Samsca® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

tolvaptan

Sostanze ausiliarie

amido di mais, idrossipropilcellulosa, idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, indigotina (E 132).

Ogni compressa di Samsca 7,5 mg contiene 51 mg di lattosio monoidrato.

Ogni co mpressa di Samsca 15 mg contiene 37 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa di Samsca 30 mg contiene 74 mg di lattosio monoidrato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa rettangolari da 7,5 mg contiene 7,5 mg di tolvaptan.

Ogni compressa triangolare da 15 mg contiene 15 mg di tolvaptan.

Ogni compressa rotonda da 30 mg contiene 30 mg di tolvaptan.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Samsca è indicato negli adulti per il trattamento dell’iponatremia secondaria a sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Posologia/impiego

Adulti

Samsca deve essere somministrato una volta al giorno, preferibilmente al mattino, indipendentemente dai pasti.

Inizio della terapia

Considerata l’esigenza di una fase iniziale di aggiustamento della dose, con attento monitoraggio dei livelli di sodio plasmatico e della volemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), il trattamento con Samsca deve essere iniziato e ripreso in ambito ospedaliero.

Aggiustamento della dose/titolazione

La dose iniziale è di 15 mg di tolvaptan una volta al giorno. La dose può essere aumentata fino a un massimo di 60 mg una volta al giorno, in base alla tollerabilità, per raggiungere il livello desiderato di sodio.

Per pazienti a rischio di correzione troppo rapida di sodio, per esempio pazienti oncologici, pazienti con livelli molto bassi di sodio al basale, che assumono diuretici o integratori a base di sodio, deve essere presa in considerazione una dose da 7,5 mg (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durante l’aggiustamento della dose, monitorare lo stato dei pazienti relativamente al livello di sodio e alla volemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). In caso di insufficiente miglioramento dei livelli di sodio, si devono considerare altre opzioni terapeutiche, a sostituzione di tolvaptan o in aggiunta a tolvaptan.

L’uso di tolvaptan in associazione con altre opzioni terapeutiche può aumentare il rischio di correzione eccessivamente rapida del sodio nel siero (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Per i pazienti con appropriato aumento dei livelli di sodio, la patologia di base e il sodio plasmatico devono essere monitorati con frequenza regolare, per valutare l’ulteriore esigenza di trattamento con tolvaptan. Nel contesto dell’iponatremia, la durata del trattamento è determinata dalla patologia di base e dalla sua terapia. Si prevede di proseguire la terapia con tolvaptan fino a trattare in misura adeguata la patologia di base, oppure fino a quando l’iponatremia cessa di essere un problema clinico.

Non prendere Samsca con succo di pompelmo (vedere «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili informazioni su pazienti con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh). In tali pazienti si deve gestire con cautela la posologia e monitorare lo stato dei pazienti relativamente a elettroliti e volemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Non è necessario aggiustare la dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Classi A e B di Child-Pugh).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Tolvaptan è controindicato nei pazienti anurici (vedere «Controindicazioni»).

Tolvaptan non è stato studiato in pazienti con grave compromissione renale. L’efficacia e la sicurezza in questa popolazione non sono state ben determinate.

Sulla base dei dati disponibili, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Pazienti anziani

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di tolvaptan nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Samsca non è raccomandato nei pazienti pediatrici.

Modo di somministrazione

Uso orale. Le compresse devono essere ingerite con un bicchiere d’acqua, senza masticare.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, alla benzazepina o ai derivati della benzazepina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
• Deplezione volemica
• Iponatremia ipovolemica
• Ipernatremia
• Anuria
• Incapacità di avvertire sete o di reagire alla sete
• Gravidanza (vedere «Gravidanza, allattamento»).
• Allattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Urgente esigenza di aumentare i livelli di sodio plasmatico in acuto

Tolvaptan non è stato studiato in situazioni in cui è necessario con urgenza elevare i livelli di sodio plasmatico in acuto. Per tali pazienti si deve considerare un trattamento di tipo alternativo.

Accesso all’acqua:

Tolvaptan può causare effetti indesiderati correlati a perdita idrica, come sete, secchezza delle fauci e disidrataione (vedere «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i pazienti devono avere accesso all’acqua (o ad altri liquidi acquosi) ed essere in grado di bere quantità sufficienti di questi liquidi.

Per evitare una sete eccessiva o una disidratazione, i pazienti devono essere avvisati di bere acqua o altri liquidi acquosi ai primi segni di sete.

Disidratazione

Lo stato volemico deve essere monitorato nei pazienti che assumono tolvaptan, poiché il trattamento con tolvaptan può causare grave disidratazione, un fattore di rischio per la disfunzione renale. Se i pazienti evidenziano disidratazione, prendere le misure del caso, che possono includere la necessità di interrompere o ridurre la dose di tolvaptan e aumentare l’assunzione di liquidi. Si raccomanda particolare cautela nei pazienti con malattie che ostacolano un’adeguata assunzione di liquidi o qualora il rischio di perdite di liquidi risulti aumentato, come per esempio in caso di vomito o diarrea.

