RYDAPT® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Midostaurina

Sostanze ausiliarie

Macrogolglicerolo idrossistearato (415 mg), gelatina, macrogol 400, glicerolo, etanolo (83 mg), mono-, di- e trigliceridi di olio di mais, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), carminio rosso (E120), ipromellosa, glicole propilenico, all-rac-alfa-tocoferolo (E307), acqua depurata.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsula molle

Ogni capsula contiene 25 mg di midostaurina (capsula molle oblunga, di colore arancio chiaro con inciso in inchiostro rosso «PKC» e «NVR»).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Leucemia mieloide acuta (LMA)

Rydapt è indicato in combinazione con una chemioterapia standard per le fasi di induzione e consolidamento, seguita da una monoterapia per la fase di mantenimento, negli adulti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi che presentano una mutazione FLT3.

Mastocitosi sistemica in stadio avanzato (MS avanzata)

Rydapt è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mastocitosi sistemica in stadio avanzato (MS avanzata).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Rydapt deve essere iniziato da un medico esperto nell'impiego di terapie antitumorali.

Posologia per la LMA

Posologia abituale

La dose raccomandata di Rydapt è di 50 mg due volte al giorno (cfr. Tabella 1).

Avvio della terapia

Rydapt viene somministrato nei giorni 8–21 dei cicli di chemioterapia di induzione e consolidamento.

Terapia di mantenimento

Successivamente, Rydapt viene somministrato due volte al giorno come monoterapia di mantenimento per 12 mesi.

Tabella 1: Posologia per LMA

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Le raccomandazioni per gli adeguamenti della dose di Rydapt in pazienti con LMA sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 2: Sospensione temporanea, riduzione e interruzione definitiva della dose di Rydapt – Raccomandazioni per pazienti con LMA

Posologia per la MS avanzata

Posologia abituale

La dose iniziale raccomandata di Rydapt è di 100 mg due volte al giorno.

Durata della terapia

Il trattamento dovrebbe essere proseguito finché non si riscontra un chiaro beneficio clinico o fino a quando non sopraggiunge una tossicità inaccettabile.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Le raccomandazioni per gli adeguamenti della dose di Rydapt in pazienti con MS avanzata sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3: Sospensione temporanea, riduzione e interruzione definitiva della dose di Rydapt – Raccomandazioni per pazienti con MS avanzata

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi, moderati o gravi (classe Child-Pugh A, B o C) (cfr. «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati. L'esperienza clinica in pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi è limitata. Non sono disponibili dati su pazienti con patologie renali allo stadio terminale (cfr. «Proprietà/effetti»).

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore ai 65 anni non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Proprietà/effetti»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 0 e 18 anni) non sono state dimostrate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Modo di somministrazione

Rydapt deve essere assunto per via orale, due volte al giorno, a distanza di circa 12 ore. Rydapt deve essere assunto con del cibo per prevenire la nausea (cfr. «Proprietà/effetti»).

Somministrare antiemetici a scopo profilattico nel rispetto della pratica medica locale e a seconda della tolleranza del paziente.

Le capsule di Rydapt devono essere ingerite per intero con un bicchiere d'acqua. Non aprire, sminuzzare o masticare le capsule di Rydapt.

Se il paziente dimentica una dose non deve recuperarla, bensì attendere e assumere la dose successiva all'ora stabilita secondo quanto prescritto.

Se durante il trattamento il paziente vomita, non deve ripetere l'assunzione prima della dose successiva.

Controindicazioni

Rydapt è controindicato in pazienti con ipersensibilità alla midostaurina o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Neutropenia/infezioni

La neutropenia si è manifestata in pazienti che hanno assunto Rydapt come monoterapia e in combinazione con chemioterapia (cfr. «Effetti indesiderati»). Negli studi sulla MS avanzata, la neutropenia grave (ANC inferiore a 0.5 x 10⁹/l) è risultata generalmente reversibile con la sospensione fino alla ripresa o con l'interruzione di Rydapt.

Nei pazienti che sviluppano una neutropenia inspiegabile sospendere il trattamento come raccomandato nelle tabelle 2 e 3. Interrompere il trattamento con Rydapt nei pazienti che sviluppano grave neutropenia ricorrente o persistente se si sospetta una correlazione con Rydapt (cfr. «Posologia/impiego»).

Tutte le infezioni gravi attive devono essere sotto controllo prima dell'inizio della monoterapia con Rydapt.

Disfunzione cardiaca

Nei pazienti con fattori di rischio cardiaco, somministrare Rydapt con cautela e monitorare i pazienti attentamente (al basale e durante il trattamento). Negli studi sulla MS avanzata con Rydapt si sono manifestati casi di disfunzione cardiaca come insufficienza cardiaca congestizia (congestive heart failure, CHF) che in alcuni casi hanno portato a decesso. In questi casi non è stato possibile stabilire un nesso causale con la midostaurina.

Tossicità polmonare

Monitorare i pazienti per sintomi polmonari che indicano ILD/polmonite e interrompere Rydapt nei pazienti che mostrano sintomi polmonari che indicano ILD/polmonite senza eziologia infettiva e corrispondono a un CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) di grado ≥3. Con Rydapt in monoterapia o in combinazione con chemioterapia si sono manifestate malattia polmonare interstiziale (interstitial lung disease, ILD) e polmonite che in alcuni casi hanno portato a decesso. Tuttavia, non è stato possibile stabilire un nesso causale con la midostaurina.

