanolo (HFIP) e formaldeide. HFIP è inattivo, non genotossico, viene rapidamente glucoronidato ed eliminato. La tossicità di HFIP è paragonabile a quella di sevoflurano. La formaldeide è presente durante il normale processo metabolico. Attraverso il contatto con un adsorbente di CO₂ molto disidratato, la formaldeide può ulteriormente essere degradata a metanolo e formiato. In presenza di temperature elevate, il formiato può contribuire alla formazione di monossido di carbonio. Il metanolo può reagire con il Composto A per formare il prodotto di addizione metossilato Composto B. Il Composto B può a sua volta andare incontro a un'ulteriore perdita di idrogeno fluoruro, formando così i Composti C, D ed E. Con adsorbenti di CO₂ molto disidratati, soprattutto quelli contenenti idrossido di potassio (p. es. Baralyme^®), possono formarsi formaldeide, metanolo, monossido di carbonio, Composto A ed eventualmente i prodotti della degradazione Composto B, C e D.

I dati importanti sono:

^** Equazione della tensione di vapore (mmHg):

log₁₀ P_vap = A + B/T

Coefficienti di ripartizione a 37 °C:

Componente media/Coefficienti di ripartizione del gas a 25 °C per i polimeri comunemente usati in medicina:

Il sevoflurano è volatile ma non infiammabile e non esplosivo, in conformità alle definizioni della Commissione Elettrotecnica Internazionale (IEC) 601-2-13.

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Sevorane è un anestetico ad azione rapida. La perdita di coscienza indotta dall'inalazione si verifica dolcemente e rapidamente; dopo la sospensione, la ripresa della coscienza è rapida. Ciò implica una migliore gestibilità dell'anestesia e una maggiore sicurezza per i pazienti.

L'induzione ha luogo con poca irritazione e pochi segni di irritazione delle vie aeree superiori e senza segni di ipersecrezione tracheo-bronchiale o di stimolazione del sistema nervoso centrale.

Come altri potenti anestetici inalatori, Sevorane causa depressione respiratoria e ipotensione dose-dipendenti.

Il valore di soglia aritmogeno di Sevorane indotto dall'adrenalina è paragonabile a quello dell'isoflurano. Nel cane con stenosi coronarica provocata artificialmente, la perfusione del miocardio non è stata ridotta da Sevorane. L'incidenza di ischemia del miocardio e di infarto del miocardio in pazienti a rischio di ischemia del miocardio è paragonabile per Sevorane e isoflurano.

Studi sugli esperimenti condotti sugli animali hanno dimostrato il mantenimento della circolazione locale (ossia epatica, renale e cerebrale) con Sevorane. Le alterazioni nel sistema nervoso centrale dei pazienti, pressione intracranica, flusso sanguigno cerebrale e velocità, tasso di ossigeno cerebrale e pressione di perfusione cerebrale, erano paragonabili per sevoflurano e isoflurano. Il sevoflurano ha effetti minimi sulla pressione intracranica e a capacità di reazione a CO₂ resta inalterata.

Dati degli studi pediatrici

In alcuni studi pubblicati condotti sui bambini, sono stati osservati deficit cognitivi in stadio precoce dopo esposizione ripetuta o prolungata agli anestetici. Questi studi presentano notevoli limiti e pertanto non è chiaro se gli effetti osservati sono insorti a causa degli anestetici/dei sedativi o se debbano essere attribuiti ad altre cause quali operazioni o la malattia stessa. Inoltre, studi di registro pubblicati recentemente non hanno confermato queste osservazioni.

Gli studi pubblicati condotti sugli animali con anestetici/sedativi riportano effetti indesiderati sullo sviluppo cerebrale in stadio precoce (vedere il paragrafo «Dati preclinici»).

Sevorane a concentrazioni cliniche normali non influenza la capacità di concentrazione dei reni, anche dopo lunghe anestesie fino a 9 ore.

La seguente tabella riporta la MAC (concentrazione alveolare minima) corrispondente ai diversi gruppi di età:

* neonati nati a termine. I valori della MAC nei prematuri non sono stati determinati.

** Nei pazienti pediatrici di 1 - < 3 anni è stato utilizzato il 60% di N₂O / 40% di O₂.

Come con altre sostanze alogenate, la MAC diminuisce con l'età e con l'aggiunta di gas esilarante.

Efficacia clinica

Nessun dato.

Farmacocinetica

Assorbimento

La bassa solubilità di Sevorane nel sangue consente un rapido aumento delle concentrazioni alveolari nella fase di induzione e una altrettanto rapida diminuzione alla sospensione della somministrazione dell'anestetico.

Sono state misurate le concentrazioni inalate e alveolari («End-Tidal») (F₁ e F_a) e il valore F_a/F₁ rilevato (valore di wash-in) dopo 30 minuti per Sevorane era pari a 0,85.

Distribuzione

La distribuzione di Sevorane nel tessuto corporeo dipende dalla circolazione e dai relativi coefficienti di ripartizione.

L'effetto di sevoflurano sullo spostamento dei medicamenti dalle proteine sieriche e tissutali non è stato studiato.