Ostruzione delle vie urinarie

Si deve assicurare l’efflusso urinario. I pazienti con parziale ostruzione delle vie urinarie, ad esempio pazienti con ipertrofia prostatica o compromissione della minzione, sono a maggior rischio di sviluppo di ritenzione acuta.

Equilibrio idroelettrolitico

Lo stato idroelettrolitico deve essere monitorato in tutti i pazienti, e specialmente nei pazienti con compromissione renale ed epatica. La somministrazione di tolvaptan può causare innalzamenti troppo rapidi del sodio plasmatico (≥12 mmol/L ogni 24 ore, vedere sotto); pertanto, il monitoraggio dei livelli plasmatici di sodio in tutti i pazienti deve avvenire entro 4 a 6 ore dall’inizio del trattamento. Nei primi 1 o 2 giorni e fino alla stabilizzazione della dose di tolvaptan, lo stato relativamente a livelli di sodio e a volemia deve essere monitorato almeno ogni 6 ore.

Correzione troppo rapida del sodio plasmatico

I pazienti che presentano concentrazioni plasmatiche molto basse di sodio al basale possono essere maggiormente a rischio di una correzione troppo rapida del sodio.

Se la velocità di correzione dell’iponatremia è eccessiva (aumento ≥12 mmol/L/24 ore) vi è la possibilità di demielinizzazione osmotica, con conseguente disartria, mutismo, disfagia, letargia, turbe della sfera affettiva, quadriparesi spastica, crisi convulsive, coma o decesso. Nei pazienti a maggior rischio di sindrome demielinizzazione, ad esempio i pazienti con ipossia, malnutrizione, alcolismo o malattia epatica in stadio avanzato, può essere indicata una velocità di correzione del sodio inferiore rispetto ai pazienti privi di fattori di rischio. Pertanto, dopo l’inizio del trattamento i pazienti devono essere attentamente monitorati per i livelli di sodio e la volemia (vedere sopra).

Per minimizzare il rischio di una correzione troppo rapida dell’iponatremia, l’aumento del sodio plasmatico deve essere inferiore a 10 mmol/L/24 ore a 12 mmol/L/24 ore, e inferiore a 18 mmol/L/48 ore. Pertanto, ai primi stadi della fase di trattamento vengono applicati limiti precauzionali più rigorosi.

Se la correzione del sodio supera rispettivamente 6 mmol/L nelle prime 6 ore di somministrazione o 8 mmol/L durante le prime 6 a 12 ore, si deve considerare la possibilità che tale correzione sia eccessivamente rapida. Si devono monitorare con maggiore frequenza i livelli plasmatici di sodio in questi pazienti e si raccomanda la somministrazione di una soluzione ipotonica. In presenza di innalzamenti del sodio plasmatico ≥12 mmol/L entro 24 ore, o ≥18 mmol/L entro 48 ore, interrompere in modo temporaneo o permanente il trattamento con tolvaptan e somministrare una soluzione ipotonica.

I pazienti che hanno ricevuto altri trattamenti per l’iponatremia o medicamenti che aumentano la concentrazione plasmatica di sodio (vedere «Interazioni») prima dell’inizio della terapia con Samsca devono essere gestiti con molta cautela. Questi pazienti possono essere a rischio maggiore di sviluppare una correzione rapida del sodio plasmatico nei primi 1 o 2 giorni di trattamento, a causa di possibili effetti additivi.

La somministrazione concomitante di Samsca con altri trattamenti per l’iponatremia e medicamenti che aumentano la concentrazione plasmatica di sodio non è raccomandata durante il trattamento iniziale o per altri pazienti con concentrazioni iniziali di sodio nel siero molto basse (vedere «Interazioni»).

Anafilassi

Nell'esperienza post-commercializzazione, l’anafilassi (inclusi shock anafilattico e rash generalizzato) è stata riferita molto raramente dopo la somministrazione di tolvaptan. Questo tipo di reazione si è manifestato dopo la prima somministrazione di tolvaptan.

I pazienti con note reazioni di ipersensibilità alla benzazepina o ai derivati della benzazepina (es. benazepril, conivaptan, fenoldopam mesilato o mirtazapina) possono essere a rischio di reazione di ipersensibilità a tolvaptan (vedere «Controindicazioni»).

In presenza di una reazione anafilattica o di altra grave reazione allergica, la somministrazione di tolvaptan deve essere interrotta immediatamente e si deve attuare una terapia appropriata. Poiché l'ipersensibilità rappresenta una controindicazione (vedere «Controindicazioni»), il trattamento non deve mai essere ripreso in seguito a una reazione anafilattica o altra reazione allergica grave.