Monitoraggio durante il trattamento con Rydapt

Considerare la misurazione dell'intervallo QT mediante ECG se Rydapt viene assunto con medicamenti che possono prolungare l'intervallo QT.

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 0 e meno di 18 anni) non sono state dimostrate (cfr. «Posologia/impiego»). In uno studio di fase II, in seguito alla somministrazione di Rydapt in combinazione con un regime chemioterapico intensivo per la LMA, comprendente antracicline, fludarabina e citarabina, nei pazienti pediatrici è stato osservato un prolungamento della fase di recupero ematologico (come ad es. prolungata neutropenia severa e trombocitopenia) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Rydapt contiene macrogolglicerolo idrossistearato che può causare disturbi allo stomaco e diarrea.

Una dose di Rydapt 100 mg contiene circa 14 vol. % di etanolo, corrispondenti ad una quantità massima di 333 mg di alcol, equivalenti a loro volta a 8.4 ml di birra o 3.5 ml di vino. L'alcol può essere dannoso per la salute se, tra gli altri, si soffre di alcolismo, epilessia o problemi al fegato o se si è in gravidanza o si sta allattando al seno.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

La midostaurina viene degradata per la maggior parte nel fegato dagli enzimi CYP3A4, i quali possono essere indotti o inibiti da alcuni medicamenti assunti in concomitanza. Sulla base di dati in vivo e in vitro, la midostaurina e/o i suoi metaboliti presentano il potenziale di inibizione e induzione degli enzimi CYP. Di conseguenza, Rydapt può subire o causare interazioni farmacologiche in vivo.

Le tabelle 4, 5, 6 e 7 forniscono il rapporto della media geometrica («geometric mean ratio», GMR) delle variabili farmacocinetiche in caso di assunzione della midostaurina con/senza medicamenti concomitanti con intervalli di confidenza (IC) del 90%.

Dati in vivo

Influsso di altre sostanze su Rydapt

I medicamenti o le sostanze con possibile influsso noto sull'attività del CYP3A4 possono modificare le concentrazioni plasmatiche della midostaurina e quindi anche la sicurezza e/o l'efficacia di Rydapt.

Tabella 4: Interazioni tra la midostaurina e altri medicamenti che influenzano l'attività del CYP3A4

Influsso di Rydapt su altre sostanze

Tabella 5: Interazioni tra la midostaurina e substrati degli enzimi CYP

Tabella 6: Interazioni tra la midostaurina e i substrati dei trasportatori

Tabella 7: Interazioni tra la midostaurina e i contraccettivi ormonali

Dati in vitro

Sulla base di dati in vitro, la midostaurina e/o entrambi i suoi metaboliti CGP62221 e CGP52421 presentano il potenziale di inibizione di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, P-gp, OATP1B1, OATP1B3 e BCRP nonché di induzione di CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2J2, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 e MRP2.

Sulla base di dati in vitro, la midostaurina è in grado di inibire i trasportatori della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), con possibile aumento della tossicità epatica.

Poiché l'effetto netto in vivo non è noto, sulla base dei risultati in vitro sopra menzionati si consiglia di somministrare con cautela medicamenti con indice terapeutico ristretto che siano substrati di questi enzimi (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 e CYP2J2) e/o trasportatori (OATP1B1, OATP1B3, UGT1A1 e MRP2) se somministrati in concomitanza con midostaurina. È possibile che si renda necessario un adeguamento della dose per raggiungere l'esposizione ottimale (vedere «Proprietà/effetti»).

Interazioni con il cibo

Vedere il sottoparagrafo «Assorbimento» alla sezione «Proprietà/effetti».

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Rydapt non deve essere somministrato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Se somministrato a donne in gravidanza, Rydapt può causare danni al feto.

Non sono disponibili studi adeguati e rigorosamente controllati nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali per valutare la tossicità per la riproduzione e lo sviluppo in ratti e conigli hanno mostrato che la midostaurina causa fetotossicità (cfr. «Dati preclinici»). Le donne in gravidanza devono essere informate riguardo al potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se la midostaurina o i suoi metaboliti attivi siano escreti nel latte materno. Non sono disponibili dati sugli effetti di Rydapt sul bambino allattato al seno o sulla secrezione del latte materno. Secondo gli studi condotti sugli animali, la midostaurina e i suoi metaboliti attivi passano nel latte materno se somministrati per via orale. Poiché molti medicamenti passano nel latte materno e poiché possono verificarsi effetti indesiderati gravi nei lattanti a seguito dell'uso di Rydapt da parte della madre, le donne che allattano devono essere informate dei potenziali rischi per il bambino e devono sospendere l'allattamento per tutto il trattamento con Rydapt e ancora per almeno 4 mesi dopo la fine del trattamento.

Donne in età fertile e metodi contraccettivi

Le donne sessualmente attive in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento con Rydapt.

Inoltre, le donne in età fertile devono sapere che Rydapt ha mostrato un effetto dannoso per il feto durante gli studi sugli animali. Durante il trattamento con Rydapt e per almeno 4 mesi dopo la fine del trattamento, le donne sessualmente attive in età fertile devono adottare un metodo contraccettivo efficace (metodi che comportano tassi di gravidanza inferiori all'1%).

Se vengono impiegati contraccettivi diversi dalla combinazione di etinilestradiolo e levonorgestrel, è necessario impiegare in aggiunta anche un metodo contraccettivo di barriera (cfr. «Interazioni»).

