Relistor® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Metilnaltrexone bromuro.

Sostanze ausiliarie

Natrii chloridum, Natrii calcii edetas, Glycinii hydrochloridum, Aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile per iniezione sottocutanea (s.c.).

Ogni flaconcino contiene 12 mg di metilnaltrexone bromuro in 0,6 ml di acqua per preparazioni iniettabili, con una concentrazione di 20 mg/ml di metilnaltrexone bromuro.

Relistor è una soluzione sterile, limpida, da incolore a giallo pallido, priva di particelle visibili.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Trattamento della stipsi indotta da oppioidi in pazienti sottoposti a cure palliative in cui la terapia lassativa standard non ha un effetto sufficiente.

Posologia/impiego

La dose raccomandata è di 8 mg (0,4 ml) s.c. nei pazienti con peso corporeo di 38 – 61 kg o 12 mg (0,6 ml) s.c. nei pazienti con peso corporeo ≥ 62 kg.

I pazienti con peso corporeo < 38 kg devono ricevere 0,15 mg/kg s.c. Il volume da iniettare in questi pazienti deve essere calcolato come segue:

Dose (ml) = peso del paziente (kg) x 0,0075.

Relistor non è una terapia a lungo termine con intervallo di dosaggio fisso. Viene somministrato secondo necessità, cioè quando la terapia lassativa standard non è efficace, ma al massimo 1 volta ogni 48h.

Se non si ottiene una risposta clinica (movimenti intestinali) alla dose precedente, si può somministrare in via eccezionale una seconda dose dopo 24h.

Negli studi clinici, Relistor è stato valutato al massimo per 4 mesi e deve quindi essere utilizzato per un periodo limitato.

Si raccomanda di alternare i siti di iniezione. Non iniettare in aree dove la pelle è sensibile, lesa, arrossata o indurita o nelle aree che presentano cicatrici o smagliature.

Le tre aree raccomandate per l’iniezione di Relistor sono la coscia, l’addome e il braccio.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) e peso corporeo compreso tra 62 e 114 kg, la dose di metilnaltrexone bromuro deve essere ridotta da 12 mg a 8 mg (0,4 ml di soluzione). Nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale e peso corporeo non compreso tra 62 e 114 kg (cfr. rubrica "Farmacocinetica"), la dose in mg/kg deve essere ridotta del 50 %. Questi pazienti devono usare i flaconcini di Relistor e non la siringa preriempita. Non sono disponibili dati in pazienti dializzati con disturbi della funzionalità renale in stadio terminale, e metilnaltrexone bromuro non è raccomandato in questi pazienti (cfr. rubrica "Avvertenze e misure precauzionali").

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. rubrica "Farmacocinetica").

Non sono disponibili dati in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (Child-Pugh classe C), e metilnaltrexone bromuro non è raccomandato in questi pazienti (cfr. rubrica "Avvertenze e misure precauzionali").

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di metilnaltrexone bromuro in bambini di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Pazienti anziani

Non si raccomanda alcun adeguamento della dose in base all’età.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti.

L’uso di metilnaltrexone bromuro è controindicato nei pazienti con occlusione gastrointestinale (GI) nota o sospetta, nei pazienti con rischio aumentato di occlusione recidivante e nei pazienti con addome acuto, a causa del rischio di perforazione gastrointestinale.

Avvertenze e misure precauzionali

Gravità della malattia e peggioramento dei sintomi

I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente la comparsa di sintomi gravi, persistenti e/o in peggioramento.

In caso di diarrea grave o persistente durante il trattamento, i pazienti devono essere avvisati di non continuare la terapia con metilnaltrexone bromuro e di consultare il medico.

Stipsi non correlata all’uso di oppioidi

L’attività di metilnaltrexone bromuro è stata studiata in pazienti con stipsi indotta da oppioidi. Pertanto, Relistor non deve essere utilizzato per trattare pazienti con stipsi non correlata all’uso di oppioidi.