Lattosio

Samsca contiene lattosio come sostanza ausiliaria. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Diabete mellito

I pazienti diabetici con elevata concentrazione di glucosio (ad es. oltre 300 mg/dL) possono presentare pseudoiponatremia. Questa condizione deve essere esclusa prima e durante il trattamento con tolvaptan.

Tolvaptan può causare iperglicemia (vedere «Effetti indesiderati»). Pertanto, si devono gestire con cautela i pazienti diabetici trattati con tolvaptan. Questo vale in particolare per i pazienti con diabete di tipo II non adeguatamente controllato.

Aumento dei livelli di acido urico

La riduzione della clearance dell’acido urico attraverso i reni è un effetto noto di tolvaptan. In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, su pazienti affetti da malattia policistica renale autosomica dominante (ADPKD), un aumento potenzialmente clinicamente significativo dei livelli di acido urico (oltre i 10 mg/dL) è stato osservato con maggiore frequenza nei pazienti trattati con tolvaptan (6,2%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (1,7%). Casi di gotta, tra gli effetti collaterali, sono stati segnalati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con tolvaptan (28/961; 2,9%) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (7/483; 1,4%). Inoltre, nello studio in doppio cieco controllato con placebo è stato osservato un aumento dell’impiego di allopurinolo e altri medicamenti per il trattamento della gotta. Gli effetti sui livelli sierici di acido urico sono riconducibili alle alterazioni emodinamiche reversibili a carico dei reni, che si manifestano in reazione agli effetti di tolvaptan sull’osmolalità urinaria e possono essere clinicamente rilevanti. Gli eventi di aumento dei livelli di acido urico e/o di gotta sono stati tuttavia non gravi e non hanno portato, nello studio in doppio cieco controllato con placebo, all’interruzione della terapia. Le concentrazioni di acido urico devono essere esaminate prima dell’inizio del trattamento con tolvaptan e, se necessario, anche durante il trattamento, in base ai sintomi che si manifestano.

Tossicità epatica idiosincratica

Sono state osservate lesioni al fegato indotte dal tolvaptan in studi clinici relativi a una diversa indicazione (ADPKD) con l’uso a lungo termine di tolvaptan a dosi superiori all’indicazione autorizzata (vedere «Effetti indesiderati»).

Nell’esperienza post-marketing con tolvaptan nell’ADPKD, è stata riportata insufficienza epatica acuta che ha richiesto il trapianto di fegato.

In questi studi clinici, aumenti clinicamente significativi (maggiori di 3 volte il limite superiore normale [Upper Limit of Normal, ULN]) nella alanina-aminotransferasi sierica (ALT), insieme ad aumenti clinicamente significativi (maggiori di 2 × ULN) nella bilirubina sierica totale, sono stati osservati in 3 pazienti trattati con tolvaptan. Inoltre, una maggiore incidenza di aumenti significativi della ALT è stata osservata in pazienti trattati con tolvaptan (4,4% [42/958]) rispetto ai soggetti trattati con placebo (1,0% [5/484]). Un aumento (>3 × ULN) nella aspartato-aminotransferasi sierica (AST) è stato osservato nel 3,1% (30/958) dei pazienti trattati con tolvaptan e nello 0,8% dei pazienti (4/484) che hanno ricevuto placebo. La maggior parte delle anomalie degli enzimi epatici è stata osservata durante i primi 18 mesi di trattamento. Gli aumenti sono gradualmente migliorati dopo l'interruzione di tolvaptan. Questi risultati possono suggerire che tolvaptan può causare lesioni epatiche irreversibili e potenzialmente fatali.

In uno studio post-autorizzativo sulla sicurezza di tolvaptan nell’iponatremia secondaria a SIADH, si sono osservati numerosi casi di disturbi epatici e transaminasi elevate (vedere «Effetti indesiderati»).

Prove di funzionalità epatica devono essere tempestivamente eseguite in pazienti che assumono tolvaptan e riportano sintomi indicativi di danno epatico, comprendenti affaticamento, anoressia, dolore al quadrante superiore destro dell’addome, urine scure o itterizia. Se si sospetta un danno epatico, tolvaptan deve essere tempestivamente interrotto, deve essere iniziato un trattamento adeguato ed eseguite indagini per determinare la causa probabile. Nel caso in cui i livelli di ALT e AST siano inferiori a 3 volte il limite superiore normale, la terapia con Samsca può essere proseguita, pur con cautela e sotto stretto monitoraggio, alla stessa dose o a una dose inferiore, in quanto in alcuni pazienti i livelli delle transaminasi sembrano stabilizzarsi con la prosecuzione della terapia.