Durante l'assunzione di Rydapt e minimo per 4 mesi dopo la fine del trattamento con Rydapt, gli uomini sessualmente attivi e fertili devono usare il preservativo durante i rapporti sessuali con donne in età fertile o incinte al fine di prevenire il concepimento o un danno embriofetale.

Fertilità

Sulla base dei risultati ottenuti dagli studi sugli animali, Rydapt può compromettere la fertilità nell'essere umano. Al momento non è noto se tali effetti sulla fertilità siano reversibili. Uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embriofetale condotto sugli animali ha mostrato effetti negativi a carico della fertilità di ratti maschi e femmine e dello sviluppo embriofetale (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Rydapt non ha effetti, o ha effetti trascurabili, sulla capacità di condurre veicoli e di impiegare macchine.

Effetti indesiderati

LMA - Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione della sicurezza di Rydapt (50 mg due volte al giorno) in pazienti con LMA di nuova diagnosi con mutazione FLT3 si basa su uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. In totale, 717 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1, per ricevere sequenzialmente Rydapt o placebo (nei giorni da 8 a 21) in combinazione con chemioterapia di induzione standard (daunorubicina 60 mg/m² nei giorni da 1 a 3, citarabina 200 mg/m² nei giorni da 1 a 7) e chemioterapia di consolidamento (citarabina a dosi elevate 3 g/m² nei giorni 1, 3, 5). In seguito, in base all'assegnazione originaria ai gruppi, è stata somministrata una terapia di mantenimento continua con Rydapt o placebo per un massimo di 12 cicli di trattamento (28 giorni/ciclo). In totale, la durata mediana dell'esposizione era di 42 giorni (range da 2 a 576 giorni) per i pazienti nel braccio di trattamento con Rydapt più chemioterapia standard rispetto a 34 giorni (range da 1 a 465 giorni) per pazienti nel braccio di trattamento placebo + chemioterapia standard. Per i 205 pazienti (120 nel braccio Rydapt e 85 nel braccio placebo), che hanno ricevuto una terapia di mantenimento, la durata mediana dell'esposizione durante la terapia di mantenimento in entrambi i bracci di trattamento era di 11 mesi (da 16 a 520 giorni per i pazienti nel braccio Rydapt e da 22 a 381 giorni nel braccio placebo).

Gli effetti indesiderati medicamentosi più comuni (EIM, frequenza ≥30%) nel braccio di trattamento Rydapt più chemioterapia standard erano neutropenia febbrile, nausea, dermatite esfoliativa, vomito, cefalea, petecchie e piressia. Gli EIM più comuni con grado di severità 3/4 (frequenza ≥10%) erano neutropenia febbrile, linfopenia, infezioni dovute a dispositivi medici, dermatite esfoliativa e nausea.

Eventi indesiderati (EI) da medicamento gravi si sono manifestati nel 32.3% dei pazienti nel braccio di trattamento Rydapt più chemioterapia standard rispetto al 30.1% nel braccio di trattamento placebo più chemioterapia standard. L'EI da medicamento grave più comune riportato dai pazienti nel braccio di trattamento Rydapt più chemioterapia standard era la neutropenia febbrile (16.2%), che si è manifestata con una frequenza simile nel braccio placebo (15.9%).

L'interruzione del trattamento a causa di un qualsiasi evento indesiderato si è verificata nel 9.2% dei pazienti nel braccio Rydapt rispetto al 6.2% nel braccio placebo. L'evento indesiderato più comune di grado 3/4, che ha portato all'interruzione del trattamento nel braccio Rydapt, era la dermatite esfoliativa (1.2%).

Casi di decesso si sono verificati nel 4.3% dei pazienti nel braccio di trattamento Rydapt più chemioterapia standard rispetto al 6.3% nel braccio di trattamento placebo più chemioterapia standard. La causa più comune di decesso nel braccio di trattamento Rydapt più chemioterapia standard era la sepsi (1.2%), che si manifestava con una frequenza simile nel braccio placebo (1.8%).

Nella Tabella 8 sono riportati gli effetti indesiderati medicamentosi derivanti dagli studi di fase III condotti su pazienti con LMA di nuova diagnosi con mutazione FLT3. Gli effetti indesiderati devono essere elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA secondo la seguente convenzione. All'interno di ciascuna classe per sistemi e organi, gli effetti indesiderati da medicamento sono elencati per frequenza, a partire da quelli più frequenti. Inoltre, la classificazione per frequenza dei singoli effetti indesiderati si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): «molto comune» (≥1/10), «comune» (< 1/10, ≥1/100), «non comune» (< 1/100, ≥1/1000), «raro» (< 1/1000, > 1/10 000), «molto raro» (< 1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 8: Effetti indesiderati medicamentosi riportati dagli studi clinici sulla LMA

Profilo di sicurezza nella fase della terapia di mantenimento

La Tabella 8 mostra la frequenza degli EIM per tutta la durata dello studio. Tuttavia, se la fase della terapia di mantenimento (monoterapia con Rydapt o placebo) viene valutata separatamente, si osserva una differenza in termini di tipo e grado di severità degli EIM. Durante la fase della terapia di mantenimento, la frequenza complessiva degli EIM è generalmente inferiore. La frequenza degli EI medicamentosi osservati durante la fase della terapia di mantenimento con una differenza pari a minimo ≥5% tra il braccio Rydapt e il braccio placebo erano: nausea (46.4% vs. 17.9%), iperglicemia (20.2% vs. 12.5%), vomito (19% vs. 5.4%) e linfopenia (16.7% vs. 8.9%).

