Sevoflurane Baxter – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Sevofluranum

Sostanze ausiliarie

Nessuna

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Liquido per suffumigi.

Sevoflurane Baxter è un liquido limpido e incolore ed è costituito da sevoflurano puro.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Sevoflurane Baxter è indicato per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia generale in adulti e bambini, per interventi chirurgici in regime di ricovero o ambulatoriale.

Posologia/impiego

Premedicazione

La premedicazione deve essere scelta specificamente per il paziente e a discrezione dell'anestesista.

Anestesia generale per interventi chirurgici

Sevoflurane Baxter deve essere somministrato con un vaporizzatore appositamente calibrato per l'uso di sevoflurano, in modo da poter dosare accuratamente la concentrazione. I valori della MAC (concentrazione alveolare minima, vedere anche «Proprietà/effetti», «Meccanismo d'azione/Farmacodinamica», tabella) per il sevoflurano diminuiscono con l'età e la quantità di protossido di azoto aggiunto.

Induzione

La posologia deve essere determinata individualmente e in base all'effetto desiderato, in funzione dell'età e della condizione fisica generale. Prima dell'inalazione del sevoflurano può essere somministrato un barbiturico a breve durata d'azione o un altro agente endovenoso idoneo per l'induzione dell'anestesia. L'induzione con sevoflurano può essere effettuata in ossigeno o in una miscela di ossigeno e protossido di azoto.

Adulti: Negli adulti, una concentrazione inalatoria fino al 5% produce solitamente un'anestesia chirurgica in meno di 2 minuti.

Bambini: Nei bambini, l'inalazione di concentrazioni fino al 7% consente di ottenere l'anestesia chirurgica in meno di 2 minuti. In alternativa, in pazienti non premedicati, per l'induzione dell'anestesia si possono utilizzare concentrazioni fino all'8% di sevoflurano.

Mantenimento

Una profondità dell'anestesia adatta agli interventi chirurgici può essere mantenuta con concentrazioni di sevoflurano allo 0,5-3%, con o senza l'uso concomitante di protossido di azoto.

Pazienti anziani: Come per gli altri anestetici per inalazione, solitamente sono necessarie concentrazioni meno elevate per il mantenimento dell'anestesia chirurgica.

Risveglio dall'anestesia

Il risveglio dopo l'anestesia con sevoflurano è generalmente rapido. Pertanto, i pazienti possono necessitare di medicamenti antidolorifici in una fase precoce.

Controindicazioni

Sevoflurane Baxter non deve essere utilizzato in pazienti con ipersensibilità nota o sospetta al sevoflurano o ad altri anestetici alogenati per inalazione (ad esempio in pazienti con anamnesi di disturbi della funzionalità epatica, ittero, febbre o leucocitosi [aumento dei globuli bianchi] o eosinofilia di natura sconosciuta a seguito di anestesia con una di queste sostanze).

Sevoflurane Baxter non deve essere utilizzato in pazienti con una predisposizione genetica nota o sospetta all'ipertermia maligna.

Avvertenze e misure precauzionali

Sevoflurane Baxter deve essere somministrato solo da personale esperto addestrato alla somministrazione di sostanze per l'anestesia generale. Devono essere immediatamente disponibili apparecchi per il mantenimento della pervietà delle vie respiratorie, per la respirazione e l'ossigenazione artificiali e per la rianimazione.

Deve essere nota la concentrazione esatta di sevoflurano rilasciata dal vaporizzatore. Gli anestetici per inalazione differiscono per le loro proprietà fisiche, motivo per cui è possibile utilizzare solo vaporizzatori specificamente calibrati per Sevoflurane Baxter. L'uso degli anestetici generali deve essere adattato alla risposta individuale del paziente.

Il sevoflurano può indurre depressione respiratoria, che può essere esacerbata dalla premedicazione con narcotici o altri agenti che possono indurre depressione respiratoria.

La depressione respiratoria aumenta con l'aumentare della profondità dell'anestesia.

La respirazione deve essere monitorata e, se necessario, supportata.

Durante il mantenimento dell'anestesia, un aumento della concentrazione di sevoflurano causa una diminuzione dose-dipendente della pressione arteriosa (ipotensione). Questo problema può essere corretto riducendo la concentrazione di sevoflurano inalato.

Il mantenimento della stabilità emodinamica è importante, soprattutto nei pazienti con una coronaropatia, per prevenire l'insorgenza di un'ischemia miocardica.

