Informazione professionale - Relenza
Composizione
Principi attivi
Zanamivir.
Sostanze ausiliarie
Lattosio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Disco da 5 mg per dose singola (4 dosi singole per disco).
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Terapia
Trattamento dell'influenza A e B negli adulti e nei bambini dai 7 anni.
Lo zanamivir è efficace in vitro nell'influenza B, ma sono disponibili solo pochi dati clinici.
Profilassi
Profilassi dell'influenza A e B negli adulti e negli adolescenti dai 12 anni.
I dati clinici si riferiscono fino ad oggi solo a studi in giovani adulti sani. Non sono ancora disponibili dati relativi ai pazienti a rischio.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
Relenza è destinato solo alla somministrazione per inalazione (orale) e i Rotadisk possono essere utilizzati solo in combinazione con l'accluso inalatore (Diskhaler).
È importante spiegare dettagliatamente ai bambini la tecnica di inalazione, per garantire la piena efficacia del preparato.
Trattamento dell'influenza:
Adulti e bambini dai 7 anni:
2 dosi singole da 5 mg, 2 volte al giorno (= 20 mg/giorno) per 5 giorni.
Il trattamento va iniziato il più presto possibile, il 1° o il 2° giorno dopo la comparsa dei primi sintomi.
Profilassi:
Adulti e adolescenti dai 12 anni:
2 dosi singole da 5 mg, 1 volta al giorno (= 10 mg/giorno) per 10 giorni. La durata del trattamento può essere aumentata fino a un massimo di 1 mese, se il periodo di esposizione supera i 10 giorni.
Non è ancora disponibile un'esperienza su periodi di esposizione più lunghi.
Inoltre, lo zanamivir può essere somministrato in aggiunta alla vaccinazione antinfluenzale nel periodo dell'influenza, per coprire il tempo fino alla completa protezione vaccinale (2-4 settimane).
Istruzioni posologiche speciali
Nell'insufficienza renale o epatica e nei pazienti anziani, non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).
Controindicazioni
Relenza è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota allo zanamivir o alla sostanza ausiliaria lattosio e nei pazienti con severa allergia alle proteine del latte (cfr. «Composizione»).
Avvertenze e misure precauzionali
L'esperienza con Relenza è limitata nei pazienti con asma grave, severa broncopneumopatia cronica ostruttiva, altre gravi malattie respiratorie croniche, nei pazienti immunosoppressi e nei pazienti con gravi malattie croniche. L'efficacia e la sicurezza di Relenza non sono state ancora dimostrate in queste popolazioni di pazienti. L'esperienza clinica nei pazienti anziani è limitata.
L'infezione influenzale può essere associata a un'iperreattività bronchiale.
Molto raramente, in pazienti in trattamento con zanamivir, sono stati riportati broncospasmo e/o diminuzione della funzione polmonare, che possono essere a rapida insorgenza e/o gravi. Alcuni di questi pazienti non avevano alcuna malattia respiratoria all'anamnesi. I pazienti che hanno reazioni di questo tipo devono interrompere l'inalazione di zanamivir e rivolgersi al proprio medico.
Nei pazienti con asma o BPCO, bisogna soppesare attentamente benefici e rischi. In particolare, bisogna informare sul potenziale rischio di broncospasmo con zanamivir e fornire un broncodilatatore ad azione rapida. Relenza non va usato se, in caso di broncocostrizione, non sono disponibili uno stretto monitoraggio medico e un'assistenza clinica appropriata. I pazienti che presentano una broncopneumopatia ostruttiva vanno istruiti a usare i broncodilatatori prima dell'inalazione di zanamivir. Inoltre, in questi pazienti durante la terapia con zanamivir il trattamento di base della malattia bronchiale va intensificato.
Lo zanamivir in polvere per inalazione non va usato per la preparazione estemporanea di soluzioni da somministrare tramite nebulizzazione o ventilazione meccanica. Sono disponibili rapporti secondo cui una soluzione preparata con zanamivir in polvere per inalazione è stata somministrata per nebulizzazione o tramite ventilazione meccanica in pazienti ospedalizzati con influenza, in un caso con conseguente exitus. Secondo i dati disponibili, in questo paziente il lattosio contenuto nella formulazione aveva interferito con il corretto funzionamento del dispositivo utilizzato. Lo zanamivir in polvere per inalazione va somministrato solo utilizzando l'apposito dispositivo (cfr. «Posologia/impiego»).