Le anomalie ematologiche riportate più frequentemente si sono manifestate nelle fasi di induzione e consolidamento, quando i pazienti ricevevano Rydapt o placebo in combinazione con chemioterapia. Le anomalie ematologiche di grado 3/4 più frequentemente riportate dai pazienti nella fase della terapia di mantenimento con Rydapt erano conta assoluta dei neutrofili ridotta (20.8% vs. 18.9%) e leucopenia (7.5% vs. 5.9%).

Complessivamente, gli EIM riportati nella fase della terapia di mantenimento erano di intensità da lieve a moderata e portavano solo in rari casi all'interruzione del trattamento (nell'1.2% per il braccio Rydapt e nello 0% per il braccio placebo).

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Patologie gastrointestinali

Nei pazienti con LMA, durante la fase della terapia di mantenimento sono stati osservati nausea e vomito di entità trascurabile. Tali eventi sono stati trattati correttamente con medicamenti profilattici di supporto e hanno causato l'interruzione del trattamento solo in 2 pazienti, uno per braccio di trattamento.

MS avanzata - Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Rydapt (100 mg due volte al giorno) in monoterapia in pazienti con MS avanzata è stata valutata su 142 pazienti nell'ambito di due studi multicentrici, in aperto, a braccio singolo. La durata mediana dell'esposizione a Rydapt era di 11.4 mesi (range: da 0 a 81 mesi).

Gli EIM più comuni (frequenza ≥30%) erano nausea, vomito, diarrea, edema periferico e stanchezza. Gli EI da medicamento di grado 3/4 più comuni (frequenza ≥6%) erano stanchezza, sepsi, infezione polmonare, neutropenia febbrile e diarrea. Le anomalie non ematologiche più comuni nei valori di laboratorio (frequenza ≥30%) erano glucosio aumentato, bilirubina totale aumentata, lipasi aumentata, AST aumentata e ALT aumentata; diversamente, le anomalie ematologiche più comuni nei valori di laboratorio (frequenza ≥25%) erano conta assoluta dei linfociti ridotta e conta assoluta dei neutrofili ridotta. Le anomalie di grado di severità 3/4 più comuni nei valori di laboratorio (frequenza ≥10%) erano conta assoluta dei linfociti ridotta, conta assoluta dei neutrofili ridotta e valori di glucosio e lipasi aumentati.

Nel 31% dei pazienti, sono state necessarie modifiche della dose (sospensione o adeguamento) a causa di EIM. Gli EIM più comuni che hanno portato a una modifica della dose (frequenza ≥5%) erano nausea e vomito.

Eventi indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento si sono verificati nel 23.9% dei pazienti. Gli eventi indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento interessavano il tratto gastrointestinale (5.6%).

Casi di decesso sono stati osservati nel 18.3% dei pazienti. Le cause più comuni di decesso erano progressione della malattia e sepsi.

Nella Tabella 9 sono riportati gli effetti indesiderati medicamentosi sulla base di dati aggregati provenienti da due studi condotti su pazienti con MS avanzata. Gli effetti indesiderati devono essere elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA secondo la seguente convenzione. All'interno di ciascuna classe per sistemi e organi, gli effetti indesiderati da medicamento sono elencati per frequenza, a partire da quelli più frequenti. Inoltre, la classificazione per frequenza dei singoli effetti indesiderati si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): «molto comune» (≥1/10), «comune» (< 1/10, ≥1/100), «non comune» (< 1/100, ≥1/1000), «raro» (< 1/1000, > 1/10 000), «molto raro» (< 1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 9: Effetti indesiderati medicamentosi da studi su pazienti con MS avanzata

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Patologie gastrointestinali

Nella popolazione di pazienti partecipanti agli studi sulla MS avanzata, è stato necessario ricorrere ad un adeguamento della dose o ad un'interruzione del trattamento in 17 pazienti (12%) a causa di nausea, in 13 pazienti (9.2%) a causa di vomito e in 7 pazienti (4.9%) a causa di diarrea. Il numero delle interruzioni del trattamento era basso, con 2 pazienti (1.4%) a causa di nausea, 3 pazienti (2.1%) a causa di vomito e 1 paziente (0.7%) a causa di diarrea. La maggior parte di tali eventi si è manifestata nei primi 6 mesi di trattamento ed è stata ben controllata con medicamenti profilattici di supporto.

Elettrofisiologia cardiaca

Il potenziale di prolungamento del QT è stato valutato in uno studio condotto su 192 volontari sani e in un altro studio di fase II condotto su 116 pazienti con MS avanzata. Non sono stati rilevati prolungamenti del QT clinicamente significativi causati dalla midostaurina o dal CGP62221.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Rydapt nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 0 e 18 anni) non sono state dimostrate (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). In uno studio di fase II, la midostaurina è stata studiata in combinazione con chemioterapia in pazienti pediatrici affetti da LMA di nuova diagnosi con mutazione FLT3. Dei tre pazienti arruolati nello studio affetti da LMA con mutazione FLT3, due (10 e 14 anni) hanno manifestato tossicità dose-limitanti (DLT) dopo il secondo ciclo di induzione con midostaurina (30 mg/m² due volte al giorno) in combinazione con chemioterapia (citarabina 2 g/m²/die, dal giorno 1 al giorno 5; fludarabina 30 mg/m²/die, dal giorno 1 al giorno 5 e idarubicina 12 mg/m²/die, nei giorni 2, 4 e 6). Entrambi i pazienti hanno mostrato una fase di recupero ematologica notevolmente ritardata (ossia, prolungata trombocitopenia di grado 4 durata per 44 giorni nel primo paziente e 51 giorni nel secondo paziente nonché neutropenia di grado 4 durata per 46 giorni nel secondo paziente). Nel primo ciclo di induzione entrambi i pazienti avevano ricevuto midostaurina in combinazione con citarabina, etoposide e idarubicina