Insorgenza rapida dei movimenti intestinali

I dati provenienti da studi clinici suggeriscono che il trattamento con metilnaltrexone bromuro può portare a una rapida insorgenza dei movimenti intestinali (in media entro 30-60 minuti).

Durata del trattamento

Il trattamento con metilnaltrexone bromuro è stato studiato in pazienti adulti con malattia avanzata in studi clinici per un periodo non superiore a 4 mesi e deve pertanto essere utilizzato solo per un periodo di tempo limitato (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).

Disturbi della funzionalità epatica e renale

Metilnaltrexone bromuro non è raccomandato nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica o disturbi della funzionalità renale in stadio terminale che richiedono la dialisi (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Malattie e perforazione dell’apparato gastrointestinale

Metilnaltrexone bromuro deve essere usato solo con cautela nei pazienti con lesioni note o sospette del tratto gastrointestinale.

L’uso di metilnaltrexone bromuro nei pazienti con colostomia, catetere peritoneale, diverticolite acuta o coprostasi non è stato studiato. Pertanto, Relistor deve essere utilizzato solo con cautela in questi pazienti.

Dopo l’immissione sul mercato sono stati segnalati casi di perforazione gastrointestinale durante l’uso di metilnaltrexone bromuro in pazienti con malattie di base eventualmente associate a una riduzione locale o diffusa dell'integrità strutturale nella parete del tratto gastrointestinale (ad es. ulcera peptica, pseudo occlusione (sindrome di Ogilvie), diverticolite, tumori maligni infiltranti del tratto gastrointestinale o metastasi peritoneali). Quando si utilizza metilnaltrexone bromuro in pazienti con queste condizioni o altre condizioni che possono alterare l’integrità della parete tratto gastrointestinale (ad es. morbo di Crohn), deve essere preso in considerazione il profilo beneficio-rischio complessivo. I pazienti devono essere monitorati in merito al dolore addominale forte, persistente o in peggioramento. Se compaiono questi sintomi, la terapia deve essere interrotta immediatamente.

Sindrome da astinenza da oppioidi

In pazienti trattati con metilnaltrexone bromuro si sono manifestati sintomi compatibili con l’astinenza da oppioidi quali iperidrosi, brividi, vomito, dolore addominale, palpitazioni e rossore.

I pazienti con alterazioni della barriera emato-encefalica hanno verosimilmente un rischio aumentato di sintomi di astinenza da oppioidi e/o riduzione dell’effetto analgesico degli oppioidi. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si somministra metilnaltrexone bromuro a questo gruppo di pazienti.

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene sodio, ma meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Interazioni

Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti.

Sostanze metabolizzate dagli enzimi del citocromo P450

Metilnaltrexone bromuro non influisce sulle proprietà farmacocinetiche dei medicamenti metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP). Metilnaltrexone bromuro è metabolizzato solo in minima parte dagli isoenzimi CYP. Studi di metabolismo in vitro suggeriscono che metilnaltrexone non inibisce l’attività di CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4, mentre è un debole inibitore del metabolismo di un modello di substrato del CYP2D6. Da uno studio clinico di interazione in soggetti adulti maschi sani è emerso che una dose sottocutanea di 0,3 mg/kg di metilnaltrexone bromuro non ha influito significativamente sul metabolismo del destrometorfano, un substrato del CYP2D6.

L’interazione potenziale tra farmaci, riferita ai trasportatori di cationi organici (“organic cation transporter”, OCT), tra metilnaltrexone bromuro e un inibitore di OCT, è stata studiata in 18 soggetti sani confrontando i profili farmacocinetici di una dose singola di metilnaltrexone bromuro prima e dopo la somministrazione di dosi multiple di 400 mg di cimetidina. La clearance renale di metilnaltrexone bromuro è risultata ridotta in seguito alla somministrazione di dosi multiple di cimetidina (da 31 l/h a 18 l/h). Tuttavia, ciò ha comportato una scarsa riduzione della clearance totale (da 107 l/h a 95 l/h). In conseguenza di ciò, non è stata osservata alcuna variazione significativa nell’AUC del metilnaltrexone bromuro, in aggiunta alla C_max, prima e dopo la somministrazione di dosi multiple di cimetidina.