Secondo la pratica clinica corrente, la terapia con Samsca deve essere interrotta nel caso in cui i livelli delle transaminasi si confermano persistentemente aumentati o in aumento; la terapia deve essere interrotta in via definitiva in presenza di aumenti consistenti e/o se persistono i sintomi clinici di un danno epatico.

In base alle linee guida, l’interruzione definitiva deve attenersi ai seguenti valori indicativi raccomandati:

• ALT > 8 × l’ULN
• ALT > 5 × l’ULN per più di 2 settimane
• ALT > 3 × l’ULN e bilirubina totale >2 × l’ULN oppure Rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,5
• ALT > 3 × l’ULN con sintomi persistenti di danno epatico (come descritto sopra).

Induttori del CYP3A

L’impiego concomitante di induttori del CYP3A determina una forte riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tolvaptan (vedere «Interazioni»), con conseguente possibile perdita di efficacia. La somministrazione concomitante di tolvaptan e forti induttori del CYP3A è pertanto da evitare.

Samsca non è indicato per l’impiego nella malattia ADPKD.

Considerato il rischio di epatotossicità, nei pazienti con ADPKD trattati con tolvaptan si devono adottare ulteriori misure di minimizzazione del rischio.

Interazioni

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di tolvaptan

Inibitori del CYP3A

L’utilizzo concomitante di medicamenti che sono inibitori moderati del CYP3A (p. es. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir, imatinib, verapamil) o inibitori forti del CYP3A (p. es. itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, claritromicina) aumenta l’esposizione a tolvaptan.

La somministrazione concomitante di tolvaptan e ketoconazolo ha determinato un aumento del 440% dell’area sotto la curva di concentrazione-tempo (AUC) e del 248% della concentrazione plasmatica massima (C_max) osservata di tolvaptan.

La somministrazione concomitante di tolvaptan e fluconazolo ha determinato un aumento del 200% dell’AUC media di tolvaptan e un innalzamento del 80% della sua C_max media.

La somministrazione concomitante di tolvaptan e succo di pompelmo, un inibitore moderato a forte del CYP3A, ha raddoppiato le concentrazioni di picco (C_max) di tolvaptan.

Samsca non dev’essere assunto con succo di pompelmo.

Esercitare cautela nella somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 e tolvaptan.

Induttori del CYP3A

L’impiego concomitante di forti induttori del CYP3A (p. es. rifampicina) porta a una riduzione dell’esposizione a tolvaptan e della sua efficacia. La somministrazione concomitante di tolvaptan e rifampicina riduce la C_max e la AUC di tolvaptan di circa l’85%. Si deve pertanto esercitare cautela nella somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 (p. es. rifampicina, barbiturici) e tolvaptan.

Somministrazione concomitante con altri trattamenti per l’iponatremia e medicamenti che aumentano la concentrazione di sodio nel siero

Non c’è esperienza in studi clinici controllati relativamente all’uso concomitante di tolvaptan con altri trattamenti per l’iponatremia quali soluzione ipertonica di cloruro di sodio, formulazioni orali di sodio e medicamenti che aumentano la concentrazione di sodio nel siero. I medicamenti ad elevato contenuto di sodio, come preparati analgesici effervescenti e alcuni trattamenti per la dispepsia contenenti sodio, possono anch’essi aumentare la concentrazione di sodio nel siero. L’uso concomitante di tolvaptan con altri trattamenti per l’iponatremia o altri medicamenti che aumentano la concentrazione di sodio nel siero può determinare un rischio maggiore di sviluppare una rapida correzione del sodio nel siero (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») e pertanto non è raccomandato durante il trattamento iniziale o per altri pazienti con concentrazioni iniziali di sodio nel siero molto basse nei quali la correzione rapida può rappresentare un rischio per la demielinizzazione osmotica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Influsso di tolvaptan sulla farmacocinetica di altre sostanze

Substrati dei trasportatori

Substrati della P-glicoproteina:

Studi in vitro indicano che tolvaptan è un substrato e un inibitore competitivo della P-glicoproteina (P-gp). Le concentrazioni allo stato stazionario della digossina sono risultate aumentate (aumento di 1,3 volte della concentrazione plasmatica massima osservata [C_max] e di 1,2 volte dell'area sottesa alla curva concentrazione plasmatica-tempo nel corso dell'intervallo di somministrazione [AUC_t]) quando co-somministrata con dosi multiple di 60 mg di tolvaptan una volta al giorno. I pazienti in terapia con digossina o altri substrati della P-gp con ristretto indice terapeutico (per es. dabigatran) devono pertanto essere gestiti con cautela e valutati per rilevare effetti eccessivi quando trattati con tolvaptan.