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

I dati su una possibile posologia eccessiva nell'uomo sono limitati. Sono state somministrate dosi singole fino a 600 mg con tollerabilità acuta accettabile.

In caso di posologia eccessiva, occorre adottare misure generali di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EX10

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

La midostaurina inibisce diversi recettori tirosin-chinasici compresi FLT3, KIT, FGFR, VEGFR2 e protein-chinasi C; presenta inoltre un'elevata affinità per l'FLT3 (Kd pari a 11 nM) ed è equamente efficace contro i recettori mutanti FLT3 ITD e TKD. La midostaurina inibisce la via del segnale recettore-dipendente dell'FLT3 inducendo l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi nelle cellule leucemiche, le quali esprimono i recettori mutanti FLT3 ITD o TKD o sovra-esprimono i recettori wild-type. La midostaurina inibisce sia le chinasi mutate KIT wildtype che D816V portando a un'interferenza nella via del segnale KIT anomala e inibendo la proliferazione e la sopravvivenza dei mastociti nonché il rilascio di istamina.

Efficacia clinica

Leucemia mieloide acuta (LMA)

L'efficacia e la sicurezza di Rydapt in combinazione con una chemioterapia standard rispetto al placebo più chemioterapia standard, seguito da una monoterapia per il mantenimento è stata valutata in 717 pazienti (di età 18–60 anni) nell'ambito di uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco. Pazienti con LMA di nuova diagnosti, per i quali è stata confermata una mutazione FLT3 nell'ambito dello studio clinico, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere sequenzialmente Rydapt 50 mg due volte al giorno (n = 360) oppure placebo (n = 357) in combinazione con induzione a base di daunorubicina standard (60 mg/m² al giorno dai giorni 1 a 3)/citarabina (200 mg/m² al giorno dai giorni da 1 a 7) e consolidamento a base di citarabina a dosi elevate (3 g/m² ogni 12 ore nei giorni 1, 3, 5). In base all'assegnazione originaria ai gruppi, il trattamento con Rydapt o placebo è stato proseguito come terapia di mantenimento per un massimo di 12 cicli di trattamento (28 giorni/ciclo). I pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali (SCT) ematopoietiche non hanno più ricevuto il medicamento in studio. Entrambi i gruppi di trattamento erano generalmente equilibrati considerando le caratteristiche demografiche e della patologia al basale.

Il tasso totale di SCT era del 59.4% (214/360) per i pazienti nel braccio di studio Rydapt più chemioterapia standard rispetto al 55.2% (197/357) per i pazienti nel braccio di studio placebo più chemioterapia standard.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'endpoint primario, la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS), con una riduzione del 23% del rischio di decesso per Rydapt più chemioterapia standard rispetto a placebo più chemioterapia standard e una OS mediana di 74.7 e 25.6 mesi, rispettivamente (cfr. Tabella 10).

L'endpoint secondario principale era la sopravvivenza libera da eventi (event free survival EFS; un evento EFS è definito come il non-raggiungimento di una remissione completa (complete remission, CR) entro 60 giorni dall'inizio del trattamento secondo il protocollo, oppure una recidiva, oppure il decesso per qualsiasi causa). L'EFS ha mostrato un miglioramento significativo per Rydapt più chemioterapia standard rispetto a placebo più chemioterapia standard (HR: 0.784 [IC al 95%, da 0.662 a 0.930] p = 0.0024), e una EFS mediana di 8.2 e 3.0 mesi, rispettivamente (cfr. Tabella 10).

Anche le analisi di sensibilità sia per OS sia per EFS censurate al tempo del SCT supportavano il maggior beneficio clinico con midostaurina più chemioterapia standard rispetto al placebo.

Tabella 10: Efficacia di Rydapt nella LMA

Mastocitosi sistemica avanzata (MS avanzata)

L'efficacia di Rydapt in pazienti con mastocitosi sistemica aggressiva (MS aggressiva) o leucemia mastocitaria (MCL), con o senza associato disordine clonale ematopoietico non mastocitario (associated hematologic non-mast cell lineage disorder AHNMD), definiti collettivamente come MS avanzata, è stata valutata in due studi multicentrici, in aperto, a braccio singolo (in totale con 142 pazienti).

Lo studio di omologazione era uno studio multicentrico, a braccio singolo, di fase II condotto su 116 pazienti con MS avanzata (studio CPKC412D2201). In questo studio, Rydapt è stato somministrato per via orale a dosi pari a 100 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o fino a una tossicità intollerabile. Dei 116 pazienti arruolati nello studio, 89 sono stati selezionati come valutabili per la risposta e costituivano la popolazione per l'efficacia primaria (primary efficacy population, PEP). La PEP comprendeva solo pazienti con almeno un criterio C al basale. Di questi pazienti, 73 presentavano MS avanzata (57 dei quali con AHNMD) e 16 MCL (6 dei quali con AHNMD). L'età mediana della PEP era di 64 anni, con la metà dei pazienti di età ≥65 anni. Circa un terzo (36%) aveva precedentemente ricevuto una terapia antineoplastica contro la MS avanzata. La mutazione KIT D816V è stata rilevata nell'82% dei pazienti.