Sostanze escrete per via renale

Le potenziali interazioni tra metilnaltrexone e medicamenti escreti attivamente per via renale non sono state studiate negli esseri umani.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di metilnaltrexone bromuro in donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali condotti con ratti e conigli non hanno mostrato embriotossicità. In uno studio postnatale, il peso corporeo della F₁ è stato ridotto (cfr. Dati preclinici). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Metilnaltrexone bromuro non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se metilnaltrexone bromuro sia escreto nel latte materno umano. Studi sperimentali sugli animali hanno mostrato che metilnaltrexone bromuro è escreto nel latte materno. La decisione sull’eventualità di continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere il trattamento con metilnaltrexone bromuro deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con metilnaltrexone bromuro per la donna.

Fertilità

Le iniezioni sottocutanee di Relistor hanno ridotto la fertilità nei ratti (cfr. Dati preclinici).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Metilnaltrexone bromuro ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Possono verificarsi capogiri, e ciò può influenzare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Nell’ambito di studi clinici in doppio cieco, 198 pazienti in totale sono stati trattati con Relistor.

Nel 49,5 % dei pazienti trattati con Relistor sono stati riferiti effetti collaterali. Nell’1 % dei pazienti, il trattamento è stato interrotto a causa degli effetti collaterali.

Gli effetti collaterali osservati più comunemente negli studi randomizzati in doppio cieco sono stati dolore addominale, nausea e flatulenza. In generale, queste reazioni sono state da lievi a moderate.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

Molto comune: (³ 1/10)

Comune: (³ 1/100, <1/10)

Non comune: (³ 1/1000, <1/100)

Raro: (³ 1/10'000, <1/1000)

Molto raro: (<1/10'000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema nervoso

Comune Capogiri

Comune Sintomi simili a quelli dell’astinenza da oppioidi quali brividi, tremore, rinorrea, piloerezione, vampate di calore, palpitazioni, iperidrosi, vomito, dolore addominale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune Dolore addominale, diarrea, nausea, flatulenza

Comune Vomito

Non nota Perforazione gastrointestinale (cfr. rubrica “Avvertenze e misure precauzionali”)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune Reazioni generali nel sito di iniezione (ad es. sensazione pungente, bruciore, dolore, rossore, edema)

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In uno studio su volontari sani si è notata ipotensione ortostatica (con una dose di 0,64 mg/kg somministrata come bolo e.v.).

In caso di sovradosaggio, occorre prestare attenzione ai segni e sintomi di ipotensione ortostatica e riferirli al medico. Avviare un trattamento idoneo.

Proprietà/effetti

Codice ATC

A06AH01

Meccanismo d’azione

Metilnaltrexone bromuro è un antagonista selettivo degli oppioidi che si lega al recettore mu. Essendo un’ammina quaternaria, l’abilità di metilnaltrexone (MNTX) di attraversare la barriera emato-encefalica è limitata.

Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza di Relistor nel trattamento della stipsi indotta da oppioidi in pazienti sottoposti a cure palliative sono state dimostrate in due studio randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. In tali studi, l’età media dei pazienti era di 68 anni (intervallo 21-100); il 51 % dei pazienti erano donne. In entrambi gli studi, i pazienti avevano una malattia in stadio avanzato, e la maggior parte di essi presentava una diagnosi primaria di cancro incurabile; per altri, la diagnosi primaria era BPCO/enfisema in stadio terminale, malattia cardiovascolare/insufficienza cardiaca, malattia di Alzheimer/demenza, HIV/AIDS o altre malattie in stadio avanzato. Prima dello screening, i pazienti avevano ricevuto una terapia palliativa con oppioidi (dose giornaliera media iniziale di equivalente morfinico orale = 172 mg) e presentavano una stipsi indotta da oppioidi (< 3 evacuazioni nella settimana precedente o nessuna evacuazione da > 2 giorni). I pazienti erano in regime stabile con oppioidi ³ 3 giorni prima della randomizzazione (non erano inclusi i regimi PRN [= Pro re nata = al bisogno] o di emergenza contro le esacerbazioni del dolore) e ricevevano gli oppioidi al bisogno durante lo studio. Per almeno 3 giorni prima dell’inclusione nello studio e per l’intera durata dello studio, i pazienti seguivano il regime lassativo abituale. Da 4 ore prima a 4 ore dopo l’iniezione del medicamento dello studio non era consentita la somministrazione di emergenza di altri lassativi.