L'influenza può essere associata a una varietà di sintomi neurologici o anomalie comportamentali. Dopo l'introduzione sul mercato (soprattutto in Giappone e in pazienti pediatrici), sono stati riportati casi di convulsioni, delirio, allucinazione e comportamento anormale in pazienti con influenza che avevano ricevuto inibitori della neuraminidasi, tra cui lo zanamivir. Questi eventi sono stati osservati principalmente nelle prime fasi della malattia, spesso con comparsa improvvisa e rapida risoluzione. L'influenza di zanamivir su questi eventi non è stata documentata. Se compaiono sintomi neuropsichiatrici, bisogna soppesare individualmente il rischio e i benefici della continuazione del trattamento.
Interazioni
In vivo, lo zanamivir viene eliminato invariato nelle urine e la clearance di zanamivir è approssimativamente uguale alla velocità di filtrazione glomerulare. Pertanto, non ci sono segni che lo zanamivir venga metabolizzato nel fegato o trasportato attivamente da trasportatori renali.
In vitro, lo zanamivir non è un substrato della glicoproteina P (Pgp) e non ha alcun effetto sui trasportatori umani (trasportatori di anioni e cationi organici o di urati) o sugli enzimi del citocromo P450 (CYP) (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4). Sono quindi improbabili le interazioni clinicamente significative.
Se vengono utilizzati in concomitanza altri medicamenti per via inalatoria (ad es. corticosteroidi, beta2-mimetici), l'inalazione deve precedere sempre l'uso di Relenza.
Gravidanza, allattamento
Fertilità
Gli studi sugli animali non hanno messo in evidenza segni di effetti clinicamente significativi di zanamivir sulla fertilità maschile o femminile (cfr. «Dati preclinici»).
Gravidanza
Non sono stati condotti studi clinici controllati sull'uso di zanamivir nelle donne in gravidanza.
I dati di diversi studi non indicano un aumento del rischio di esiti negativi della gravidanza in seguito all'esposizione in utero a zanamivir per via inalatoria, ma le dimensioni limitate del campione non consentono conclusioni definitive sulla sicurezza di zanamivir in gravidanza.
Gli studi sulla riproduzione nel ratto e nel coniglio hanno dimostrato che lo zanamivir attraversa la placenta, ma non hanno messo in evidenza segni di teratogenicità. I risultati di uno studio sullo sviluppo perinatale e postnatale nel ratto non hanno messo in evidenza alcuna compromissione clinicamente significativa dello sviluppo postnatale nella prole.
Tuttavia, non sono disponibili dati sul passaggio placentare nella donna.
A causa della limitata esperienza, l'uso di zanamivir in gravidanza va preso in considerazione solo se il possibile beneficio per la paziente supera i potenziali rischi per il nascituro.
Allattamento
Alcuni dati indicano che lo zanamivir passa nel latte materno in limitate quantità nel ratto. Nella donna, non sono disponibili studi sul passaggio nel latte materno. L'allattamento non è consentito durante l'uso di zanamivir.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito.
Effetti indesiderati
In tutti gli studi clinici finora condotti, il tipo e la frequenza degli effetti indesiderati riportati con zanamivir erano paragonabili a quelli riportati nei gruppi placebo.
Gli effetti indesiderati più comunemente riportati in questo contesto sono stati: sintomi nasali, cefalea, disturbi gastrointestinali, mal di gola, malessere e affaticamento, inappetenza, mialgia, febbre, infezioni dell'orecchio, del naso e della gola, bronchite e tosse.
Gli effetti indesiderati osservati dopo l'introduzione sul mercato di Relenza sono stati classificati in base alla loro frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000).
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: reazioni allergiche, comprese le reazioni anafilattiche e anafilattoidi, edema facciale e orofaringeo.