OATP1B1/OAT3/BCRP e OCT1: Studi in vitro indicano che tolvaptan o il suo metabolita ossobutirrico hanno il potenziale per inibire i trasportatori di OATP1B1, OAT3, BCRP e OCT1.

La cosomministrazione di tolvaptan (90 mg) e di rosuvastatina (5 mg), un substrato di BCRP, ha aumentato la C_max e l'AUC_t di rosuvastatina rispettivamente del 54 % e del 69 %. Se i substrati di BCRP (per es. sulfasalazina) sono somministrati in concomitanza con tolvaptan, i pazienti devono essere gestiti con cautela e valutati per rilevare effetti eccessivi di tali medicinali.

La somministrazione di rosuvastatina (substrato di OATP1B1) o di furosemide (substrato di OAT3) a soggetti sani con concentrazioni plasmatiche elevate del metabolita acido ossobutirrico (inibitore di OATP1B1 e di OAT3) non ha alterato significativamente la farmacocinetica di rosuvastatina o di furosemide.

Se i substrati di OCT1 (per es. metformina), sono somministrati in concomitanza con tolvaptan, i pazienti devono essere gestiti con cautela e valutati per rilevare effetti eccessivi di tali medicinali.

Diuretici

Sebbene non sembri esservi un effetto sinergico o additivo con l’uso concomitante di tolvaptan e diuretici dell’ansa e tiazidici, ciascuna di queste classi di sostanze può potenzialmente causare grave disidratazione, un fattore di rischio per la disfunzione renale. Se i pazienti evidenziano disidratazione o disfunzione renale, occorre prendere le misure del caso, che possono includere la necessità di interrompere o ridurre le dosi di tolvaptan e/o dei diuretici e aumentare l’assunzione di liquidi. Occorre valutare altre possibili cause di disfunzione renale o disidratazione. Tolvaptan non ha influito in alcun modo sugli effetti natriuretici del furosemide o dell’idroclorotiazide e non sembra stimolare il sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Somministrazione concomitante con analoghi della vasopressina

Oltre al suo effetto acquaretico renale, tolvaptan è in grado di bloccare i recettori vascolari V2 della vasopressina coinvolti nel rilascio dei fattori della coagulazione (es. fattore di von Willebrand) dalle cellule endoteliali. Pertanto, l’effetto degli analoghi della vasopressina come la desmopressina può essere attenuato in pazienti che usano tali analoghi per la prevenzione o il controllo delle emorragie, se somministrati in concomitanza con tolvaptan. La somministrazione contemporanea di tolvaptan e analoghi della vasopressina non è raccomandata.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull’utilizzo di tolvaptan in gravidanza. Studi condotti sugli animali hanno mostrato una tossicità per lo sviluppo a dosi tossiche per la madre (vedere «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Le donne fertili devono utilizzare una contraccezione adeguata durante il trattamento con tolvaptan. Samsca è controindicato durante la gravidanza (vedere «Controindicazioni»).

Allattamento

Non è noto se tolvaptan sia escreto nel latte materno umano. Per gli studi sugli animali vedere la rubrica «Dati preclinici».

Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Samsca è controindicato durante l’allattamento (vedere «Controindicazioni»).

Fertilità

Studi condotti sugli animali hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Samsca ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchine occorre tenere in considerazione la possibilità che si verifichino occasionali capogiri, astenia o stanchezza.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo degli effetti indesiderati di tolvaptan nella SIADH si basa su un database di studi clinici comprendente 3’294 pazienti trattati con tolvaptan ed è coerente con la farmacologia del principio attivo. Le reazioni avverse più comuni e prevedibili dal punto di vista farmacodinamico sono: sete, bocca secca e pollachiuria, riportate approssimativamente nel 18 %, 9 % e 6 % dei pazienti.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con Samsca sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/100, ≥1/10), «non comune» (≥1/1’000, <1/100), «raro» (≥1/10’000, <1/1’000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

¹ effetti indesiderati in studi clinici in cui sono state studiate altre indicazioni

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati nell’ambito della sorveglianza farmacologica successiva all’immissione in commercio di tolvaptan.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: shock anafilattico, eruzione cutanea generalizzata

Patologie epatobiliari

Non nota: malattie del fegato**, insufficienza epatica acuta*

Esami diagnostici

Non nota: transaminasi aumentate**

*Osservata nel post-marketing con tolvaptan nel trattamento dell’ADPKD. È stato necessario il trapianto di fegato.

**Da uno studio di sicurezza post-autorizzativo nell’iponatremia secondaria a SIADH

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Rapida correzione dell’iponatremia

In uno studio di sicurezza post-autorizzativo di tolvaptan nell’iponatremia secondaria a SIADH, che includeva un’alta percentuale di paz ienti con tumori (in particolare il carcinoma polmonare a piccole cellule), pazienti con bassi livelli sierici di sodio al basale nonché pazienti che utilizzavano anche diuretici e/o soluzione di cloruro di sodio, l’incidenza di rapida correzione dell’iponatremia è risultata essere più elevata rispetto agli studi clinici.

