Rekovelle Pen – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Follitropina delta da cellule umane geneticamente modificate, linea cellulare PER.C6^@.

Sostanze ausiliarie

Phenolum, Polysorbatum 20, L-Methioninum, Natrii sulfas decahydricus, Dinatrii hydrogenophosphas dodecahydricus, Acidum phosphoricum concentratum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabile.

Contenuto di sodio: Rekovelle Pen 12 µg: 1.64 mg; Rekovelle Pen 36 µg: 4.94 mg; Rekovelle Pen 72 µg: 9.87 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile per iniezione sottocutanea.

1 penna preriempita Rekovelle Pen 12 µg da 0,36 ml contiene 12 µg di follitropina delta (33,3 µg/ml).

1 penna preriempita Rekovelle Pen 36 µg da 1,08 ml contiene 36 µg di follitropina delta (33,3 µg/ml).

1 penna preriempita Rekovelle Pen 72 µg da 2,16 ml contiene 72 µg di follitropina delta (33,3 µg/ml).

Indicazioni/possibilità d'impiego

Stimolazione controllata per l'induzione dello sviluppo di più follicoli in donne che si sottopongono a una tecnica di riproduzione assistita (ART), quali fertilizzazione in vitro (IVF) o iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI).

Rekovelle è stato esaminato sia nell’ambito di un protocollo con antagonisti, sia nell’ambito di un protocollo con agonisti. Erano tuttavia escluse dallo studio con protocollo con agonisti le pazienti che presentavano un valore di AMH >35 pmol/l (cosiddette «potenziali high responder»). Per questi casi, quindi, non sono disponibili dati relativi a un protocollo con agonisti.

Posologia/impiego

Posologia abituale

Il trattamento con Rekovelle deve essere effettuato esclusivamente da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dei disturbi della fertilità. Dopo un addestramento adeguato da parte del medico all'uso della penna, l'iniezione di Rekovelle può anche essere praticata dalla paziente o dal suo partner. L'autoiniezione deve però essere effettuata soltanto da pazienti motivate e sufficientemente addestrate e che hanno, in qualsiasi momento, la possibilità di consultare il medico. La prima iniezione deve sempre essere effettuata sotto diretta supervisione medica.

Iniziare il trattamento con Rekovelle soltanto dopo aver escluso scrupolosamente tutte le altre cause di infertilità (meccaniche, immunologiche e andrologiche) e soltanto quando sono garantiti gli opportuni controlli endocrinologici e clinici.

La dose di Rekovelle è espressa in microgrammi (μg) e non in unità internazionali (UI) di attività biologica (vedere «Caratteristiche/effetti»). Lo schema posologico è valido esclusivamente per Rekovelle. La dose in microgrammi non è applicabile ad altre gonadotropine.

La posologia di Rekovelle va stabilita su base individuale per ciascuna paziente. In genere, la dose giornaliera individuale viene mantenuta per l'intero periodo di stimolazione. Nelle pazienti con segni di eccessiva risposta ovarica, la dose di Rekovelle può eventualmente essere ridotta a partire dal giorno 6 di trattamento. Tuttavia, al riguardo non sono disponibili dati di studi clinici.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti prodotti con biotecnologie, si consiglia di documentare il nome commerciale e il numero di lotto per ciascun trattamento.

Posologia nel primo ciclo di trattamento

Per il primo ciclo di trattamento, la dose giornaliera individuale va stabilita in base alla concentrazione dell'ormone antimulleriano (AMH) nel siero e al peso corporeo (p.c.).