Lo Studio 301 ha confrontato Relistor somministrato come dose singola sottocutanea, in doppio cieco, di 0,15 mg/kg o 0,3 mg/kg, verso placebo. La dose in doppio cieco era seguita da una somministrazione in aperto per un periodo di quattro settimane, dove Relistor poteva essere utilizzato quando necessario, ma con una frequenza non maggiore di una dose nell’arco di 24 ore. Durante entrambi i periodi di studio, i pazienti continuavano il loro regime lassativo usuale. Un totale di 154 pazienti (47 trattati con 0,15 mg/kg di Relistor, 55 con 0,3 mg/kg di Relistor, 52 con placebo) sono stati inclusi e trattati nella fase in doppio cieco. L’endpoint primario era la proporzione di pazienti con evacuazione senza terapia lassativa di rescue entro 4 ore dalla dose in doppio cieco del medicamento in studio. I pazienti trattati con Relistor avevano un tasso significativamente più alto di evacuazione entro 4 ore dalla dose in doppio cieco (62 % per 0,15 mg/kg e 58 % per 0,3 mg/kg) rispetto ai pazienti trattati con placebo (14 %); p<0,0001 per ogni dose rispetto al placebo (Figura 1). Dopo 24 ore, i tassi di evacuazione erano del 27 % con placebo, 68 % con 0,15 mg/kg, 64 % con 0,3 mg/kg.

Lo studio 302 ha comparato in doppio cieco dosi sottocutanee di Relistor somministrato a giorni alterni per due settimane verso placebo. Prima di ricevere il medicamento dello studio, i pazienti avevano ricevuto oppioidi per ³ 2 settimane. Durante la prima settimana (giorni 1, 3, 5, 7), i pazienti ricevevano 0,15 mg/kg di Relistor o placebo. Nella seconda settimana, la dose assegnata ad un paziente poteva essere aumentata a 0,30 mg/kg se il paziente aveva avuto due o meno evacuazioni senza terapia lassativa di rescue fino al giorno 8. In qualsiasi momento, la dose assegnata ad un paziente poteva essere ridotta sulla base della tollerabilità. Sono stati analizzati i dati di 133 pazienti (62 trattati con Relistor, 71 con placebo). Due erano gli endpoint primari: proporzione di pazienti con evacuazione senza terapia lassativa di rescue entro 4 ore dalla prima dose del medicamento in studio e proporzione di pazienti con evacuazione senza terapia lassativa di rescue entro 4 ore dopo almeno due delle prime quattro dosi del medicamento dello studio. I pazienti trattati con Relistor avevano un tasso più alto di evacuazione entro 4 ore dalla prima dose (48 %) rispetto ai pazienti trattati con placebo (16 %); p<0,0001 (Figura 1). I pazienti trattati con Relistor avevano anche un tasso significativamente più alto di evacuazione entro 4 ore dopo almeno due delle prime quattro dosi (52 %) rispetto ai pazienti trattati con placebo (9 %); p<0,0001.

In entrambi gli studi, non c’era evidenza di effetti differenti in funzione dell'età o del sesso sulla sicurezza o l’efficacia. In termini di gruppi etnici, non è stato possibile condurre un’affidabile analisi per sottogruppi, in quanto la popolazione in studio era in predominanza Caucasica (88 %).

Il mantenimento nel tempo della risposta è stato dimostrato nello studio 302, nel quale il tasso di risposta di evacuazione era stabile dalla 1° alla 7° dose nel corso del periodo in doppio cieco di due settimane (Figura 2).