Il sevoflurano prolunga significativamente l'intervallo QTc. Con l'uso di sevoflurano sono state segnalate solo molto raramente torsioni di punta, che in casi isolati possono anche essere fatali. Il sevoflurano deve essere usato con cautela nei pazienti predisposti, ad esempio quelli con sindrome congenita del QTc lungo o uso concomitante di medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc.

In casi isolati, in alcuni pazienti pediatrici con malattia di Pompe si sono verificate aritmie ventricolari, talvolta con esito fatale. Gli anestetici generali, compreso Sevoflurane Baxter, possono causare alterazioni della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, che possono aumentare il potenziale di aritmie cardiache nei pazienti con cardiomiopatie secondarie alla malattia di Pompe. Se è necessaria la somministrazione di sevoflurano, si raccomanda una consultazione specialistica per il trattamento dei pazienti con malattia di Pompe.

Gli anestetici generali, compreso il sevoflurano, devono essere usati con cautela nei pazienti con malattie mitocondriali.

Il pieno recupero dall'anestesia generale deve essere attentamente controllato prima che il paziente venga dimesso.

Ipertermia maligna

Nei pazienti predisposti, il sevoflurano può indurre un'iperattività metabolica della muscolatura scheletrica con conseguente aumento della necessità di ossigeno e può portare alla sindrome clinica dell'ipertermia maligna. La sindrome clinica è caratterizzata da ipercapnia e può talvolta causare rigidità muscolare, tachicardia, tachipnea, cianosi, aritmia e/o pressione arteriosa instabile. Alcuni di questi segni aspecifici possono verificarsi anche in caso di anestesia lieve, ipossia acuta, ipercapnia e ipovolemia.

Negli studi clinici è stato riportato un caso di ipertermia maligna. Inoltre, sono stati segnalati casi di ipertermia maligna dopo l'introduzione sul mercato, alcuni dei quali con esito fatale.

L'ipertermia maligna viene trattata con l'interruzione del fattore scatenante (ad esempio il sevoflurano), la somministrazione endovenosa di dantrolene sodico (vedere le informazioni sul medicamento del dantrolene sodico e.v. per ulteriori informazioni sul trattamento dei pazienti) e misure di supporto. Ciò include misure per normalizzare la temperatura corporea, misure di supporto respiratorio e circolatorio e il contrasto dei disturbi dell'equilibrio idro-elettrolitico e acido-base. Potrebbe comparire successivamente un'insufficienza renale, per cui il flusso di urina deve essere controllato e mantenuto, se possibile.

Esistono rare segnalazioni post-marketing di disturbi della funzionalità epatica lievi, moderati o gravi nel periodo post-operatorio o di epatite con o senza ittero. Inoltre, esistono rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica e necrosi epatica con l'uso di anestetici volatili potenti, tra cui il sevoflurano.

Si raccomanda cautela nei pazienti con patologie epatiche preesistenti o nei pazienti che assumono medicamenti noti per compromettere la funzionalità epatica.

Secondo quanto riportato, una precedente esposizione ad anestetici a base di idrocarburi alogenati potrebbe portare a un aumento del danno epatico, soprattutto se avvenuta in un intervallo di tempo ≤3 mesi.

A causa del numero esiguo di pazienti con insufficienza renale con valori basali di creatinina pari o inferiori a 130 µmol/l (1,5 mg/dl) a cui è stato somministrato sevoflurano negli studi clinici, la sua sicurezza in questo gruppo di pazienti non è completamente stabilita. Il sevoflurano deve quindi essere somministrato solo con cautela a pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti ad alto rischio di pressione intracranica (ICP) elevata, il sevoflurano deve essere somministrato solo con cautela e insieme a misure che riducano l'ICP, come l'iperventilazione.

Sono stati segnalati rari casi di crisi convulsive associate all'uso di sevoflurano. Molti di questi casi si sono verificati in bambini e adolescenti a partire dai 2 mesi di età, la maggior parte dei quali non presentava fattori di rischio predisponenti. Occorre pertanto prestare attenzione all'uso del sevoflurano in pazienti a possibile rischio di crisi convulsive e nei bambini.

La MAC (concentrazione alveolare minima) diminuisce con l'età. La concentrazione media di sevoflurano per raggiungere la MAC è quindi inferiore di circa il 50% in un ottantenne rispetto a un ventenne.