Rekovelle è stato studiato esclusivamente in pazienti naive al trattamento. Le seguenti raccomandazioni posologiche sono pertanto valide per le pazienti che si sottopongono per la prima volta a un trattamento contro l'infertilità. Nei casi in cui è già stata effettuata una stimolazione ovarica controllata con altri preparati a base di gonadotropine, esse sono invece da considerarsi puramente indicative. In tal caso, oltre all'AMH e al peso corporeo attuali, va considerata anche la risposta individuale al trattamento precedente (ad esempio, in una paziente con iperstimolazione ovarica (OHSS) all'anamnesi, la dose dovrà essere inferiore a quella riportata nella tabella; vedere al riguardo anche: «Posologia in cicli di trattamento ripetuti»).

La posologia va stabilita in base ai livelli di AMH, determinati recentemente (cioè nei 12 mesi precedenti) mediante il test diagnostico Elecsys® AMH Plus Immunoassay (Roche-Diagnostics) o ACCESS AMH Advanced (Beckman Coulter). I livelli di AMH sono espressi in pmol/l e vanno arrotondati al numero intero più vicino. Per stabilire la dose di Rekovelle, il peso corporeo va determinato immediatamente prima della stimolazione, senza scarpe e cappotto.

Avvertenza importante: poiché i risultati dei diversi test AMH non sono paragonabili, le seguenti raccomandazioni posologiche sono valide esclusivamente quando i livelli di AMH vengono determinati mediante Elecsys® AMH Plus Immunoassay di Roche o ACCESS AMH Advanced di Beckman Coulter. I risultati di altri test per l'AMH (in particolare dei test basati su ELISA) non possono invece essere utilizzati per stabilire la dose individuale in base alla tabella riportata in basso.

Pazienti con livelli di AMH <15 pmol/l:

La dose giornaliera standard è indipendente dal peso corporeo e corrisponde a 12 μg.

Dosi >12 µg sono state valutate negli studi clinici esclusivamente nel secondo e terzo ciclo di stimolazione (vale a dire in caso di risposta insufficiente nel ciclo precedente). Nelle pazienti con AMH molto basso può essere presa in considerazione una dose fino a un massimo di 15 μg già nel primo ciclo di trattamento.

Pazienti con livelli di AMH ≥15 pmol/l:

La dose giornaliera diminuisce da 0,19 a 0,10 μg/kg con l'aumento dei livelli di AMH (vedere tabella). In base alla scala delle dosi riportata sulla penna per iniezione, la dose deve essere arrotondata ai 0,33 μg più vicini.

La dose massima è di 12 µg al giorno, dosi superiori sono state valutate negli studi clinici soltanto nel secondo e terzo ciclo di stimolazione. Nelle pazienti fortemente obese, per le quali dal calcolo della dose in base all'AMH e al p.c. risulterebbe un valore ≥15µg, può essere presa in considerazione una dose fino a un massimo di 15 μg già nel primo ciclo di trattamento.

Tabella 1: Posologia

Inizio del trattamento

Il momento d’inizio del trattamento con Rekovelle dipende dal tipo di protocollo di stimolazione

• In un protocollo con un antagonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), il trattamento con Rekovelle deve essere iniziato il 2° o il 3° giorno successivo all’inizio del sanguinamento mestruale.
• Se il protocollo prevede una down-regulation con un agonista del GnRH, l’uso di Rekovelle deve essere iniziato circa 2 settimane dopo l’inizio del trattamento con l’agonista.

Durata del trattamento

La somministrazione di Rekovelle deve proseguire fino al raggiungimento di un adeguato sviluppo follicolare, che va valutato all'ecografia, eventualmente in combinazione con la determinazione dei livelli di estradiolo nel siero. Negli studi clinici, un adeguato sviluppo follicolare è stato raggiunto, in media, entro il nono giorno di trattamento nel caso di utilizzo di un protocollo con antagonisti, ed entro il decimo giorno di trattamento nel caso di un protocollo con agonisti (intervallo: da 5 a 20 giorni). Non appena sono presenti ≥3 follicoli con diametro ≥17 mm, somministrare hCG o rhCG in dose unica, rispettivamente, di 5.000 UI o 250 μg, per indurre la maturazione finale dei follicoli.