Metabolismo

La rapida eliminazione polmonare di Sevorane riduce al minimo la quantità di anestetico disponibile per il metabolismo.

Nell'uomo, meno del 5% di sevoflurano assorbito è metabolizzato. Sevorane è metabolizzato attraverso il citocromo P450 (prevalentemente isoenzima CYP2E1), con rilascio di fluoruro inorganico e CO₂ (o un frammento di atomo di carbonio) a esafluoroisopropanolo (HFIP). La concentrazione di fluoruro è influenzata dalla durata dell'anestesia, dalla concentrazione di sevoflurano utilizzata e dalla composizione della miscela di gas narcotico (vedere anche «Interazioni» «Induttori del CYP2E1»). Una volta formatosi, HFIP si coniuga rapidamente con l'acido glucuronico e viene eliminato. Non sono state identificate altre vie metaboliche per Sevorane. È l'unico anestetico fluorurato a non essere metabolizzato ad acido trifluoroacetico (potenzialmente epatotossico).

I barbiturici non inducono la defluorinazione di Sevorane.

Circa il 7% degli adulti, nei quali è stato determinato il fluoruro inorganico nel programma clinico di Abbott, presentava concentrazioni superiori a 50 µM (valore soglia approssimativo di tossicità renale nei ratti). Tuttavia, in nessuno di questi casi è stata osservata un'influenza sulla funzionalità renale clinicamente significativa correlata.

Eliminazione

La maggior parte della dose somministrata viene eliminata con un'emivita iniziale breve di 3,7 minuti attraverso i polmoni. L'emivita di eliminazione della fase terminale è di 48,6-50,4 minuti. Il Sevorane assorbito viene espulso per la maggior parte rapidamente e in forma inalterata attraverso i polmoni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Poiché il sevoflurano viene prevalentemente eliminato attraverso i polmoni e scarsamente metabolizzato (<5%), si presume che i fattori che influenzano il metabolismo, quali una funzionalità epatica o reanle limitata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), non influenzino la cinetica del sevoflurano nei pazienti.

Il dosaggio per le diverse classi di età è definito mediante i diversi valori della MAC per ciascun gruppo (vedere il paragrafo «Proprietà/effetti, Meccanismo d'azione/Farmacodinamica»).

Dati preclinici

Tossicità acuta e subcronica

I dati preclinici sulla tossicità acuta e subcronica di sevoflurano dimostrano che causa depressione respiratoria e cardiocircolatoria correlata alla concentrazione. Il sevoflurano non ha sviluppato tossicità d'organo speciale. Nelle scimmie, in caso di utilizzo ripetuto, è stato osservato un lieve aumento reversibile degli enzimi epatici. Segni di nefrotossicità di prodotti della degradazione di sevoflurano sono stati esaminati in studi speciali nel ratto. In questo contesto, il valore di soglia del Composto A (PIFE) per modifiche reversibili dei parametri di funzionalità renale (azotemia, creatinina, glucosio) era di 114 ppm. Tutte le modifiche istomorfologiche erano reversibili. Occorre considerare che l'assorbimento delle sostanze inalate nel roditore è più elevato rispetto all'uomo. Si riscontrano livelli più elevati di sevoflurano e, in particolare, del suo prodotto della degradazione, poiché anche l'attività della beta-liasi, un enzima chiave nella nefrotossicità degli alogenuri alchilici, nel roditore è di dieci volte superiore rispetto all'uomo.

Mutagenicità/cancerogenicità

Ampi studi in vitro e in vivo sulla mutagenicità di sevoflurano hanno dato esito negativo.

Non sono disponibili studi sulla cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione e per lo sviluppo

Studi sulla fertilità condotti su ratti hanno evidenziato una riduzione nel tasso di gravidanza e impianto dopo la somministrazione ripetuta di dosi di anestetico. Negli studi sulla tossicità durante lo sviluppo su ratti e conigli non si sono riscontrati effetti teratogeni. A concentrazioni subanestetiche, i ratti trattati durante la fase perinatale hanno mostrato un prolungamento del tempo di gestazione.

Studi pubblicati sugli animali (inclusi i primati) con posologie che inducono un'anestesia da lieve a moderata dimostrano che l'uso di anestetici (flurani) o sedativi (propofol, ketamina) che bloccano i recettori NMDA e/o potenziano l'attività del GABA causa, durante la fase di rapida crescita cerebrale o di sinaptogenesi, una perdita cellulare nel cervello in via di sviluppo, che può essere associata a deficit cognitivi a lungo termine. La rilevanza clinica di questi rilievi non clinici non è nota.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Contatto con adsorbenti di CO₂ (calce sodata e Baralyme^®, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Stabilità

Sevorane non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Il preparato deve essere conservato a temperatura ambiente (15-25 °C).

Indicazioni per la manipolazione

Sevorane deve essere utilizzato esclusivamente con un vaporizzatore calibrato e compatibile per sevoflurano.

Numero dell'omologazione

53'211 (Swissmedic)

Confezioni

Flacone con Quik Fil 250 ml (B)

Titolare dell’omologazione

AbbVie AG, 6330 Cham

Stato dell'informazione

Luglio 2022