L’efficacia e la sicurezza di metilnaltrexone sono state inoltre dimostrate in un trattamento in aperto somministrato dal 2° giorno fino alla 4° settimana nello studio 301, e in due studi di estensione in aperto (301EXT e 302EXT) nel quale Relistor è stato somministrato al bisogno fino a 4 mesi. Durante il trattamento in aperto, i pazienti continuavano il loro regime lassativo usuale. Un totale di 136, 21 e 82 pazienti hanno ricevuto almeno una dose in aperto rispettivamente negli studi 301, 301EXT e 302EXT. I tassi di risposta di evacuazione osservati durante la terapia in doppio cieco con metilnaltrexone si sono mantenuti per 3-4 mesi durante il trattamento in aperto.

Nelle Figure 3a, 3b e 3c è riassunto il tasso di risposta di evacuazione per dose (numero di dosi con risposta di evacuazione entro 4 ore diviso il numero totale di dosi somministrate) durante lo studio di estensione 302EXT. La Figura 3a mostra il tasso di risposta per i pazienti trattati in doppio cieco (DC) con placebo e metilnaltrexone all’inclusione nell’estensione in aperto del trattamento con metilnaltrexone nel mese 1. Tutti i pazienti precedentemente trattati con placebo hanno ora ricevuto metilnaltrexone. Il tasso di risposta di evacuazione nei pazienti trattati in doppio cieco con placebo è aumentato a valori simili a quelli osservati nei pazienti trattati con metilnaltrexone. Questo tasso di risposta di evacuazione è stato mantenuto per l’intera durata dello studio di estensione nei pazienti che hanno proseguito il trattamento nei mesi 2 e 3 (cfr. Figure 3b e 3c). Questo tasso di risposta di evacuazione era coerente con quello osservato nei pazienti trattati con metilnaltrexone durante la fase di trattamento in doppio cieco.

In questi studi non è stata riscontrata alcuna relazione tra la dose di oppiodi al basale e il tasso di risposta di evacuazione nei pazienti trattati con metilnaltrexone. Inoltre, la dose di oppioidi media giornaliera non variava significativamente da quella al basale sia nei pazienti trattati con Relistor che nei pazienti trattati con placebo. Non ci sono state variazioni clinicamente rilevanti nei punteggi del dolore rispetto al basale sia nei pazienti trattati con metilnaltrexone che in quelli trattati con placebo.

La sicurezza di Relistor è stata valutata in due studi in doppio cieco controllati con placebo in pazienti che ricevevano cure palliative: lo studio 301 comprendeva una fase in doppio cieco, controllata con placebo, con dose singola, mentre lo studio 302 comprendeva una fase in doppio cieco, controllata con placebo, con somministrazioni multiple, della durata di 14 giorni. In entrambi gli studi i pazienti avevano una malattia in stadio avanzato; per la maggior parte di loro la diagnosi primaria era cancro incurabile, per altri la diagnosi primaria era BPCO/enfisema in stadio terminale, malattia cardiovascolare/insufficienza cardiaca, malattia di Alzheimer/demenza, HIV/AIDS o altre malattie in stadio avanzato. I pazienti ricevevano una terapia palliativa a base di oppioidi (dose giornaliera iniziale media di equivalente morfinico orale = 172 mg) e soffrivano di stipsi indotta da oppioidi ( < 3 evacuazioni nella settimana precedente o nessuna evacuazione da 2 giorni). Sia i pazienti trattati con metilnaltrexone che quelli trattati con placebo hanno continuato a seguire il regime lassativo abituale per almeno 3 giorni prima dell’inclusione nello studio e lo hanno mantenuto durante lo studio.

Effetto sulla ripolarizzazione cardiaca

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, basato sulla valutazione dell’ECG sono state somministrate singole dosi sottocutanee di metilnaltrexone bromuro (0,15, 0,30 e 0,50 mg/kg) in 207 volontari sani; nessun segnale di prolungamento dell’intervallo QT/QTc e nessuna evidenza di un effetto su parametri ECG secondari o sulla morfologia delle onde ECG sono stati riscontrati in confronto con placebo e con il controllo positivo (400 mg di moxifloxacina somministrata per via orale).