Nelle pazienti con reazione ovarica eccessiva (>35 follicoli con diametro ≥12 mm), non somministrare hCG e interrompere il ciclo.

In caso di desensibilizzazione ipofisaria causata da un agonista del GnRH, può essere necessaria una durata maggiore della stimolazione e dunque una dose complessiva più elevata di Rekovelle per ottenere una reazione follicolare adeguata.

Posologia in cicli di trattamento ripetuti

La dose massima giornaliera in cicli ripetuti è di 24 microgrammi.

In linea generale valgono le seguenti raccomandazioni:

Se la risposta ovarica della paziente nel ciclo precedente è stata adeguata: usare la stessa dose giornaliera di Rekovelle che è stata utilizzata nel precedente ciclo di trattamento.

Se la risposta ovarica nel ciclo precedente è stata eccessiva: ridurre la dose giornaliera di Rekovelle nel ciclo successivo del 20-33 % in base alla risposta. Nelle pazienti che, in un ciclo precedente, hanno presentato una sindrome da iperstimolazione ovarica o segni di rischio aumentato di OHSS, nel ciclo successivo va usata, in linea di principio, una dose di Rekovelle ridotta del 33 % rispetto alla dose utilizzata nel ciclo nel quale si è manifestata la OHSS o nel quale il rischio di OHSS era aumentato.

Se la risposta ovarica nel ciclo precedente è stata insufficiente: aumentare la dose giornaliera di Rekovelle nel ciclo successivo del 25-50 % in base alla risposta.

In caso di notevoli sbalzi del peso corporeo tra due cicli di stimolazione, anche questo aspetto va considerato per l'eventuale adattamento della dose nel ciclo successivo.

Modo di somministrazione

Il medicamento è destinato alla somministrazione sottocutanea, preferibilmente nella parete addominale.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La follitropina delta non è stata studiata nei bambini e negli adolescenti. Non esiste alcuna indicazione in questa fascia d'età.

Pazienti anziani

La follitropina delta non è stata studiata in pazienti di età ≥65 anni. Non esiste alcuna indicazione in questa fascia d'età.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica della follitropina delta non è stata specificamente studiata in pazienti con insufficienza renale. Non possono quindi essere fatte raccomandazioni sulla posologia. Tuttavia, in caso di lieve riduzione della funzione renale (GFR 60-<90ml/min/1,73m²), un adattamento della dose non dovrebbe essere necessario.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica della follitropina delta non è stata specificamente studiata in pazienti con insufficienza epatica. Non possono quindi essere fatte raccomandazioni sulla posologia.

Controindicazioni

• tumori dell'ipotalamo o dell'ipofisi;
• ingrossamento ovarico o cisti ovariche non riconducibili alla sindrome dell'ovaio policistico;
• carcinoma ovarico, uterino o mammario;
• emorragie ginecologiche di eziologia sconosciuta;
• insufficienza ovarica primaria;
• malformazioni degli organi sessuali che escludono una gravidanza;
• miomi uterini che rendono impossibile una gravidanza;
• gravidanza e allattamento;
• ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Durante la terapia con gonadotropine devono essere disponibili opportuni sistemi di monitoraggio. L'uso di Rekovelle richiede regolari controlli ecografici della reazione ovarica, eventualmente in combinazione con la determinazione dei livelli di estradiolo nel siero.

Prima dell'inizio del trattamento, le cause dell'infertilità di coppia devono essere chiarite accuratamente e devono essere escluse eventuali controindicazioni alla gravidanza. In particolare, devono essere esclusi, o trattati prima dell'inizio del trattamento della sterilità, i tumori dell'ipofisi o dell'ipotalamo e le malattie endocrinologiche quali iperprolattinemia, ipotiroidismo o insufficienza della corteccia surrenalica.

Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS).