L'endpoint primario era il tasso di sopravvivenza globale (overall response rate, ORR). I tassi di risposta sono stati analizzati sulla base dei criteri modificati di Valent e Cheson e la risposta è stata valutata da un Comitato direttivo per lo studio. Gli endpoint secondari comprendevano la durata della risposta, il tempo alla risposta e la sopravvivenza globale. La risposta a Rydapt è illustrata nella Tabella 11. Il tempo mediano alla risposta era di 0.3 mesi (range: da 0.1 a 3.7 mesi). La durata mediana del follow-up era pari a massimo 43 mesi.

Nella popolazione complessiva (Full Analysis Set) (n = 116) sono state osservate una OS mediana di 29 mesi (IC al 95%: 20, 38) e una stima della probabilità dell'OS pari al 75% (IC al 95%: 66, 82) dopo 12 mesi e al 53% (43, 61) dopo 24 mesi.

Tabella 11: Efficacia di Rydapt nella mastocitosi sistemica in stadio avanzato: popolazione valutabile per il criterio di efficacia primario

Lo studio di supporto era uno studio di fase II, a braccio singolo, in aperto, multicentrico, condotto su 26 pazienti con MS avanzata (CPKC412A2213). Rydapt è stato somministrato per via orale a dosi da 100 mg due volte al giorno. Dei pazienti, venti (76.9%) presentavano MS avanzata (17 [85%] con AHNMD) e 6 (23.1%) presentavano MCL (2 [33.3%] con AHNMD). L'età mediana era di 64.5 anni, con la metà dei pazienti di età ≥65 anni.

L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR), valutato sulla base dei criteri Valent durante i primi due cicli di trattamento. Diciannove pazienti (73.1%; IC al 95% = [52.2. 88.4]) hanno ottenuto una risposta nei primi due cicli di trattamento (13 MR; 6 PR). La durata mediana del follow-up era di 73 mesi mentre la durata mediana della risposta non è stata raggiunta. La sopravvivenza globale mediana era di 40.0 mesi (i pazienti sono stati sottoposti a follow-up per la sopravvivenza solo fino a un anno dopo l'interruzione del trattamento).

Farmacocinetica

Assorbimento

Negli esseri umani la midostaurina viene assorbita rapidamente dopo somministrazione per via orale, mentre la T_max della radioattività totale è stata osservata da 1 a 3 ore dopo la somministrazione della dose. In volontari sani, la percentuale di assorbimento della midostaurina (AUC) era in media superiore del 22% quando Rydapt veniva somministrato con un pasto standard e in media superiore del 59% quando il medicamento veniva somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi. La midostaurina presentava una concentrazione di picco (C_max) ridotta del 20% se assunta con un pasto standard e del 27% se assunta con un pasto ad alto contenuto di grassi, in confronto all'assunzione a stomaco vuoto. Anche il tempo fino al raggiungimento della concentrazione di picco era ritardato in caso di assunzione con un pasto standard o con uno ad alto contenuto di grassi (T_max mediana = da 2.5 ore a 3 ore). Negli studi clinici, la midostaurina veniva somministrata con un pasto leggero al fine di ridurre potenziali eventi quali nausea e vomito. Si consiglia di somministrare la midostaurina ai pazienti con del cibo.

Distribuzione

La midostaurina presenta un elevato volume di distribuzione tissutale con una media geometrica di Vz/F = 95.2 l. La midostaurina e i suoi metaboliti vengono distribuiti principalmente nel plasma e in misura minore nei globuli rossi. I dati In vitro mostrano che la midostaurina si lega per più del 98% alle proteine plasmatiche, principalmente alla alfa-1-glicoproteina acida (AGP).

Metabolismo

La midostaurina viene degradata dal CYP3A4, principalmente attraverso vie ossidative. I principali componenti plasmatici comprendono la midostaurina e i suoi due principali metaboliti attivi, CGP62221 e CGP52421, che rappresentano rispettivamente il 27.7 ± 2.7% e il 37.97 ± 6.6% dell'esposizione plasmatica totale.

Eliminazione

Le emivite plasmatiche terminali di midostaurina, CGP62221 e CGP52421 sono pari a circa 20.9, 32.3 e 471 ore. I risultati di uno studio sull'equilibrio di massa nell'essere umano indicano che l'escrezione fecale è la via di eliminazione principale (78% della dose) e per lo più sotto forma di metaboliti (73% della dose), mentre l'escrezione di midostaurina immodificata costituisce solo il 3% della dose. Solo il 4% della dose viene rilevato nelle urine.

Linearità/non linearità

In generale, la midostaurina e i suoi metaboliti non hanno mostrato una grande deviazione dalla proporzionalità della dose dopo una dose singola nel range da 25 mg a 100 mg. Tuttavia, l'aumento dell'esposizione dopo dosi multiple nel range da 50 mg a 225 mg al giorno era inferiore rispetto alla proporzionalità della dose.