Iperkaliemia perioperatoria

L'uso di anestetici per via inalatoria è stato associato a rari aumenti dei livelli sierici di potassio, che nei pazienti pediatrici hanno causato aritmie cardiache e decesso in fase postoperatoria.

I pazienti con malattie neuromuscolari latenti e manifeste, in particolare la distrofia muscolare di Duchenne, sembrano essere quelli maggiormente a rischio. Nella maggior parte dei casi era stata somministrata anche succinilcolina. Nei pazienti si sono verificati anche aumenti significativi dei livelli di creatinchinasi e, in alcuni casi, alterazioni urinarie compatibili con una mioglobinuria. Nonostante le somiglianze con l'ipertermia maligna, nessuno dei pazienti ha mostrato segni o sintomi di rigidità muscolare o di stato ipermetabolico. È necessario adottare misure tempestive ed efficaci per trattare l'iperkaliemia e le aritmie resistenti, e si consiglia di eseguire una successiva valutazione per stabilire l'eventuale presenza di una malattia neuromuscolare latente.

Neurotossicità pediatrica

Studi preclinici dimostrano che l'uso di anestetici (flurani) o sedativi (propofol, ketamina) che bloccano i recettori NMDA e/o potenziano l'attività del GABA porta alla perdita di cellule nel cervello in via di sviluppo durante il periodo di rapida crescita cerebrale o sinaptogenesi, il che può essere associato a deficit cognitivi persistenti. Il significato clinico di questi risultati non è noto (vedere la rubrica «Gravidanza/allattamento» e «Dati preclinici»).

Composto A

Il sevoflurano porta alla formazione di un prodotto di degradazione (Composto A) nel sistema anestetico dopo il contatto con gli assorbitori di CO₂. Il Composto A può essere potenzialmente dannoso per i reni. I seguenti fattori possono portare a un aumento della concentrazione di Composto A:

• Tecniche di anestesia a circuito chiuso e a basso flusso di gas fresco
• Uso di concentrazioni anestetiche più elevate
• Temperature più elevate dell'assorbitore
• Uso di Baralyme^® rispetto a Sodalime^® come assorbitore di CO₂
• Disidratazione dell'assorbitore con Baralyme^®.

Non è nota la concentrazione critica al di sopra della quale ci si devono aspettare effetti tossici nell'uomo. Per precauzione, si dovrebbero quindi evitare concentrazioni elevate di Composto A. Il sevoflurano non deve essere somministrato utilizzando sistemi chiusi con un flusso di gas fresco inferiore a 1 litro/min. Con un basso flusso di gas fresco (1-2 litri/min), l'esposizione al sevoflurano non dovrebbe normalmente superare le 2 ore alla MAC. Nei pazienti con insufficienza renale preesistente, il sevoflurano deve essere usato con cautela (flusso di gas fresco superiore a 2 litri/min).

Sostituzione degli assorbitori di CO₂ a secco

L'essiccazione dell'assorbitore di CO₂ porta a un'intensificazione della reazione esotermica che avviene tra il sevoflurano e l'assorbitore di CO₂. Ciò può verificarsi, ad esempio, se il gas secco viene fatto passare attraverso l'assorbitore di CO₂ per un periodo di tempo prolungato.

In rari casi, quando il sevoflurano viene utilizzato in combinazione con assorbenti di CO₂ essiccati (in particolare quelli contenenti idrossido di potassio, come Baralyme^®), sono stati segnalati generazione di calore estremo, sviluppo di fumo e/o combustione spontanea nell'apparecchiatura per anestesia. Un aumento insolitamente ritardato o una diminuzione inaspettata della concentrazione di sevoflurano introdotta rispetto all'impostazione del vaporizzatore può essere correlata a un riscaldamento eccessivo dell'assorbitore di CO₂.

L'essiccazione dell'assorbitore di CO₂ può portare a una reazione esotermica, a una maggiore degradazione del sevoflurano e alla formazione di prodotti di degradazione (vedere «Proprietà/effetti»). Ciò può verificarsi, ad esempio, se il gas secco attraversa l'assorbitore di CO₂ per un periodo di tempo prolungato. I prodotti di degradazione del sevoflurano (metanolo, formaldeide, monossido di carbonio e Composto A, B, C e D) sono stati osservati nel circuito respiratorio di un apparecchio per anestesia sperimentale che utilizzava assorbitori di CO₂ essiccati e una concentrazione massima di sevoflurano (8%) per periodi prolungati (≥2 ore). Le concentrazioni di formaldeide osservate nel circuito respiratorio anestetico (utilizzando assorbitori contenenti idrossido di sodio) erano paragonabili a concentrazioni note per causare lievi irritazioni respiratorie. La rilevanza clinica dei prodotti di degradazione osservati in questo modello sperimentale estremo non è nota.