Nelle pazienti sottoposte a stimolazione della crescita follicolare può manifestarsi un ingrossamento ovarico ed esiste il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica. Osservando lo schema posologico raccomandato di Rekovelle e con un accurato monitoraggio della terapia, la probabilità di tali eventi è verosimilmente bassa.

Nella stimolazione ovarica controllata, un certo ingrossamento ovarico è prevedibile. In caso di stimolazione eccessiva può tuttavia manifestarsi una sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). Questa si manifesta con evidente ingrossamento ovarico, livelli sierici elevati degli ormoni sessuali e aumentata permeabilità vascolare, che può portare a uno spostamento di liquidi nelle cavità peritoneale, pleurica e (raramente) pericardica.

La OHSS si manifesta con massima frequenza dopo il termine del trattamento ormonale e raggiunge un massimo circa 7-10 giorni dopo il termine del trattamento.

Nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico, la OHSS si osserva con maggiore frequenza, ma regredisce in genere senza alcun trattamento.

In ogni struttura nella quale si praticano trattamenti di stimolazione ovarica deve essere disponibile un trattamento standard della OHSS, che va effettuato secondo necessità.

La OHSS può manifestarsi con tre gradi di severità:

La OHSS lieve è caratterizzata da ingrossamento ovarico da lieve a moderato, dolore addominale, addome gonfio, nausea, vomito e diarrea. I casi lievi di OHSS regrediscono in genere spontaneamente. La paziente va controllata attentamente, ma in genere non è necessaria una terapia.

Nella OHSS moderata può manifestarsi, in aggiunta, ascite.

Nella OHSS severa si possono osservare, in aggiunta, i seguenti sintomi: marcato ingrossamento ovarico, cisti ovariche, aumento di peso, dispnea e oliguria. Possono manifestarsi ipovolemia, emoconcentrazione, disturbi elettrolitici, iperaldosteronismo secondario, ipercoagulabilità del sangue, ascite, versamenti pleurici, idrotorace e dispnea acuta fino allo scompenso polmonare acuto. Inoltre, il rischio di eventi tromboembolici (quali embolia polmonare, ictus ischemico o infarto miocardico) è aumentato. Altre complicanze molto rare della OHSS severa sono torsione ovarica ed emoperitoneo.

La OHSS severa può essere potenzialmente fatale. È necessario il monitoraggio clinico ed eventualmente devono essere adottate misure idonee al mantenimento delle funzioni vitali e al ripristino dell'equilibrio elettrolitico.

La OHSS si manifesta in genere solo dopo la somministrazione di coriogonadotropina umana (hCG) o quando si è instaurata una gravidanza. Pertanto, in caso di iperstimolazione ovarica, l'hCG non deve essere somministrato. Inoltre, va raccomandato alla paziente di non avere rapporti sessuali per almeno 4 giorni o di usare un metodo contraccettivo di barriera.

La OHSS può svilupparsi rapidamente (entro 24 ore o diversi giorni) ed evolvere fino a un evento medico grave. La OHSS precoce si manifesta normalmente entro 9 giorni dalla somministrazione di hCG e può essere associata a una risposta ovarica eccessiva alla stimolazione con gonadotropina. La OHSS tardiva si manifesta dopo più di 9 giorni dall’induzione della maturazione finale dei follicoli, soprattutto come conseguenza delle variazioni ormonali durante la gravidanza. Deve quindi essere garantito un monitoraggio accurato durante il trattamento e fino a 2 settimane dopo la somministrazione di hCG.

Per ridurre il rischio di OHSS, lo sviluppo dei follicoli va controllato mediante ecografia prima e, a intervalli regolari, durante il trattamento. Può essere indicata anche la determinazione dei livelli di estradiolo nel siero.

Nella ART, il rischio di OHSS è aumentato a partire da livelli sierici di estradiolo ≥3'000 pg/ml (11'000 pmol/l) e in presenza di 20 o più follicoli con diametro ≥12 mm.

La paziente e il suo partner devono essere informati prima dell'inizio del trattamento del rischio di OHSS e dei relativi sintomi.