Dopo la somministrazione di dosi multiple per via orale, la midostaurina ha mostrato una farmacocinetica tempo-dipendente con un aumento iniziale delle concentrazioni plasmatiche nella prima settimana (Peak C_min), seguito da una riduzione fino allo stato di equilibrio dinamico dopo 28 giorni. L'esatto meccanismo della riduzione della concentrazione della midostaurina non è chiaro; tuttavia, potrebbe essere dovuto da un'autoinduzione enzimatica del CYP3A4. La farmacocinetica del metabolita CGP62221 ha mostrato una tendenza simile. Le concentrazioni di CGP52421 aumentavano tuttavia fino a 2.5 volte in caso di MS avanzata e fino a 9 volte in caso di LMA, rispetto alla midostaurina in seguito a un trattamento di un mese.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Uno studio specifico sui disturbi della funzionalità epatica ha analizzato l'esposizione sistemica alla midostaurina dopo assunzione di 50 mg due volte al giorno per 6 giorni e dopo una dose singola da 50 mg il giorno 7 in soggetti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati (classe Child-Pugh A o B), dopo assunzione di una dose singola da 50 mg in soggetti con disturbi della funzionalità epatica gravi (classe Child-Pugh C) nonché su soggetti di controllo con funzionalità epatica nella norma. La concentrazione massima di midostaurina è stata raggiunta in tutti i gruppi 2-3 ore dopo l'assunzione di dosi singole o multiple. Il giorno 1 l'AUC_0-12 e la C_max nei volontari sani erano pari a 8130 ng h/ml rispettivamente 1206 ng/ml. Nei soggetti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati l'AUC_0-12 era diminuita rispettivamente del 39% e del 36%. Il giorno 7, l'AUC_Ctrough (esposizione sotto la curva C_trough dal giorno 1 al giorno 7) dei volontari sani era di 5410 ng h/ml, mentre nei soggetti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati essa risultava ridotta del 35% rispettivamente 20%. Il giorno 7 l'AUC_tau era diminuita del 28% rispettivamente 20%.

Nei soggetti con disturbi della funzionalità epatica gravi, la midostaurina mostrava una media geometrica ridotta di C_max e AUC_inf rispetto al gruppo di controllo (C_max: 1360 ng/ml, AUC_inf: 30 100 ng h/ml). La C_max e l'AUC_inf della midostaurina si sono ridotte nei soggetti con disturbi della funzionalità epatica gravi in media del 78% e del 59%, rispettivamente.

Lo studio non ha dimostrato alcun aumento dell'esposizione (AUC) della midostaurina e dei suoi metaboliti (CGP62221 e CGP52421) nel plasma di soggetti con disturbi della funzionalità epatica lievi, moderati o gravi rispetto a soggetti con funzionalità nella norma. Non si raccomanda alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi, moderati o gravi al basale.

Disfunzioni renali

Non è stato effettuato alcuno studio specifico sulla midostaurina in pazienti con disfunzioni renali. Analisi farmacocinetiche di popolazione (popPK) sono state effettuate utilizzando i dati provenienti dagli studi clinici su pazienti con LMA (n = 180) e MS avanzata (n = 141). Dei 321 pazienti totali arruolati, 177 presentavano una disfunzione renale preesistente lieve (n = 113), moderata (n = 60) o grave (n = 4) (15 ml/min ≤ clearance della creatinina [CrCL] < 90 ml/min) e 144 mostravano una funzionalità renale nella norma (CrCL> 90 ml/min) al basale. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, la clearance della midostaurina non è stata influenzata in maniera significativa dalla disfunzione renale. Di conseguenza, non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con disfunzione renale lieve o moderata.

Pazienti anziani

Modelli d'analisi di farmacocinetica per questo gruppo di pazienti non hanno mostrato alcun risultato statisticamente significativo in termini di influsso dell'età sulla clearance della midostaurina e dei suoi metaboliti attivi, e le alterazioni previste dell'esposizione non sono state valutate come clinicamente rilevanti. Nei pazienti adulti con MS avanzata o LMA non è necessario alcun adeguamento della dose della midostaurina a causa dell'età.

Bambini e adolescenti

Poiché i dati disponibili sui pazienti pediatrici sono limitati, la sicurezza e l'efficacia di Rydapt in questa popolazione di pazienti non sono sufficientemente note. La farmacocinetica della midostaurina in monoterapia in pazienti pediatrici è stata valutata in uno studio di incremento della dose di fase I con 22 pazienti (di età da 3 mesi a 18 anni) con LMA o LLA con riarrangiamento del gene MLL, in cui è stato applicato un metodo di farmacocinetica adatto a questa popolazione di pazienti. Dopo gli adeguamenti in funzione del peso corporeo, le esposizioni alla midostaurina e ai suoi due metaboliti nei pazienti pediatrici rientravano nei range dei pattern di previsione per gli adulti.

Genere

Modelli d'analisi di farmacocinetica per questo gruppo di pazienti non hanno mostrato alcun risultato statisticamente significativo in termini di influsso del genere sulla clearance della midostaurina e dei suoi metaboliti attivi, e le alterazioni previste dell'esposizione non sono state valutate come clinicamente rilevanti. Non sono necessari adeguamenti della dose sulla base del genere.