Se si sospetta che l'assorbitore di CO₂ si sia essiccato, è necessario sostituirlo prima di utilizzare il sevoflurano.

L'indicatore di colore della maggior parte degli assorbitori di CO₂ non cambia necessariamente in seguito all'essiccazione. L'assenza di un cambiamento significativo di colore non deve quindi essere considerata una garanzia di sufficiente idratazione dell'assorbitore di CO₂. Gli assorbitori di CO₂ devono essere sostituiti regolarmente, indipendentemente dalle condizioni dell'indicatore di colore.

In determinate circostanze, il sevoflurano può essere degradato in esafluoroisopropanolo, formaldeide, fluoruro di idrogeno e altri prodotti ad opera degli acidi di Lewis da ossidi di metalli come il ferro e l'alluminio. Questa possibile degradazione del sevoflurano è minimizzata dall'acqua contenuta in Sevoflurane Baxter, che agisce da inibitore. Sevoflurane Baxter deve essere utilizzato solo con un vaporizzatore previsto e compatibile con il preparato.

Interazioni

Durante l'anestesia con sevoflurano, gli agenti beta-simpaticomimetici come l'isoprenalina e gli agenti alfa- e beta-simpaticomimetici come l'adrenalina e la noradrenalina devono essere usati con cautela a causa del potenziale rischio di aritmia ventricolare.

MAO-inibitori non selettivi

Sussiste il rischio che si verifichi una crisi nel corso dell'intervento. In generale, si raccomanda di interrompere il trattamento due settimane prima dell'intervento.

Il sevoflurano può causare una marcata ipotensione nei pazienti trattati con calcio-antagonisti, in particolare con derivati diidropiridinici.

Occorre prestare cautela nel trattamento concomitante con calcio antagonisti e anestetici per via inalatoria, a causa del rischio di un effetto inotropo negativo additivo.

La somministrazione concomitante di succinilcolina con anestetici inalatori è stata associata a rari innalzamenti dei livelli sierici di potassio, con conseguenti aritmie cardiache e morte in pazienti pediatrici nel periodo postoperatorio.

Barbiturici

Sevoflurane Baxter può essere somministrato insieme ai barbiturici, come avviene comunemente per l'induzione dell'anestesia.

Benzodiazepine e oppioidi

Le benzodiazepine e gli oppioidi causano una diminuzione della MAC del sevoflurano. Il sevoflurano può essere somministrato insieme alle benzodiazepine e agli oppioidi comunemente utilizzati in chirurgia.

Induttori del CYP2E1

I medicamenti e le sostanze che aumentano l'attività dell'isoenzima CYP2E1 del citocromo P450, come l'isoniazide o l'alcol, possono aumentare il metabolismo del sevoflurano e portare a un aumento significativo della concentrazione plasmatica di fluoruro.

Protossido di azoto

La MAC del sevoflurano viene ridotta dalla combinazione con protossido di azoto.

La MAC viene così ridotta di circa il 50% negli adulti e di circa il 25% nei bambini (vedere anche «Proprietà/effetti, Meccanismo d'azione/Farmacodinamica», tabella).

Miorilassanti

Il sevoflurano influenza sia l'intensità sia la durata del blocco neuromuscolare da parte di miorilassanti non depolarizzanti come pancuronio, vecuronio o atracurio. L'aggiustamento del dosaggio di questi miorilassanti quando vengono somministrati in concomitanza con il sevoflurano è paragonabile a quello con l'isoflurano. L'effetto del sevoflurano e la durata del blocco neuromuscolare depolarizzante con succinilcolina non sono stati studiati.

In assenza di linee guida specifiche, si noti che: (1) durante l'intubazione endotracheale, la dose di miorilassanti non depolarizzanti non deve essere ridotta; (2) durante il mantenimento dell'anestesia, è probabile che la dose di miorilassanti non depolarizzanti debba essere ridotta rispetto a quella dell'anestesia con protossido di azoto/oppioidi. La somministrazione di dosi aggiuntive di miorilassante è determinata dalla risposta alla stimolazione nervosa.