In singoli casi è stata riportata la comparsa di gravi reazioni allergiche, tra cui lo shock anafilattico, in seguito all'inalazione di preparati polmonari contenenti lattosio o proteine del latte. La causa era un'allergia alle proteine del latte.
Patologie del sistema nervoso
Molto raro: in pazienti con sintomi influenzali, sono state riportate poco dopo l'inalazione di zanamivir reazioni vasovagali, ad esempio febbre e disidratazione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro: broncospasmo acuto e/o riduzione della funzione polmonare.
Questi effetti indesiderati sono comparsi soprattutto nei pazienti con storia di malattie respiratorie (asma, BPCO), ma si sono osservati in casi molto rari anche in pazienti senza storia di malattia respiratoria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Molto raro: dispnea, sensazione di costrizione alla gola.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro: esantema, orticaria.
Molto raro: severe reazioni cutanee, quali eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
Nell'ambito della sorveglianza post-marketing, sono pervenute delle segnalazioni di sovradosaggio di zanamivir per via inalatoria. I segni clinici e i sintomi riportati erano simili a quelli osservati con dosi terapeutiche di zanamivir per via inalatoria e ai sintomi della malattia di base.
Dosi della sostanza sperimentale acquosa (senza lattosio) di zanamivir fino a 64 mg/giorno (circa 3 volte la dose massima giornaliera raccomandata) sono state somministrate per via inalatoria usando un nebulizzatore elettrico, senza osservare effetti collaterali. Inoltre, non sono comparsi effetti indesiderati con l'esposizione sistemica a dosi fino a 1200 mg/giorno somministrate per via endovenosa per 5 giorni.
Trattamento
Considerando il suo basso peso molecolare, il limitato legame alle proteine e il piccolo volume di distribuzione, ci si può aspettare che lo zanamivir possa essere eliminato dall'organismo tramite emodialisi. L'ulteriore trattamento si basa sulle esigenze cliniche o sulle raccomandazioni del Centro svizzero d'informazione tossicologica, se disponibili.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
J05AH01
Meccanismo d'azione
Lo zanamivir è un inibitore selettivo della neuraminidasi del virus dell'influenza. La neuraminidasi virale promuove il rilascio di particelle virali neoformate dalle cellule infette, può facilitare l'accesso del virus alla superficie delle cellule epiteliali attraverso il muco e consente così l'infezione di altre cellule. L'inibizione di questo enzima si manifesta sia in vitro che in vivo nell'attività del principio attivo contro la replicazione dei virus dell'influenza di tipo A e B e comprende tutti i sottotipi noti di neuraminidasi del virus dell'influenza A.
Lo zanamivir agisce a livello extracellulare. La sostanza riduce la diffusione dei virus influenzali sia di tipo A che di tipo B, inibendo il rilascio di virioni influenzali infettivi dalle cellule epiteliali del tratto respiratorio. La replicazione dei virus dell'influenza è limitata all'epitelio di superficie del tratto respiratorio. L'efficacia dell'applicazione locale di zanamivir in questa zona è stata confermata negli studi clinici. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il trattamento delle infezioni influenzali acute con zanamivir produce una riduzione del rilascio virale nel tratto respiratorio rispetto al placebo. Negli studi clinici sullo zanamivir, sono comparsi raramente virus con ridotta suscettibilità allo zanamivir.
Gli studi principali sono stati condotti durante la stagione influenzale nell'emisfero meridionale e settentrionale negli anni 1997/98.
Farmacodinamica
Non sono disponibili dati.
Efficacia clinica
Quando usato come raccomandato per il trattamento dell'influenza, Relenza allevia i sintomi dell'influenza e riduce la durata della malattia. In alcuni studi, un beneficio del trattamento si è osservato anche in pazienti a rischio (anziani, pazienti con determinate malattie croniche del cuore, dei polmoni o dei reni e determinate malattie metaboliche). Si è dimostrato che l'efficacia di Relenza è ottimale quando il trattamento viene avviato, se possibile, entro 36-48 ore dalla comparsa dei sintomi.