Gravidanze multiple

Nelle pazienti che si sottopongono a una ART, la probabilità di gravidanza multipla è aumentata rispetto al concepimento naturale, e nella maggior parte dei casi si tratta di gravidanze gemellari. Il rischio di gravidanza multipla dipende soprattutto dal numero di embrioni impiantati, dalla qualità degli embrioni e dall'età della paziente. Tuttavia, in casi rari, anche il trasferimento di un singolo embrione può portare a una gravidanza gemellare. La paziente e il suo partner devono essere informati prima dell'inizio del trattamento del rischio di gravidanza multipla.

Gravidanza ectopica

Nelle donne con malattie tubariche all'anamnesi, il rischio di gravidanza ectopica è aumentato sia dopo un concepimento spontaneo, sia dopo un trattamento dell'infertilità. È stata segnalata un'incidenza di gravidanza ectopica maggiore dopo ART (2-5%) rispetto alla popolazione generale (1-1,5%). In particolare nelle pazienti con anomalie tubariche è quindi importante confermare precocemente la presenza di una gravidanza intrauterina mediante ecografia.

Aborti

L'incidenza di aborto è maggiore nelle gravidanze che fanno seguito a un programma di riproduzione assistita rispetto al concepimento naturale.

Malformazioni congenite

La frequenza di malformazioni congenite può essere leggermente maggiore dopo ART rispetto al concepimento spontaneo. Si ritiene che ciò sia riconducibile a differenti caratteristiche dei genitori (ad es. età della donna, caratteristiche degli spermatozoi) e alle gravidanze multiple.

Torsione ovarica

Dopo trattamento con gonadotropine sono stati segnalati casi di torsione ovarica. Questa è eventualmente correlata ad altri fattori di rischio quali OHSS, gravidanza, pregressi interventi chirurgici sull'addome, torsione ovarica all'anamnesi, cisti ovariche pregresse o attuali o ovaio policistico. Un danno ovarico dovuto a un apporto di sangue insufficiente può essere limitato con una diagnosi precoce e un'immediata detorsione.

Eventi tromboembolici

Nelle donne con fattori di rischio per gli eventi tromboembolici, quali anamnesi personale o famigliare positiva, obesità (BMI >30 kg/m²), trombofilia o abitudine al fumo, il trattamento con gonadotropine può aumentare ulteriormente il rischio di eventi tromboembolici venosi e arteriosi (trombosi venosa profonda, embolia polmonare, insulto cerebrovascolare ecc.). In queste donne, il beneficio della somministrazione di gonadotropina va valutato in rapporto ai rischi. Notare che anche la gravidanza stessa è associata a un rischio aumentato di eventi tromboembolici.

Neoplasie

Nelle donne che si sono sottoposte a più cicli di stimolazione per il trattamento dell'infertilità sono state segnalate neoplasie benigne e maligne a carico delle ovaie e di altri organi riproduttivi. Finora non è noto se il trattamento con gonadotropine aumenti il rischio di questi tumori nelle donne infertili.

Altre malattie

La sicurezza e l'efficacia della follitropina delta in pazienti con sindrome dell'ovaio policistico e con disturbi anovulatori non sono state esaminate.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Con la follitropina delta non sono stati effettuati studi d'interazione.

Finora non sono note interazioni farmacocinetiche delle gonadotropine con altri medicamenti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Rekovelle è controindicato durante la gravidanza.

A causa della mancanza di dati clinici, in caso di esposizione accidentale durante la gravidanza, un effetto teratogeno del FSH ricombinante non può essere escluso. Tuttavia, finora non sono stati segnalati effetti teratogeni specifici.