Notifica di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Singole dosi orali fino a 480 mg (8 volte la dose massima giornaliera raccomandata da 60 mg) e dosi ripetute fino a 300 mg (una volta al giorno) per 5 giorni sono state ben tollerate in studi su volontari sani.

Si può prevedere che segni e sintomi del sovradosaggio acuto siano quelli tipici di un eccessivo effetto farmacologico: aumento delle concentrazioni sieriche di sodio, poliuria (acquaresi profusa e prolungata), sete e disidratazione/ipovolemia.

Trattamento

Non esiste alcun antidoto specifico per l'intossicazione da tolvaptan.

Nei pazienti con sospetto sovradosaggio di tolvaptan si raccomanda il monitoraggio di parametri vitali, concentrazioni degli elettroliti, ECG e volemia. Un'adeguata integrazione di acqua e/o elettroliti deve proseguire fino alla risoluzione dell’acquaresi. La dialisi può non essere efficace nell'eliminare tolvaptan in considerazione della sua elevata affinità di legame per le proteine plasmatiche umane (>98%).

Proprietà/effetti

Codice ATC

C03XA01

Meccanismo d’azione

Categoria farmacoterapeutica: diuretici, antagonisti della vasopressina

Tolvaptan è un antagonista della vasopressina che blocca il legame dell'arginina vasopressina (AVP) con i recettori V2 delle porzioni distali del nefrone. L'affinità di tolvaptan per il recettore V2 umano è di 1,8 × superiore rispetto a quella dell'AVP nativa.

Farmacodinamica

In adulti sani, la somministrazione orale di dosi di tolvaptan da 7,5 mg a 120 mg ha prodotto un aumento della velocità di escrezione urinaria entro 2 ore dall'assunzione. In seguito a singole dosi orali da 7,5 mg fino a 60 mg, il volume urinario nelle 24 ore è aumentato in maniera dose-dipendente con volumi giornalieri compresi tra 3 e 9 litri. Per tutti i dosaggi, le velocità di escrezione urinaria si sono ripristinate ai livelli basali dopo 24 ore. Per singole dosi da 60 a 480 mg, nell’intervallo di tempo 0 - 12 ore, in media sono stati escreti circa 7 litri, indipendentemente dalla dose.

Dosi nettamente superiori di tolvaptan producono risposte più sostenute senza influire sui volumi escreti, poiché concentrazioni attive di tolvaptan sono presenti per periodi più lunghi.

Efficacia clinica

In 2 studi clinici pivotal, in doppio cieco e controllati con placebo, un totale di 424 pazienti con iponatremia euvolemica o ipervolemica (sodio sierico <135 mEq/L) di diversa eziologia (insufficienza cardiaca, cirrosi epatica, SIADH e altro) hanno ricevuto per 30 giorni tolvaptan (n=216) o placebo (n=208) a una dose iniziale di 15 mg/die. Tale dose poteva essere aumentata a 30 mg/die e 60 mg/die, a seconda della risposta, utilizzando uno schema di aggiustamento della posologia di 3 giorni. La concentrazione media di sodio sierico all'ingresso nello studio era di 129 mEq/L (range 114 mEq/L a 136 mEq/L).

L’endpoint primario per questi studi era la AUC giornaliera media per il cambiamento dei livelli di sodio dal basale al Giorno 4 e dal basale al Giorno 30. Tolvaptan si è dimostrato superiore al placebo (p<0,0001) per entrambi i periodi in entrambi gli studi. L’effetto è stato riscontrato nella totalità dei pazienti, nel sottogruppo severo (sodio: < 130 mEq/L) e lieve (sodio: 130 mEq/L a < 135 mEq/L) e per tutti i sottogruppi delle eziologie della patologia (ad es. insufficienza cardiaca, cirrosi, SIADH/altro). Sette giorni dopo la sospensione del trattamento, i valori del sodio erano scesi ai livelli dei pazienti trattati con il placebo.

Dopo 3 giorni di trattamento, dall’analisi congiunta dei due studi è emerso che i pazienti trattati con tolvaptan hanno raggiunto la normonatriemia in misura cinque volte maggiore rispetto ai pazienti del gruppo placebo (49% contro 11%). Questo effetto perdurava fino al Giorno 30, quando più pazienti di tolvaptan rispetto al placebo presentavano ancora concentrazioni normali (60% contro 27%). Tali risposte sono state riscontrate nei pazienti indipendentemente dalla patologia di base. I risultati dell’autovalutazione dello stato di salute, eseguita con l’ausilio del Questionario sulla Salute SF-12 (SF-12 Health Survey) per il dominio della salute mentale, ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti per la terapia con tolvaptan rispetto al placebo.