Nella profilassi, lo zanamivir è efficace nella prevenzione dell'influenza. Alla dose raccomandata per la profilassi dell'influenza, Relenza ha dimostrato una riduzione significativa rispetto al placebo dell'incidenza dell'influenza a decorso sintomatico dal 6% (placebo) al 2% (Relenza).
Esperienza clinica nei bambini
In uno studio controllato con placebo in Nord America e in Europa su 471 bambini di età compresa tra 5 e 12 anni (55% maschi, 90% caucasici), è stata valutata l'efficacia di Relenza (10 mg, inalato 2 volte al giorno per 5 giorni) nel trattamento dell'influenza nei bambini entro 36 ore dall'inizio dei sintomi. Su un totale di 346 pazienti con influenza confermata, il 65% presentava l'influenza A e il 35% l'influenza B. La definizione del tempo al miglioramento includeva «assenza di febbre» e la valutazione dei genitori di «tosse assente o lieve», «dolori muscolari e articolari assenti o minimi», mal di gola, brividi, stato febbrile e mal di testa. Il tempo mediano al miglioramento dei sintomi è stato di 1 giorno più breve nei pazienti che avevano ricevuto zanamivir rispetto al trattamento con placebo. Non si sono osservate differenze consistenti nello sviluppo di complicanze tra i due gruppi di trattamento. Si sono osservate fluttuazioni dei sintomi dopo il raggiungimento dell'endpoint primario dello studio in entrambi i gruppi di trattamento. Anche se questo studio ha preso in esame bambini di età compresa tra i 5 e i 12 anni, Relenza è indicato solo nel trattamento dei bambini dai 7 anni d'età. Questo limite di età si basa da un lato sullo studio sopra menzionato, in cui si sono osservati valori di efficacia meno buoni nei bambini di 5 e 6 anni rispetto all'intero gruppo di studio, dall'altro sull'insufficiente inalazione mediante Diskhaler da parte dei bambini piccoli (cfr. «Farmacocinetica»).
Farmacocinetica
Assorbimento
Gli studi di farmacocinetica nell'uomo hanno dimostrato che la biodisponibilità orale assoluta del medicamento è bassa (2% in media). Con l'inalazione orale di zanamivir, circa il 4-17% della dose viene assorbito per via sistemica, con concentrazioni sieriche di picco che compaiono generalmente entro 1-2 ore. Questo basso assorbimento del principio attivo causa basse concentrazioni sistemiche (Cmax 100 ng/ml) e quindi non c'è un'esposizione sistemica significativa allo zanamivir dopo inalazione orale. Con l'inalazione orale, non ci sono segni che indichino un'alterazione della cinetica dopo applicazione ripetuta.
Distribuzione
Dopo inalazione orale, lo zanamivir si distribuisce in elevate concentrazioni in tutto il tratto respiratorio. Ciò consente al principio attivo di raggiungere il sito dell'infezione influenzale. I due principali siti di deposito nel tratto respiratorio sono l'orofaringe e i polmoni (in media: rispettivamente 77,6% e 13,2%). Dopo inalazione orale due volte al giorno di zanamivir 10 mg, le concentrazioni mediane di valle di zanamivir nello strato epiteliale del tratto respiratorio (il principale sito di replicazione del virus dell'influenza) variavano da 326 ng/ml a 891 ng/ml. Questi livelli di valle corrispondono a diverse volte la concentrazione IC50 (< 1-4 ng/ml) e IC90 (1,7-7,8 ng/ml) per la neuraminidasi del virus dell'influenza di diversi sottotipi.
Metabolismo
È stato dimostrato che lo zanamivir viene escreto in forma immodificata dai reni e quindi non viene metabolizzato.
Eliminazione
Lo zanamivir presente nella circolazione sistemica viene eliminato completamente in forma immodificata nelle urine. Negli adulti con funzione renale normale, l'emivita di eliminazione è di circa 2-3 ore. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), l'emivita sierica viene prolungata a circa 16 ore. Lo zanamivir non è stato studiato nei pazienti con malattia renale in stadio terminale.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Alla dose terapeutica giornaliera di 20 mg, la biodisponibilità è bassa (4-17%) e quindi non si realizza alcuna significativa esposizione sistemica allo zanamivir. Dato l'ampio spettro terapeutico di zanamivir, un eventuale aumento dell'esposizione nei pazienti con grave compromissione renale non viene considerata problematica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Lo zanamivir non viene metabolizzato. Non sono quindi necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.