Allattamento

Non è noto se r-FSH passi nel latte materno e quali effetti possa eventualmente avere sul bambino. La produzione di latte può essere modificata. Pertanto, Rekovelle è controindicato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Rekovelle sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Rekovelle è stata esaminata nell’ambito di due studi di fase III condotti in Europa nonché in Nord e in Sud America che hanno incluso complessivamente n=1071 pazienti, ognuna delle quali ha ricevuto un ciclo di trattamento con Rekovelle. Gli effetti indesiderati segnalati più di frequente in questi studi sono stati disturbi o dolori al basso ventre (6%), cefalea (4%), sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS, 4%) e nausea (2%). In due ulteriori studi condotti esclusivamente in Asia, l’OHSS è stata osservata più frequentemente (in fino all'11% dei cicli di stimolazione).

Di seguito, gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e/o durante la sorveglianza post-marketing con l'uso di Rekovelle sono riportati in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).

Disturbi psichiatrici

Non comune: sbalzi d'umore.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: capogiro, sonnolenza.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, costipazione.

Non comune: diarrea, vomito, addome gonfio, altri disturbi addominali.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: dolori al basso ventre (inclusi dolori nella zona degli annessi) e altri disturbi al basso ventre, OHSS (vedere «Avvertenze e precauzioni»), emorragie vaginali.

Non comune: disturbi al seno (come ad es. sensibilità, tensione, dolore o gonfiore del seno), cisti ovariche.

Raro: torsione degli annessi (in particolare come complicanza della OHSS).

Patologie generali e condizione relative alla sede di somministrazione

Comune: lievi reazioni nella sede di iniezione (ad es. eritema, dolore, gonfiore, prurito), stanchezza.

Non comune: reazioni da moderate a severe nella sede di iniezione.

Con altri preparati ricombinanti a base di FSH sono stati inoltre segnalati eventi tromboembolici venosi e arteriosi (in parte anche indipendenti dalla OHSS) e reazioni di ipersensibilità generalizzate (inclusi shock anafilattico o angioedema).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

I sintomi di sovradosaggio non sono noti, ma può manifestarsi una iperstimolazione ovarica (vedere «Avvertenze e precauzioni»).

Proprietà/effetti

Codice ATC

G03GA10

Gruppo farmacoterapeutico: gonadotropine

Meccanismo d'azione

Rekovelle è un FSH umano ricombinante (follitropina delta) prodotto mediate la tecnologia del DNA ricombinante in una linea cellulare umana (linea cellulare PER.C6^@). Si distingue per alcune caratteristiche dalle gonadotropine prodotte nelle linee cellulari CHO. Le sequenze aminoacidiche delle due subunità di FSH della follitropina delta sono tuttavia identiche alle sequenze FSH umane endogene.

Nella donna, l'effetto principale dell'FSH è lo sviluppo di follicoli di Graaf maturi.

Con l'aumento della dose di gonadotropina e delle concentrazioni di AMH nel siero, aumenta il numero di ovociti ottenuti. Viceversa, in caso di peso corporeo elevato si ottengono meno ovociti (clinicamente rilevante soltanto per dosi di Rekovelle <12 μg). Pertanto, la posologia di Rekovelle a dosi inferiori a 12 μg si basa sui livelli di AMH nel siero e sul peso corporeo.

La follitropina delta si distingue in termini di proprietà farmacodinamiche dalla follitropina alfa. Inoltre, la dose viene espressa in microgrammi e non in unità internazionali. Pertanto, le dosi raccomandate di Rekovelle espresse in microgrammi non sono applicabili ad altri preparati ricombinanti a base di FSH.

Farmacodinamica

Vede meccanismo d'azione.

