Rapibloc 300 mg polvere per soluzione per infusione – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Landiololi hydrochloridum

Sostanze ausiliarie

Mannitolum, Natrii hydroxidum (corrisp. a max. 4,6 mg di sodio).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere da bianca a quasi bianca per la preparazione di una soluzione per infusione endovenosa.

Un flaconcino contiene 300 mg di landiololo cloridrato, equivalenti a 280 mg di landiololo.

Dopo la ricostituzione (cfr. «Altre indicazioni / Indicazioni per la manipolazione»), 1 ml di soluzione per infusione contiene 6 mg di landiololo cloridrato.

Indicazioni/possibilità d’impiego

• Tachicardia sopraventricolare e per il rapido controllo della frequenza ventricolare in pazienti con fibrillazione atriale o flutter atriale in circostanze perioperatorie, postoperatorie o di altro genere, dove si giudichi necessario il controllo a breve termine della frequenza ventricolare con un medicamento a breve durata d’azione.
• Tachicardia sinusale non compensatoria laddove, secondo il giudizio del medico, la frequenza cardiaca accelerata richieda un intervento specifico.

L’uso di landiololo non è indicato come terapia cronica.

Posologia/impiego

Landiololo è destinato all’uso endovenoso in ambiente monitorato e deve essere somministrato solo da operatori sanitari ben qualificati. Il dosaggio di landiololo deve essere titolato caso per caso.

L’infusione viene generalmente iniziata a una velocità di 10-40 µg/kg/min; ciò determinerà l’effetto di riduzione della frequenza cardiaca nell’arco di 2-16 min.

Se si desidera una riduzione più rapida della frequenza cardiaca (nell’arco di 1-4 min), si può valutare una dose di carico opzionale di 100 µg/kg/min per 1 minuto, seguita da un’infusione endovenosa continua di 10-40 µg/kg/min.

Nei pazienti con disfunzione cardiaca e shock settico si devono usare dosi iniziali inferiori. Le istruzioni di somministrazione sono fornite nella rubrica «Particolari gruppi di pazienti» e nello schema posologico integrato.

Dose massima: la dose di mantenimento può essere aumentata fino a 80 µg/kg/min per un periodo di tempo limitato (cfr. «Farmacocinetica»), se lo stato cardiovascolare del paziente richiede e consente un tale aumento della dose e non viene superata la dose giornaliera massima.

La dose giornaliera massima raccomandata di landiololo cloridrato è 57.6 mg/kg/die (ad es. infuzione di 40 µg/kg/min per una durata di 24 ore).

Formula di conversione per l’infusione endovenosa continua: µg/kg/min in ml/h (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):

Dose bersaglio (µg/kg/min) x peso corporeo (kg)/100 = velocità di infusione (ml/h)

Tabella di conversione (esempio):

Somministrazione opzionale in bolo nei pazienti emodinamicamente stabili:

Formula di conversione da 100 µg/kg/min a ml/h (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):

Velocità di infusione della dose di carico (ml/h) per 1 minuto = peso corporeo (kg)

(Esempio: velocità di infusione della dose di carico di 70 ml/h per 1 minuto per un paziente di 70 kg)

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

In caso di reazione avversa (cfr. «Effetti indesiderati»), la dose di landiololo deve essere ridotta o l’infusione deve essere interrotta e, se necessario, i pazienti devono ricevere un trattamento medico adeguato. In caso di ipotensione o bradicardia, la somministrazione di landiololo può essere ripresa con un dosaggio più basso dopo che la pressione sanguigna o la frequenza cardiaca sono ritornate ad un livello accettabile. Particolare attenzione va posta quando si adatta il dosaggio e durante l’infusione di mantenimento nei pazienti con bassa pressione sistolica.

Transizione verso un medicamento alternativo: dopo che nei pazienti si raggiungono un adeguato controllo della frequenza cardiaca ed uno stato clinico stabile, si può passare ad una terapia con medicamenti alternativi (ad esempio antiaritmici orali).

Quando il landiololo viene sostituito con medicamenti alternativi, il medico deve considerare attentamente le istruzioni e la posologia del medicamento alternativo. In caso di transizione ad un beta-bloccante orale, la posologia di landiololo può essere ridotta come segue:

• 10 minuti dopo la somministrazione del medicamento alternativo è possibile ridurre della metà (50%) la velocità di infusione del landiololo.

La risposta del paziente deve essere monitorata e se si mantiene un controllo soddisfacente almeno per 20 minuti, l’infusione di landiololo può essere interrotta.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I dati relativi al trattamento di pazienti con compromissione epatica sono limitati (cfr. «Farmacocinetica). Nei pazienti con qualsiasi grado di compromissione epatica si raccomanda un’attenta titolazione del medicamento, iniziando con la dose più bassa.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesta alcuna modifica della dose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Disfunzione cardiaca

In pazienti con compromissione della funzione ventricolare sinistra (FEVS <40%, IC <2.5 l/min/m², NYHA 3-4), per esempio a seguito di intervento di cardiochirurgia, durante un’ischemia o in stati settici, dosi ridotte, a partire da 1 µg/kg di peso corporeo/min, sono state impiegate e aumentate gradualmente fino a 10 µg/kg di peso corporeo/min sotto un attento monitoraggio della pressione arteriosa per portare sotto controllo la frequenza cardiaca. Se necessario, è possibile valutare ulteriori aumenti della dose sotto accurato monitoraggio emodinamico, a condizione che siano tollerati dalle condizioni cardiovascolari del paziente.