Farmacocinetica

Assorbimento

Metilnaltrexone è assorbito molto rapidamente, con picchi di concentrazione (C_max) raggiunti approssimativamente 0,5 ore dopo la somministrazione sottocutanea. La massima concentrazione plasmatica e l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) aumentano in maniera proporzionale alla dose. I valori medi di C_max (± DS) sono stati rispettivamente di 117 ± 33 ng/ml, 234 ± 65 ng/ml e 392 ± 148 ng/ml con 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg e 0,50 mg/kg. I valori AUC medi sono stati rispettivamente di 180 ± 37 ng·h/ml, 376 ± 73 ng·h/ml e 593 ± 111 ng·h/ml con 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg e 0,50 mg/kg. La biodisponibilità assoluta di una dose sottocutanea di 0,30 mg/kg rispetto ad una dose endovenosa di 0,30 mg/kg è pari all’82%.

Distribuzione

Metilnaltrexone è distribuito moderatamente a livello tissutale. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di circa 1,1l/kg. Metilnaltrexone si lega scarsamente alle proteine plasmatiche umane (11,0% - 16,4%), come determinato tramite dialisi all’equilibrio. Non è stato studiato in termini farmacocinetici se metilnaltrexone attraversa la barriera emato-encefalica alle concentrazioni plasmatiche terapeutiche.

Metabolismo

Metilnaltrexone viene metabolizzato solo in minima quantità negli esseri umani. La conversione negli isomeri del metil-6-naltrexolo e in metilnaltrexone solfato sembra essere la via metabolica principale. La N-demetilazione del metilnaltrexone che porta alla formazione di naltrexone non è significativa.

Eliminazione

Metilnaltrexone viene eliminato principalmente come sostanza immodificata. Circa metà della dose è escreta con le urine e un po’ meno con le feci. L’emivita terminale (t_1/2) è di circa 8-13 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L’effetto di una compromissione epatica da lieve a moderata sull’esposizione sistemica al metilnaltrexone è stato studiato in 8 soggetti con Child-Pugh classe A e B, confrontandoli con soggetti sani. I risultati non hanno mostrato alcun effetto significativo della compromissione epatica sull’AUC o sulla C_max di metilnaltrexone. L’effetto di una grave compromissione epatica sulla farmacocinetica del metilnaltrexone non è stato studiato.

Ridotta funzionalità renale

In uno studio di volontari con gradi variabili di insufficienza renale riceventi una dose singola di 0,30 mg/kg di metilnaltrexone, la compromissione renale ha avuto un effetto marcato sull’escrezione renale del metilnaltrexone. Una grave compromissione renale ha comportato una diminuzione della clearance renale del metilnaltrexone da 8 a 9 volte; comunque, ciò è risultato in un aumento di solo 2 volte dell’esposizione totale al metilnaltrexone (AUC). La C_max non si è modificata in modo significativo. La cinetica dopo somministrazione ripetuta non è stata studiata. Nell’insufficienza renale grave, si prevede un accumulo di metilnaltrexone dopo somministrazione giornaliera. Non sono stati effettuati studi su pazienti con compromissione renale in stadio terminale sottoposti a dialisi.

Pazienti anziani

In uno studio comparativo dei profili farmacocinetici di dosi endovenose singole e multiple di metilnaltrexone bromuro ad una dose di 24 mg tra soggetti giovani sani (18-45 anni, n = 10) ed anziani (da 65 anni in su, n = 10), l’effetto dell’età sull’esposizione al metilnaltrexone bromuro è risultato scarso. I livelli allo stato stazionario di C_max ed AUC negli anziani erano di 545 ng/ml e 412 ng•h/ml rispettivamente, ovvero approssimativamente 8,1% e 20% maggiori di quelli nei soggetti giovani. Pertanto non è raccomandato alcun adeguamento del dosaggio in base all’età.