Pazienti anziani
Alla dose terapeutica giornaliera di 20 mg, la biodisponibilità è bassa (10-20%). Pertanto, in questi pazienti non si realizza alcuna significativa esposizione sistemica allo zanamivir. È improbabile che le alterazioni farmacocinetiche che possono comparire con l'età siano clinicamente significative. Di conseguenza, un aggiustamento della dose non è raccomandato.
Bambini
La farmacocinetica dello zanamivir è stata studiata in bambini con sintomi di una malattia respiratoria. Sedici bambini di 6-12 anni d'età hanno ricevuto una singola dose da 10 mg di zanamivir in polvere secca mediante il Diskhaler. Cinque pazienti presentavano concentrazioni di zanamivir nel siero non rilevabili o basse concentrazioni (8,32-10,38 ng/ml) che non erano più rilevabili dopo 1,5 ore. Undici pazienti presentavano valori mediani di Cmax di 43 ng/ml (intervallo: 15-74 ng/ml) e valori mediani di AUC∞ di 167 ng•ora/ml (intervallo: 58-279 ng•ora/ml). Concentrazioni sieriche basse o non rilevabili erano associate a valori di PIFR non rilevabili in singoli pazienti.
In uno studio in aperto con una singola somministrazione di aerosol (10 mg) o con una singola dose inalatoria di polvere secca (10 mg), è stata esaminata la farmacocinetica dello zanamivir in 24 bambini di età compresa tra i 3 mesi e i 12 anni. L'esposizione sistemica nei bambini era paragonabile a quella degli adulti dopo inalazione di 10 mg di polvere.
Dati preclinici
Gli studi di tossicità generale non hanno messo in evidenza segni di tossicità significativa dello zanamivir. Lo zanamivir non si è rivelato genotossico e negli studi di carcinogenicità a lungo termine sul ratto e sul topo non si sono riportati dati clinicamente rilevanti.
La somministrazione di zanamivir negli studi tossicologici sugli animali non è stata associata a effetti clinicamente rilevanti. Negli studi di carcinogenicità a lungo termine sul ratto e sul topo, lo zanamivir non è risultato genotossico; in questi studi, non si è messo in evidenza alcun potenziale carcinogenico.
In seguito alla somministrazione endovenosa di zanamivir a dosi fino a 90 mg/kg/giorno, non si sono osservate in ratte o in coniglie gravide o nei loro feti malformazioni correlate al medicamento, né tossicità materna o embrionale. In un altro studio sullo sviluppo embriofetale nel ratto, in seguito a somministrazione sottocutanea di zanamivir alla dose più elevata di 80 mg/kg tre volte al giorno (240 mg/kg/giorno), è comparso nella prole esposta un aumento di tutta una serie di malformazioni e varianti organiche e scheletriche di lieve severità, la maggior parte delle quali rientrava però nell'incidenza di fondo storica del ceppo studiato. In base all'area sotto la curva (AUC) concentrazione plasmatica/tempo, la dose da 80 mg/kg (240 mg/kg/giorno) corrispondeva a circa 1000 volte l'esposizione umana dopo somministrazione per inalazione della dose terapeutica. Gli studi sullo sviluppo perinatale e postnatale nel ratto non hanno messo in evidenza alcuna compromissione clinicamente significativa dello sviluppo nella prole.
Dosi endovenose fino a 90 mg/kg/giorno di zanamivir non hanno influenzato la fertilità e la funzione riproduttiva nei ratti maschi e femmine né nella generazione trattata né in quella successiva.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperature superiori a 30°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
55108 (Swissmedic).
Confezioni
Relenza, 20 dosi singole da 5 mg (5 Rotadisk da 4 dosi singole, incl. Diskhaler), B
Titolare dell’omologazione
GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar
Stato dell'informazione
Ottobre 2020.