L'unica reazione di degradazione del sevoflurano in condizioni cliniche avviene per contatto diretto con gli assorbitori di CO₂ (calce sodata e Baralyme^®). Questa interazione con gli assorbitori di CO₂ non è limitata al sevoflurano. Non è necessario un aggiustamento della dose o una modifica della procedura clinica (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Studi sugli animali con dosi fino a 1 MAC non hanno mostrato alcuna evidenza di riduzione della fertilità o di danni ai feti dovuti al sevoflurano. Non esistono studi controllati su donne in gravidanza, pertanto il sevoflurano non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Gli studi sperimentali pubblicati di anestetici/sedativi su animali hanno riportato effetti negativi sullo sviluppo cerebrale iniziale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»). Uno studio clinico ha dimostrato la sicurezza del sevoflurano per la madre e il bambino quando utilizzato come anestetico per il taglio cesareo. Non sono disponibili dati sul parto vaginale e sul travaglio.

Come altri anestetici per inalazione, il sevoflurano ha effetti rilassanti sull'utero, il che aumenta il rischio potenziale di emorragia uterina. Si raccomanda pertanto cautela nell'uso del sevoflurano durante l'anestesia in ostetricia.

Allattamento

Non è noto se il sevoflurano o i suoi metaboliti passino nel latte materno. A causa della mancanza di esperienze documentate, le donne non devono allattare al seno per 48 ore dopo la somministrazione di sevoflurano e devono scartare il latte di questo periodo.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Sebbene la ripresa di coscienza dopo la somministrazione di sevoflurano avvenga di solito entro pochi minuti, per 24 ore dopo l'anestesia generale la capacità di svolgere attività che richiedono una piena vigilanza mentale, come la guida di un veicolo o l'utilizzo di macchinari e attrezzature pericolose, è limitata.

Effetti indesiderati

Sevoflurane Baxter può causare una depressione cardiopolmonare dose-dipendente. Nel periodo postoperatorio sono stati osservati nausea, vomito e delirium come per altri anestetici per inalazione. Si tratta di conseguenze note dell'intervento chirurgico e dell'anestesia generale, che possono essere dovute all'anestesia per inalazione o agli agenti somministrati durante o dopo l'intervento, nonché di reazioni specifiche del paziente all'intervento chirurgico.

Negli studi clinici controllati, gli effetti indesiderati associati alla somministrazione di sevoflurano sono stati i seguenti. Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10 000 a <1/1000) o molto raro (<1/10 000).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: fluorosi; le concentrazioni massime di fluoruro inorganico vengono solitamente raggiunte entro 2 ore dalla fine dell'anestesia con sevoflurano e rientrano nei livelli di base preoperatori entro 48 ore. Negli studi clinici, livelli elevati di fluoruro non sono stati associati a una compromissione della funzionalità renale.

Disturbi psichiatrici

Non comune: agitazione (molto comune nei bambini: 25%)

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza (10%).

Comune: cefalea

Non comune: sonnolenza.

Patologie cardiache

Non comune: bradicardia (molto comune nei pazienti anziani: 12%), tachicardia, blocco AV di terzo grado.

Raro: aritmie cardiache nei bambini (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione (13%, nei pazienti anziani: 27%)

Non comune: ipertensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: aumento della tosse (11%, nei bambini: 19%)

Non comune: disturbi respiratori, laringismo

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (29%, nei pazienti anziani: 17%, nei bambini: 14%), vomito (15%, nei bambini: 27%)

Non comune: aumento della salivazione

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: ipotermia

Non comune: febbre, brividi

Esami diagnostici

Comune: glicemia elevata, conta leucocitaria elevata

Non comune: alterazioni della prove di funzionalità epatica

Segnalazioni spontanee

Disturbi del sistema immunitario

Reazione anafilattica/anafilattoide fino allo shock

Esistono rare segnalazioni di ipersensibilità (tra cui dermatite da contatto, eruzione cutanea, dispnea, respiro affannoso, dolore toracico, gonfiore del viso o reazione anafilattica/anafilattoide fino allo shock) associate all'esposizione professionale a lungo termine agli anestetici per inalazione, compreso il sevoflurano. Tali reazioni sono state confermate anche da test clinici (ad esempio il test della metacolina).

Patologie del sistema nervoso

Convulsioni (episodi di natura epilettica, soprattutto nei bambini e negli adolescenti, vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), distonia.

Patologie cardiache

Comune: prolungamento dell'intervallo QTc.