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi.

Genere

Non sono state osservate differenze significative in funzione del genere.

Gruppi etnici

Non sono stati condotti studi.

Peso corporeo

Un’analisi dei dati farmacocinetici di 137 soggetti sani che hanno ricevuto Relistor per via sottocutanea con gli adeguamenti della dose in mg/kg utilizzati negli studi 301 e 302 ha indicato che, adeguando la dose in base al peso corporeo, anche l’esposizione al metilnaltrexone aumentava con il peso. Inoltre, l’analisi ha mostrato che un’esposizione al metilnaltrexone equivalente a una dose di circa 0,15 mg/kg può essere raggiunta con un adeguamento del dosaggio basato su due fasce di peso (una dose di 8 mg per un peso corporeo compreso tra 38 kg e meno di 62 kg e una dose di 12 mg per un peso corporeo compreso tra 62 e 114 kg).

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e cancerogenicità non evidenziano alcun rischio particolare per l’essere umano.

Tossicità riproduttiva

Iniezioni sottocutanee di metilnaltrexone di 150/100 mg/kg/die (336 volte l’esposizione [AUC] negli esseri umani con una dose sottocutanea di 0,15 mg/kg) hanno ridotto la fertilità nei ratti. Dosi fino a 25 mg/kg/die (18 volte l’esposizione [AUC] negli esseri umani con una dose sottocutanea di 0,3 mg/kg) non hanno influenzato la fertilità o la performance riproduttiva generale.

Non ci sono state evidenze di teratogenicità nei ratti o nei conigli. Iniezioni sottocutanee di Relistor di 150/100 mg/kg/die nei ratti hanno portato a un peso inferiore nella progenie. Dosi fino a 25 mg/kg/die (18 volte l’esposizione [AUC] negli esseri umani con una dose sottocutanea di 0,3 mg/kg) non hanno avuto effetti sul travaglio, sul parto, sulla sopravvivenza e sulla crescita della progenie. I risultati di uno studio condotto con metilnaltrexone marcato con ³H indicano che viene escreto nel latte di ratti che allattano.

Studi di tossicità in animali giovani

Sono stati effettuati studi in ratti e cani giovani. Dopo iniezione endovenosa di metilnaltrexone bromuro, i ratti giovani erano più sensibili dei ratti adulti alla tossicità correlata al metilnaltrexone. Nei ratti giovani, dopo somministrazione endovenosa di metilnaltrexone bromuro per 13 settimane, si sono manifestati segni clinici di effetti collaterali (convulsioni e respiro difficoltoso) a dosaggi (≥ 3 mg/kg/die) ed esposizioni (5,4 volte l'esposizione [AUC] osservata negli esseri umani adulti a dosi sottocutanee di 0,15 mg/kg) più bassi di quelli che causavano una tossicità simile nei ratti adulti (20 mg/kg/die). Non si sono verificati effetti collaterali indesiderati nei ratti giovani a dosi di 1 mg/kg/die o nei ratti adulti a dosi di 5 mg/kg/die (rispettivamente 1,6 volte e 7,8 volte l'esposizione [AUC] osservata negli esseri umani adulti a dosi sottocutanee di 0,15 mg/kg).

A seguito di iniezione endovenosa di metilnaltrexone bromuro per 13 settimane, la tossicità correlata al metilnaltrexone è stata simile nei cani giovani e adulti. Nei cani giovani e adulti, dopo somministrazione di metilnaltrexone bromuro a dosi di 20 mg/kg/die, sono stati osservati sintomi clinici indicativi di tossicità a carico del SNC e prolungamento dell'intervallo QTc. Non si sono verificati effetti collaterali indesiderati nei cani giovani o adulti a dosi di 5 mg/kg/die (44 volte l'esposizione [AUC] osservata negli esseri umani adulti a dosi sottocutanee di 0,15 mg/kg).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Manipolazione del prodotto/impiego

Questa preparazione iniettabile non deve essere miscelata con altri medicamenti nella stessa siringa.