In uno studio pilota, in doppio cieco, randomizzato (1:1:1) in 30 pazienti con iponatremia secondaria a SIADH, è stata valutata la farmacodinamica di tolvaptan in seguito a singole dosi di 3,75 mg, 7,5 mg e 15 mg. I risultati sono stati molto variabili con ampie sovrapposizioni fra i gruppi di dosaggio; le variazioni non erano significativamente correlate con l’esposizione a tolvaptan. La media delle variazioni massime del sodio sierico era più alta in seguito alla dose da 15 mg (7,9 mmol/L), ma la mediana delle variazioni massime era più elevata per la dose da 7,5 mg (6,0 mmol/L). Gli aumenti massimi individuali del sodio sierico erano negativamente correlati al bilancio idrico; la variazione media del bilancio idrico mostrava un decremento dose-dipendente. La variazione media rispetto al basale del volume urinario complessivo e della velocità di escrezione urinaria raddoppiava per la dose da 15 mg rispetto alle dosi da 7,5 mg e 3,75 mg, che mostravano risposte simili.

Dati a lungo termine

I dati sulla sicurezza e l’efficacia a lungo termine di tolvaptan sono stati valutati per un massimo di 106 settimane all’interno di uno studio clinico su pazienti (di qualunque eziologia) che precedentemente avevano completato uno degli studi pivotal sull’iponatremia. Un totale di 111 pazienti ha iniziato il trattamento con tolvaptan in uno studio di estensione in aperto, indipendentemente dalla loro pregressa randomizzazione. Sono stati osservati miglioramenti nei livelli di sodio già dal primo giorno dopo la somministrazione, continuati per le valutazioni in fase di trattamento fino alla Settimana 106. Dopo sospensione della terapia, le concentrazioni sieriche di sodio si sono ridotte approssimativamente ai valori basali, nonostante il ripristino della terapia standard.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale tolvaptan viene assorbito in modo rapido, con concentrazioni plasmatiche massime circa 2 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta di tolvaptan è circa 56%.

La somministrazione concomitante di una dose di 60 mg con un pasto grasso aumenta le concentrazioni massime di 1,4 volte, senza variazioni nell’AUC e nell’escrezione urinaria. In seguito a singole dosi orali di ≥300 mg, le concentrazioni plasmatiche massime sembrano raggiungere un plateau, forse per via della saturazione dell'assorbimento.

Distribuzione

Tolvaptan si lega in modo reversibile (>98%) alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Tolvaptan viene degradato principalmente tramite l’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Nel plasma, nelle urine e nelle feci sono stati identificati 14 metaboliti. Anche la degradazione dei metaboliti avviene nella maggior parte dei casi attraverso il CYP3A4/5. Esistono anche altri metaboliti, non ancora identificati e presenti in quantità modeste. In uno studio del bilancio di massa, è stato identificato come metabolita principale nel plasma l’acido ossobutirrico, responsabile per il 52,5% della radioattività totale, mentre appena il 2,8% della radioattività totale nel plasma era riconducibile a tolvaptan. Tutti gli altri metaboliti sono presenti nel plasma in concentrazioni inferiori rispetto a tolvaptan. Tutti i metaboliti identificati esercitano, rispetto a tolvaptan, un’attività antagonistica nulla o limitata sui recettori V2 umani.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione terminale di tolvaptan è di circa 8 ore. Le concentrazioni di tolvaptan allo stato stazionario vengono raggiunte dopo la prima dose. Il principale metabolita, l’acido ossobutirrico, ha un’emivita di circa 180 ore e mostra un forte accumulo allo stato stazionario.

In uno studio del bilancio di massa con tolvaptan radiomarcato, il 40% della dose radioattiva è stato recuperato nelle urine. Meno dell’1% della dose è stato eliminato nelle urine come principio attivo immodificato e la restante parte è stata eliminata sotto forma di metaboliti. Il 59% della dose radioattiva è stata recuperata nelle feci. Il 19% della dose è stato eliminato nelle feci sotto forma di principio attivo immodificato, il 9% sotto forma del principale metabolita acido ossobutirrico e la restante parte sotto forma di altri metaboliti.

Linearità/non linearità

Tolvaptan ha una farmacocinetica lineare per dosi da 7,5 mg a 60 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L’effetto di una funzionalità epatica lievemente o moderatamente compromessa (classi A e B di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di tolvaptan è stato studiato in 87 pazienti con malattia epatica di diversa eziologia. Non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nella clearance per dosi da 5 mg a 60 mg. Sono disponibili dati molto limitati su pazienti con grave insufficienza epatica (classe C di Child-Pugh).