Molto raro: torsioni di punta, che in alcuni casi possono anche essere fatali (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati segnalati casi isolati di aritmie ventricolari potenzialmente fatali in pazienti pediatrici con malattia di Pompe (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Broncospasmo.

Patologie epatobiliari

Esistono rare segnalazioni di epatiti o disturbi epatici post-operatori lievi, moderati o gravi, con o senza ittero. Inoltre, esistono rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica e necrosi epatica con l'uso di anestetici volatili potenti, tra cui il sevoflurano.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Prurito, eruzione cutanea, orticaria.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Ipertermia maligna, che in singoli casi può anche essere fatale (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali»/«Controindicazioni»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di segni di sovradosaggio, adottare le seguenti misure: interrompere il sevoflurano, mantenere la pervietà delle vie aeree, avviare la ventilazione assistita o controllata con ossigeno e mantenere la funzione cardiovascolare.

Proprietà/effetti

Codice ATC

N01AB08

Proprietà fisiche e chimiche

Il sevoflurano è un liquido limpido e incolore. Il contenuto di almeno 300 ppm di acqua funge da protezione contro gli acidi di Lewis presenti nell'ambiente. Non contiene additivi o stabilizzatori chimici. Ha un odore delicato ed etereo. È miscelabile con etanolo, etere, cloroformio ed essenza di petrolio ed è molto poco idrosolubile.

La degradazione chimica degli anestetici per inalazione può avvenire attraverso il contatto con gli assorbitori di CO₂ presenti negli apparecchi per anestesia. Se usato come indicato con assorbitori freschi, la degradazione del sevoflurano è minima e i prodotti di degradazione non sono rilevabili e non sono tossici. La degradazione del sevoflurano e la conseguente formazione di prodotti di degradazione sono favorite dall'aumento della temperatura dell'assorbitore, dagli assorbitori di CO₂ essiccati (in particolare quelli contenenti idrossido di potassio, come ad es. Baralyme^®), dall'aumento della concentrazione di sevoflurano e dall'aumento dell'afflusso di gas fresco. La degradazione alcalina del sevoflurano può avvenire in due modi. La prima è il risultato della scissione del fluoruro di idrogeno per formare il pentafluoroisopropenilfluorometil-etere (PIFE, Composto A). L'altra via di degradazione avviene solo in presenza di assorbitori di CO₂ essiccati e porta alla dissociazione del sevoflurano in esafluoroisopropanolo (HFIP) e formaldeide. L'HFIP è inattivo, non genotossico e viene rapidamente glucuronidato ed escreto. La tossicità dell'HFIP è paragonabile a quella del sevoflurano. La formaldeide è presente durante il normale processo metabolico. A contatto con un assorbitore di CO₂ molto essiccato, la formaldeide può essere ulteriormente degradata in metanolo e formiato. A temperature elevate, il formiato può contribuire alla formazione di monossido di carbonio. Attraverso la reazione del metanolo e del Composto A, si può formare il prodotto di addizione metossilica Composto B. Il Composto B può essere convertito nei Composti C, D ed E mediante ulteriore scissione del fluoruro di idrogeno. Con assorbitori di CO₂ molto essiccati, in particolare quelli contenenti idrossido di potassio (ad es. Baralyme^®), si possono formare formaldeide, metanolo, monossido di carbonio, il Composto A ed eventualmente i suoi prodotti di degradazione, i composti B, C e D.

I dati importanti sono

Punto di ebollizione a 760 mmHg: 58,6 °C.

Peso specifico (20 °C): 1,520-1,525.

Pressione di vapore (calcolata) in mmHg**: 157 mmHg a 20 °C, 197 mmHg a 25 °C, 317 mmHg a 36 °C.

**Equazione per il calcolo della pressione di vapore (mmHg):

Coefficienti di ripartizione a 37 °C

Sangue/gas: 0,63-0,69. Acqua/gas: 0,36. Olio di oliva/gas: 47,2-53,9. Cervello/gas: 1,15.

Coefficienti medi di ripartizione sostanza/gas a 25 °C per i polimeri comunemente utilizzati in medicina

Gomma conduttiva: 14,0. Gomma butilica: 7,7. Cloruro di polivinile: 17,4. Polietilene: 1,3.

Il sevoflurano è volatile, ma non infiammabile e non esplosivo, secondo le definizioni della Commissione Elettrotecnica Internazionale (CEI) 601-2-13.