Accertarsi che la soluzione contenuta nel flaconcino sia limpida e da incolore a giallo chiaro e che non contenga fiocchi o particelle. In caso contrario, la soluzione non deve essere utilizzata.

Relistor viene iniettato sotto la cute della coscia, dell’addome o del braccio.

Uso con la siringa per iniezione fornita in dotazione

Nella confezione multipla da 7 flaconcini sono contenute siringhe con aghi per iniezione.

Le siringhe possono essere di due tipi:

• siringa per iniezione con ago retrattile oppure
• siringa per iniezione con ago di sicurezza (safeguard)

Le siringhe con ago retrattile o ago di sicurezza sono dotate di un meccanismo di sicurezza e proteggono dalle punture d’ago dopo l’iniezione.

Osservare le seguenti avvertenze per l‘uso dei due tipi di siringa.

Inserire l’ago nel centro del tappo del flaconcino tenendolo diritto. Per rimuovere l’aria dalla siringa, premere leggermente lo stantuffo della siringa verso il basso per trasferire l'aria eventualmente presente nel flaconcino.

Avvertenze per l’uso della siringa per iniezione con ago retrattile

NON PREMERE LO STANTUFFO FINO IN FONDO. Accertarsi di non premere più sullo stantuffo quando si avverte una resistenza. Se si preme lo stantuffo fino in fondo, si sente uno scatto (“clic”). Ciò significa che il meccanismo di sicurezza è stato attivato e che l’ago si ritrae nella siringa. In tal caso, eliminare il prodotto e ricominciare con un nuovo flaconcino e una nuova siringa.

Prelievo della soluzione

Lasciare l’ago nel flaconcino e capovolgere il flaconcino. Tenere l’ago all’altezza degli occhi e accertarsi che la punta dell’ago si trovi sempre nel liquido. Tirare lentamente lo stantuffo fino alla dose riportata sulla siringa che corrisponde alla dose prescritta. Quando la siringa è stata riempita correttamente, si potranno vedere un po’ di liquido o bolle d’aria nel flaconcino. Questo è normale.

Tenere la siringa riempita con l’ago rivolto verso l’alto e controllare ancora una volta se sono presenti bolle d’aria. In caso affermativo, picchiettare leggermente con il dito sulla siringa per far salire le bolle d’aria verso la punta della siringa. Premere lentamente lo stantuffo verso l’alto per rimuovere le bolle d’aria dalla siringa.

Inserire l’ago nella pelle nell’area prescelta con un movimento rapido e deciso. Una volta inserito l’ago, lasciar andare la pelle e premere lentamente lo stantuffo fino in fondo per iniettare Relistor.

Avvertenze per l’uso della siringa per iniezione con ago retrattile

Quando si sente un “clic”, è stata iniettata l’intera quantità. L’ago si ritrae automaticamente dalla pelle nella siringa.

Avvertenze per l’uso della siringa per iniezione con ago di sicurezza

Se si usa una siringa per iniezione con ago di sicurezza, il meccanismo di sicurezza deve essere attivato manualmente dopo aver estratto l’ago dalla pelle facendo scorrere completamente in avanti la leva di sicurezza. La leva di sicurezza è bloccata ed estratta completamente quando si sente un “clic” e la punta dell’ago è coperta.

Smaltire la siringa in un contenitore richiudibile non perforabile.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alle norme vigenti.

Stabilità

La soluzione iniettabile può essere conservata nella siringa a temperatura ambiente e al riparo dalla luce per un massimo di 24 ore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare i flaconcini nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

58'652 (Swissmedic)

Confezioni

Confezione da 1 flaconcino:

1 flaconcino con soluzione iniettabile

Confezione da 7 flaconcini:

7 flaconcini con soluzione iniettabile, 7 siringhe per iniezione sterili da 1 ml con ago retrattile o ago di sicurezza, 14 tamponi imbevuti d’alcool

[B]

Titolare dell’omologazione

Curatis AG, 4410 Liestal

Stato dell’informazione

Ottobre 2025