Efficacia clinica

Utilizzo nell’ambito di un protocollo con antagonisti

L'efficacia e la sicurezza di Rekovelle sono state esaminate in uno studio controllato, randomizzato, con osservatore cieco (ESTHER-1), condotto su n=1326 pazienti IVF/ICSI in confronto con la follitropina alfa. Nello studio sono state incluse esclusivamente pazienti nel primo ciclo di stimolazione. Sono state incluse pazienti di età compresa tra 18 e 40 anni con cicli ovulatori regolari. Nel braccio Rekovelle, la posologia individuale seguiva lo schema descritto nella rubrica «Posologia/assunzione», cioè con adattamento della dose in base ai livelli di AMH e al peso corporeo. La dose così stabilita è rimasta invariata durante l'intero ciclo di stimolazione. Dosi giornaliere >12 µg non sono state esaminate nel primo ciclo di stimolazione. Non sono pertanto disponibili dati di studi clinici relativi a un eventuale ulteriore adattamento della dose anche nelle pazienti con livelli AMH <15pmol/l.

Nel braccio di confronto, tutte le pazienti hanno ricevuto, nei primi 5 giorni, una dose di 11 μg (150 UI) di follitropina alfa (indipendentemente dai livelli di AMH e dal p.c.). Dal giorno 6 è stato possibile un adattamento della dose in base allo sviluppo dei follicoli.

È stato effettuato un solo trasferimento di blastocisti, fatta eccezione per le pazienti di 38-40 anni d'età nelle quali, in assenza di blastocisti di elevata qualità, è stato effettuato un duplice trasferimento di blastocisti. I due endpoint co-primari erano il tasso di «ongoing pregnancies» e il tasso attuale di impianto (definito come il numero di feti intrauterini vitali diviso il numero di blastocisti trasferite) 10-11 settimane dopo il trasferimento dell'embrione. Per entrambi gli endpoint co-primari è stata dimostrata la non inferiorità di Rekovelle rispetto alla follitropina alfa. Infatti, il tasso di gravidanze alla settimana 10-11 è stato del 30,7% con Rekovelle e del 31,6% con follitropina alfa. I tassi di impianto sono stati, rispettivamente, del 35,2% vs. 35,8%.

I risultati degli endpoint secondari (ad es. numero di ovociti ottenuti, dose totale necessaria di FSH ecc.) erano coerenti con questi dati. La percentuale di pazienti nelle quali è stato ottenuto un numero medio di ovociti (cioè 8-14) è stato maggiore con Rekovelle rispetto al comparatore (41,7% vs. 37,4%, p=0,04).

Le pazienti che non sono entrate in gravidanza durante lo studio cardine potevano proseguire il trattamento in uno studio di estensione (ESTHER-2) per un massimo di altri due cicli di stimolazione. 252 pazienti hanno ricevuto Rekovelle per 2 cicli di stimolazione, 95 per tre cicli. L'adattamento della dose è stato effettuato come descritto nella rubrica «Posologia/assunzione» (paragrafo «Posologia in cicli di trattamento ripetuti»).

L’efficacia, inoltre, è stata esaminata anche dopo il trasferimento (singolo o ripetuto) di embrioni crioconservati ottenuti dai cicli di stimolazione originari. Anche il tasso di «ongoing pregnancies» per ciclo crioconservato di Rekovelle è stato paragonabile a quello della follitropina alfa.

Come tendenza, la OHSS è stata osservata più raramente con la posologia individuale di Rekovelle rispetto al comparatore (3,5% vs. 4,8% nel primo ciclo di stimolazione).

Utilizzo nell’ambito di un protocollo con agonisti

In un ulteriore studio randomizzato, in aperto, di fase III (BEYOND) su n=435 pazienti è stata confrontata la risposta ovarica a una stimolazione con Rekovelle nell’ambito di un protocollo con agonisti (n=202) rispetto a un protocollo con antagonisti (n=204). La popolazione inclusa corrispondeva ampiamente a quella arruolata nello studio ESTHER-1, ma con l’inclusione solo di pazienti con un valore di AMH ≤35 pmol/l.

La durata media della stimolazione è stata di 10,4 ± 1,9 giorni nel protocollo con agonisti e di 8,8 ± 1,8 giorni nel protocollo con antagonisti.