Meccanismo d’azione/Farmacodinamica

Sevoflurane Baxter è un anestetico ad azione rapida. La perdita di coscienza indotta dall'inalazione avviene dolcemente e rapidamente; dopo l'interruzione, la coscienza ritorna rapidamente. Ciò significa una migliore controllabilità dell'anestesia e una maggiore sicurezza per il paziente.

L'induzione avviene con irritazione contenuta, scarsa evidenza di irritazione delle vie respiratorie superiori e nessuna evidenza di eccessiva secrezione tracheobronchiale o stimolazione del sistema nervoso centrale.

Come altri potenti anestetici per inalazione, il sevoflurano causa una depressione respiratoria e un calo della pressione arteriosa dose-dipendente.

La soglia aritmogena del sevoflurano indotta dall'adrenalina è paragonabile a quella dell'isoflurano. Nel cane con stenosi coronariche create artificialmente, l'irrorazione sanguigna miocardica collaterale non è stata ridotta dal sevoflurano. L'incidenza di ischemia miocardica e infarto miocardico nei pazienti a rischio di ischemia miocardica è paragonabile per il sevoflurano e l'isoflurano.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l'irrorazione sanguigna locale (cioè epatica, renale e cerebrale) viene mantenuta con il sevoflurano. Le alterazioni del sistema nervoso centrale dei pazienti (pressione intracranica, velocità e flusso ematico cerebrale, ricambio di ossigeno cerebrale e pressione di perfusione cerebrale) sono state comparabili per il sevoflurano e l'isoflurano. Il sevoflurano ha effetti minimi sulla pressione intracranica e la reattività alla CO₂ è mantenuta.

Dati di studio pediatrici

In alcuni studi pubblicati condotti su bambini, sono stati osservati deficit cognitivi in fase iniziale dopo l'esposizione ripetuta o prolungata agli anestetici. Questi studi presentano notevoli limitazioni e pertanto non è chiaro se gli effetti osservati siano dovuti all'uso di anestetici/sedativi o ad altre cause, come interventi chirurgici o la malattia stessa. Inoltre, studi registrativi pubblicati solo di recente non hanno potuto confermare queste osservazioni.

Gli studi sperimentali pubblicati di anestetici/sedativi su animali hanno riportato effetti negativi sullo sviluppo cerebrale iniziale (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Il sevoflurano a concentrazioni cliniche normali non influisce sulla capacità di concentrazione renale, anche dopo un'anestesia prolungata fino a 9 ore.

La tabella seguente riporta la MAC (concentrazione alveolare minima) corrispondente alle diverse fasce d'età:

Efficacia clinica

Nessuna indicazione

Farmacocinetica

Assorbimento

Come conseguenza della bassa solubilità del sevoflurano nel sangue, le concentrazioni alveolari aumentano rapidamente durante l'induzione e diminuiscono rapidamente durante il risveglio. Sono state misurate le concentrazioni inalatorie e alveolari («end-tidal») (F₁ ed F_a), e il valore F_a/F₁ (valore di wash-in) emerso dopo 30 minuti era di 0,85 per il sevoflurano.

Distribuzione

La distribuzione del sevoflurano nei tessuti corporei dipende dalla loro irrorazione sanguigna e dai coefficienti di distribuzione corrispondenti.

L'effetto del sevoflurano sull'eliminazione dei medicamenti dalle proteine sieriche e tissutali non è stato studiato.

Metabolismo

A causa della rapida eliminazione polmonare del sevoflurano, solo una piccola quantità di anestetico rimane disponibile per la metabolizzazione. Nell'uomo, meno del 5% del sevoflurano assorbito viene metabolizzato. Il sevoflurano viene defluorato dal citocromo P450 (principalmente dall'isoenzima CYP2E1) a esafluoroisopropanolo (HFIP), rilasciando fluoruro inorganico e CO₂ (o un frammento contenente un atomo di carbonio). La concentrazione di fluoruro è influenzata dalla durata dell'anestesia, dalla concentrazione di sevoflurano utilizzata e dalla composizione della miscela di gas anestetici (vedere anche «Interazioni», «Induttori del CYP2E1»). Una volta formatosi, l'HFIP viene rapidamente coniugato con l'acido glucuronico ed eliminato. Non sono note altre vie di degradazione del sevoflurano. È l'unico anestetico contenente fluoro che non viene metabolizzato in acido trifluoroacetico (potenzialmente epatotossico).

I barbiturici non inducono la defluorazione del sevoflurano.