Razza/appartenenza etnica

Non esistono differenze in termini di profilo farmacocinetico tra soggetti caucasici (bianchi) e afroamericani (neri). Sulla base di uno studio di fase I condotto su soggetti giapponesi sani, i profili di farmacocinetica della midostaurina e dei suoi metaboliti (CGP62221 e CGP52421) sono simili a quelli di altri studi di farmacocinetica condotti su soggetti caucasici (bianchi) e afroamericani (neri). Non sono necessari adeguamenti della dose sulla base dell'appartenenza etnica.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza e tossicità per somministrazione ripetuta

Gli studi di farmacologia di sicurezza indicano che è improbabile che la midostaurina influisca sulle funzioni vitali del sistema nervoso centrale. Il rischio di un prolungamento del tempo QT correlato all'hERG appare minimo. Negli studi per somministrazione ripetuta condotti sui cani è stata rilevata una riduzione della frequenza cardiaca e un prolungamento del tempo di PQ in singoli animali dopo dosi da 10 a 30 mg/kg (senza alterazioni morfologiche del cuore).

Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta, gli organi bersaglio per tossicità valutati come principali erano i seguenti: tratto gastrointestinale (vomito in cani e scimmie, diarrea e alterazioni delle mucose), testicoli (spermatogenesi ridotta), midollo osseo (ipocellularità) e organi linfatici (deplezione/atrofia). L'effetto sul midollo osseo e sugli organi linfatici era accompagnato da alterazioni ematologiche, conta ridotta di globuli bianchi, linfociti e parametri eritrocitari. Un aumento degli enzimi epatici (ALT e AST) è stato rilevato in modo coerente in ratti, cani e scimmie in studi a lungo termine della durata di > 3 mesi. Nel fegato non si sono tuttavia manifestate alterazioni patologiche corrispondenti. Nei cani è stata osservata un'inibizione della spermatogenesi a dosi ≥3 mg/kg. La dose senza effetti avversi osservabili (NOAEL) dopo 12 mesi di trattamento era di 1 mg/kg nei cani e di 3 mg/kg nei ratti (corrispondenti a esposizioni sistemiche ben al di sotto dell'esposizione umana alle dosi terapeutiche raccomandate di 50 mg e 100 mg due volte al giorno).

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, la somministrazione orale di 10, 30 e 60 mg/kg/die in ratti maschi e femmine ha portato a tossicità per la riproduzione. Negli animali maschi sono stati osservati degenerazione e atrofia testicolare, motilità degli spermatozoi alterata, riduzione della conta spermatica e diminuzione del peso degli organi sessuali. Nelle femmine di animale trattate con dosi da 60 mg/kg/die sono stati osservati maggior riassorbimento, riduzione del tasso di gravidanza e un numero inferiore di impianti di embrioni vivi. La degenerazione e l'atrofia testicolare sono state osservate fino alla dose più bassa di 10 mg/kg/die. L'inibizione della spermatogenesi è stata osservata nei cani dopo dosi pari a ≥3 mg/kg/die. Sulla base dell'AUC, dosi di 60 mg/kg/die nei ratti e 3 mg/kg/die nei cani sono da 8 a 100 volte inferiori all'esposizione terapeutica umana alla dose raccomandata di 50 o 100 mg due volte al giorno.

Negli studi sullo sviluppo embriofetale di ratti e conigli, durante il periodo di organogenesi, gli animali in stato di gravidanza hanno ricevuto dosi orali di midostaurina pari a 3, 10 e 30 mg/kg/die e a 2, 10 e 20 mg/kg/die, rispettivamente. A tutte le dosi, nei ratti sono stati osservati un aumento del numero di riassorbimenti tardivi, una riduzione del peso fetale e una diminuzione dell'ossificazione scheletrica in seguito alla somministrazione di una dose elevata di 30 mg/kg/die; non è stata osservata alcuna tossicità per la madre. Nei conigli, la tossicità per la madre è stata osservata a tutte le dosi. La mortalità degli animali femmine, il ridotto peso fetale e l'ossificazione tardiva sono stati osservati in seguito alla somministrazione di 10 e 20 mg/kg/die. Le dosi a cui sono state osservate tossicità per la madre e il feto per entrambe le specie corrispondevano alle esposizioni sistemiche inferiori di oltre 50 volte l'esposizione umana in seguito alle dosi raccomandate di 50 e 100 mg due volte al giorno, sulla base dell'AUC.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale, i ratti hanno ricevuto dosi orali di 5, 15 e 30 mg/kg/die durante la gravidanza e per tutto il periodo di lattazione fino allo svezzamento. In seguito alla somministrazione di 30 mg/kg/die, sono state osservate tossicità per la madre con segni di distocia e prole di dimensioni ridotte. Nei giovani ratti (generazione F1), in seguito ad esposizione alla midostaurina alla dose di 30 mg/kg/die, sono state osservate riduzione del peso alla nascita, apertura prematura degli occhi, apertura ritardata delle orecchie e ontogenesi. L'esposizione sistemica materna a 30 mg/kg/die (sulla base dell'AUC) era inferiore rispetto all'esposizione umana alle dosi terapeutiche di 50 e 100 mg due volte al giorno.

Genotossicità

Gli studi di genotossicità in vitro e in vivo non hanno mostrato alcuna prova di attività mutagenica né clastogenica.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Il medicamento deve essere tenuto fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale, al riparo dall'umidità e a temperature non superiori a 30°C.

Numero dell'omologazione

66310 (Swissmedic)

Confezioni

Capsule molli da 25 mg: 56, 112 [A]

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG. Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Giugno 2023