L’endpoint primario era il numero medio di ovociti ottenuti. Tale numero è stato di 11,1 ± 5,9 nel protocollo con agonisti e di 9,6 ± 5,5 nel protocollo con antagonisti. La percentuale di pazienti per le quali è stato possibile ottenere un numero medio di ovociti (ossia 8-14 ovociti) è stata di circa il 40% in entrambi i gruppi di trattamento.

Immunogenicità

Un'eventuale formazione di anticorpi è stata esaminata negli studi ESTHER-1 ed ESTHER-2 per un massimo di tre cicli di trattamento L'incidenza di risultati positivi è stata molto bassa e non si discostava in misura rilevante dai risultati al basale. Non sono stati osservati anticorpi neutralizzanti. Nelle pazienti positive agli anticorpi, un nuovo ciclo di trattamento non è stato accompagnato né da un aumento del titolo anticorpale, né da una risposta ovarica ridotta o da effetti indesiderati specifici.

Farmacocinetica

Assorbimento

Con una somministrazione sottocutanea giornaliera di follitropina delta, i livelli sierici massimi sono stati raggiunti dopo ca. 10 ore. La biodisponibilità assoluta è stata del 64% circa. Nell'ambito dell'intervallo di dose terapeutico, l'esposizione alla follitropina delta è aumentata in modo proporzionale alla dose.

Con una somministrazione sottocutanea giornaliera, lo stato stazionario è stato raggiunto entro 6-7 giorni. I livelli sierici allo stato stazionario sono stati 3 volte più elevati rispetto alla prima somministrazione.

I livelli di follitropina delta nel siero sono risultati inversamente proporzionali al peso corporeo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 9 l.

Metabolismo

L'FSH ricombinante viene metabolizzato allo stesso modo dell'FSH endogeno. Non sono stati tuttavia effettuati studi specifici sul metabolismo della follitropina delta.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa, la clearance della follitropina delta è stata di 0,3 l/h. L'emivita di eliminazione terminale è stata di 40 ore dopo somministrazione di una singola dose sottocutanea e di 28 ore dopo somministrazioni sottocutanee ripetute. Verosimilmente, la follitropina delta viene eliminata in modo simile all'FSH endogeno. La percentuale di follitropina delta eliminata immodificata nelle urine è stata stimata al 9%.

Dati preclinici

Sulla base dei convenzionali studi sulla farmacologia di sicurezza, sulla tossicità in caso di somministrazione ripetuta e sulla tollerabilità locale, i dati preclinici non consentono di individuare alcun rischio particolare per l'utilizzo nell'essere umano. Nelle femmine di ratto, Rekovelle ha avuto effetti negativi sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce a dosi ≥0,261 μg/kg/die. Questi effetti sono riconducibili all'aumentato effetto farmacologico della follitropina.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Rekovelle Pen può essere conservato fuori dal frigorifero per un massimo di 3 mesi, a temperatura non superiore a 25°C, nella confezione originale, e successivamente devono essere smaltiti, anche se la penna preriempita viene rimessa in frigorifero.

Stabilità dopo apertura

Dopo la prima iniezione, il preparato può essere conservato per un massimo di 28 giorni a temperatura non superiore a 25°C, anche se la penna preriempita viene rimessa in frigorifero. La soluzione iniettabile rimanente non utilizzata deve essere smaltita al più tardi 28 giorni dopo l'apertura.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 C). Non congelare. Conservare la penna preriempita nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione non deve essere usata se contiene particelle o non è limpida.

Numero dell'omologazione

67104 (Swissmedic)

Confezioni

Rekovelle Pen 12 µg 1 penna preriempita e 3 aghi per iniezione (A)

Rekovelle Pen 36 µg 1 penna preriempita e 6 aghi per iniezione (A)

Rekovelle Pen 72 µg 1 penna preriempita e 9 aghi per iniezione (A)

Titolare dell’omologazione

Ferring AG, 6340 Baar

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Novembre 2025