In un'analisi sulla farmacocinetica di popolazione in pazienti con edema epatico, la AUC di tolvaptan nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh) e lieve o moderata (classi A e B di Child-Pugh) superava di 3,1 × e di 2,3 × quella dei soggetti sani.

Disturbi della funzionalità renale

Gli aumenti massimi della velocità di escrezione urinaria e dei volumi di urina prodotta nelle 24 ore dipendono dalla funzionalità renale, ragione per cui tali aumenti risultano minori al diminuire della funzionalità renale. Cionondimeno, una singola dose da 60 mg di tolvaptan, somministrata in pazienti con funzionalità renale fortemente compromessa e una clearance misurata della creatinina <30 mL/min, ha prodotto un aumento della clearance di acqua libera e sodio sierico. L’efficacia e la sicurezza di tolvaptan per il trattamento dell’iponatremia nei pazienti con clearance della creatinina <10 mL/min non sono state valutate e, pertanto, non sono note.

Pazienti anziani

La clearance di tolvaptan non è influenzata in modo significativo dall’età.

Dati preclinici

Studi sui ratti hanno mostrato l’escrezione di tolvaptan nel latte materno.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e carcinogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Nelle femmine di ratto gravide, dopo la somministrazione orale di tolvaptan a dosi da 10 mg/kg/die, 100 mg/kg/die e 1’000 mg/kg/die durante l’organogenesi a 100 mg/kg/die e 1’000 mg/kg/die (3,8 volte e 15 volte l’esposizione nell’uomo a una dose da 60 mg sulla base della AUC) è stata osservata una riduzione dell’aumento ponderale e dell’assimilazione degli alimenti nella madre. Inoltre, a dosi da 1’000 mg/kg/die sono stati riscontrati peso inferiore e ritardi dell’ossificazione dei feti. In uno studio pre- e post-natale condotto sui ratti, tolvaptan, somministrato a dosi fino a 1’000 mg/kg/die, non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo corporeo, la funzionalità dei riflessi e la capacità di apprendimento o riproduttiva; tuttavia, il peso corporeo dei giovani animali è risultato ridotto alle dosi elevate da 1’000 mg/kg/die (15 volte l’esposizione nell’uomo a una dose da 60 mg).

La somministrazione orale di tolvaptan a dosi da 100 mg/kg/die, 300 mg/kg/die e 1’000 mg/kg/die in femmine di coniglio gravide durante l’organogenesi è stata associata, a tutte le dosi, a una riduzione dell’aumento ponderale e dell’assimilazione degli alimenti nella madre e, a dosi medie e alte (1,2 volte e 2,2 volte l’esposizione a una dose da 60 mg) ad aborti. A dosi da 1’000 mg/kg/die (2,2 volte l’esposizione a una dose da 60 mg) è stata osservata una maggiore frequenza di mortalità embriofetale e teratogenicità (microftalmia fetale, palpebre aperte, palatoschisi, brachimelia e malformazioni dello scheletro).

In uno studio sulla fertilità, nel quale ratti di sesso maschile e femminile hanno ricevuto tolvaptan per via orale a dosi da 100 mg/kg/die, 300 mg/kg/die o 1’000 mg/kg/die, nelle femmine trattate con 300 mg/kg/die o 1’000 mg/kg/die (8,4 volte e 15 volte l’esposizione nell’uomo a una dose da 60 mg) è stata osservata un’alterazione dei cicli estrali dovute al prolungamento del diestro. Tolvaptan non ha avuto alcun effetto sugli indici di copulazione o fertilità. Inoltre non vi sono stati effetti per quanto riguarda l’incidenza di riassorbimento fetale precoce o tardivo, morte fetale, perdite pre- o post-impianto, anomalie esterne o sul peso corporeo fetale.

Tossicità giovanile

In uno studio sulla tossicità giovanile della durata di 9 settimane con ratti di 4 giorni di età, a dosi da 100 mg/kg (da 1 volte a 3,9 volte l’esposizione nell’uomo adulto a una dose da 60 mg) sono stati osservati peso corporeo inferiore e ridotta assimilazione degli alimenti, oltre a un prolungamento dei tempi di protrombina ed emorragia interna del polmone. Nei giovani ratti non sono stati osservati nuovi reperti tossicologici che non fossero già noti negli animali adulti.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev’essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C e conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall’umidità.

Numero dell’omologazione

66962 (Swissmedic)

Confezioni

Blister divisibile per dose unitaria in PVC/alluminio

Samsca 7,5 mg: 10 compresse (B)

Samsca 15 mg: 10 compresse (B)

Samsca 30 mg: 10 compresse (B)

Titolare dell’omologazione

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, Opfikon

Stato dell’informazione

Febbraio 2023