Circa il 7% degli adulti in cui è stato determinato il fluoruro inorganico nel programma clinico aveva concentrazioni superiori a 50 µM (soglia approssimativa di nefrotossicità nei ratti). Tuttavia, in nessuno di questi casi è stato osservato un effetto clinicamente significativo sulla funzione renale.

Eliminazione

La maggior parte della dose somministrata viene eliminata attraverso i polmoni con una breve emivita iniziale di 3,7 minuti. L'emivita dell'eliminazione della fase terminale è di 48,6-50,4 minuti. Il sevoflurano inspirato viene in larga parte espirato rapidamente in forma immutata attraverso i polmoni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Poiché il sevoflurano viene eliminato principalmente attraverso i polmoni e viene metabolizzato solo in minima parte (<5%), si può ipotizzare che i fattori che influenzano la metabolizzazione, come la compromissione della funzionalità epatica o renale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), non influenzino la cinetica del sevoflurano nei pazienti.

Il dosaggio per i diversi limiti di età è definito dai diversi valori della MAC per ciascun gruppo (vedere la rubrica «Proprietà/effetti, Meccanismo d'azione/Farmacodinamica»).

Dati preclinici

Tossicità acuta e subcronica

I dati preclinici sulla tossicità acuta e subcronica del sevoflurano mostrano che induce depressione respiratoria e circolatoria in modo dipendente dalla concentrazione. Il sevoflurano non ha sviluppato una tossicità d'organo specifica. Nelle scimmie è stato osservato un leggero aumento reversibile degli enzimi epatici con l'uso ripetuto. Le indicazioni sulla nefrotossicità dei prodotti di degradazione del sevoflurano sono state esaminate in speciali studi sui ratti. In questo caso, la soglia del Composto A (PIFE) per le alterazioni reversibili dei parametri di funzionalità renale (urea nel sangue, creatinina, glucosio) era di 114 ppm. Tutte le alterazioni istomorfologiche sono risultate reversibili. Va tenuto conto che l'assorbimento delle sostanze inalate è più elevato nei roditori che nell'uomo. In questi casi si prevedono livelli più elevati di sevoflurano e soprattutto del suo prodotto di degradazione, dato che l'attività della beta-liasi, un enzima chiave nella tossicità renale degli alogenuri alchilici, è dieci volte superiore nei roditori rispetto all'uomo.

Mutagenicità/cancerogenicità

Ampi studi di mutagenicità in vitro e in vivo con il sevoflurano hanno avuto esiti negativi.

Non sono disponibili studi sulla cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

Studi sulla fertilità nei ratti hanno evidenziato una riduzione delle percentuali di gravidanza e di impianto dopo la somministrazione ripetuta di dosi di anestetico. Studi sulla tossicità nello sviluppo in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti teratogeni. I ratti trattati durante il periodo perinatale hanno evidenziato un prolungamento della gestazione a concentrazioni subanestetiche.

Studi pubblicati sugli animali (anche nei primati) a dosi che inducono un'anestesia lieve o moderata hanno evidenziato che l'uso di anestetici (flurani) o sedativi (propofol, ketamina) che bloccano i recettori di NMDA e/o potenziano l'attività del GABA provoca una perdita di cellule nel cervello in via di sviluppo durante il periodo di rapida crescita cerebrale o sinaptogenesi, che può essere associata a deficit cognitivi a lungo termine. Il significato clinico di questi risultati non clinici non è noto.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Contatto con assorbitori di CO₂ (calce sodata e Baralyme^®, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Stabilità

Sevoflurane Baxter non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare Sevoflurane Baxter ben chiuso, in posizione verticale e temperature non superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Sevoflurane Baxter deve essere somministrato con un vaporizzatore appositamente calibrato. Il riempimento avviene direttamente dal flacone tramite una valvola integrata o, in caso di flacone con tappo a vite in plastica (senza valvola integrata), con l’uso di un appropriato adattatore progettato appositamente per adattarsi al vaporizzatore di sevoflurano. Il preparato Sevoflurane Baxter può essere utilizzato solo con un apposito vaporizzatore compatibile.

Numero dell’omologazione

57'671 (Swissmedic)

Confezioni

Confezione da 6 flaconi in alluminio da 250 ml con tappo a vite in plastica. [B]

Confezione da 6 flaconi in alluminio da 250 ml con valvola integrata. [B]

Titolare dell’omologazione

Baxter AG, 8152 Opfikon

Stato dell’informazione

Settembre 2021