Shock settico

Nei pazienti con shock settico sono state utilizzate dosi inferiori a partire da 1 µg/kg/min fino a un massimo di 40 µg/kg/min per ottenere il controllo della frequenza cardiaca. La dose è stata aumentata con incrementi di 1 µg/kg/min con un intervallo minimo di 20 minuti sotto stretto monitoraggio della pressione sanguigna.

Pazienti anziani (≥65 anni)

Non è richiesta alcuna modifica della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di landiololo nei bambini da 0 a 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati disponibili sono riportati nella rubrica «Farmacocinetica», ma sulla base di questi dati non è possibile formulare una posologia raccomandata.

Modo di somministrazione

Rapibloc deve essere ricostituito prima della somministrazione (per le istruzioni cfr. «Altre indicazioni / Indicazioni per la manipolazione») e utilizzato immediatamente dopo l’apertura (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Altre indicazioni / Stabilità dopo apertura»).

Rapibloc non deve essere miscelato con altri medicamenti ad eccezione di quelli elencati nelle rubriche «Altre indicazioni / Indicazioni per la manipolazione».

Landiololo deve essere somministrato per via endovenosa attraverso una linea centrale o una linea periferica e non deve essere somministrato attraverso la stessa linea endovenosa usata per altri medicamenti (cfr. «Altre indicazioni / Indicazioni per la manipolazione»).

Diversamente da altri beta-bloccanti, landiololo non ha mostrato la tachicardia di «rebound» in risposta alla brusca sospensione dopo 24 ore di infusione continua. Ciononostante, i pazienti devono essere strettamente monitorati quando la somministrazione di landiololo viene interrotta.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti elencati in «Sostanze ausiliarie»
• Bradicardia grave (inferiore a 50 battiti al minuto)
• Sindrome del «nodo del seno»
• Gravi disturbi nella conduzione del nodo atrio-ventricolare (in assenza di pacemaker): blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado
• Shock cardiogeno
• Ipotensione grave
• Insufficienza cardiaca scompensata quando considerata non correlata all’aritmia
• Ipertensione polmonare
• Feocromocitoma non trattato
• Attacco asmatico acuto
• Acidosi metabolica grave non responsiva al trattament

Avvertenze e misure precauzionali

Rapibloc deve essere ricostituito prima della somministrazione e utilizzato immediatamente dopo l’apertura (cfr. «Altre indicazioni / Indicazioni per la manipolazione»).

L’effetto indesiderato osservato più comunemente è l’ipotensione che è rapidamente reversibile con l’apporto di liquidi e/o riducendo il dosaggio o interrompendo il trattamento.

Monitoraggio

Si consiglia di tenere sotto costante monitoraggio la pressione arteriosa e l’ECG in tutti i pazienti trattati con landiololo.

Sindrome da pre-eccitazione ventricolare

I beta-bloccanti devono essere evitati nei pazienti con sindrome da preeccitazione ventricolare in combinazione con fibrillazione atriale. In questi pazienti il beta-blocco del nodo atrio-ventricolare può aumentare la conduzione attraverso la via accessoria e può facilitare la fibrillazione ventricolare.

Blocco atrioventricolare di primo grado

A causa dell’effetto negativo sul tempo di conduzione atrio-ventricolare, i beta-bloccanti vanno somministrati con particolare cautela in pazienti con blocco atrio-ventricolare di primo grado (cfr. «Controindicazioni»).

Angina di Prinzmetal

I beta-bloccanti possono aumentare il numero e la durata di attacchi anginosi in pazienti con angina di Prinzmetal (angina conseguente a vasospasmo), a causa dell’attivazione incontrastata dei recettori alfa-adrenergici, che inducono vasocostrizione delle arterie coronarie. In tali pazienti non devono essere utilizzati beta-bloccanti non selettivi e i bloccanti beta-1-selettivi devono essere utilizzati con estrema attenzione.

Pazienti con insufficienza cardiaca e funzionalità emodinamiche compromesse

L’uso di landiololo per il controllo della risposta ventricolare in pazienti con aritmie sopraventricolari richiede cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca (preesistente) oppure quando il paziente presenta funzionalità emodinamiche compromesse o sta assumendo altri medicamenti che riducono una o tutte le seguenti funzioni: resistenza periferica, riempimento miocardico, contrattilità miocardica o propagazione dell’impulso elettrico nel miocardio. I benefici di un potenziale controllo della frequenza devono essere soppesati rispetto al rischio di un’ulteriore depressione della contrattilità miocardica. Al primo segno o sintomo di un ulteriore peggioramento, la dose non deve essere aumentata e, se necessario, il trattamento con landiololo deve essere interrotto e i pazienti devono ricevere un trattamento medico adeguato.

Somministrazione concomitante

La somministrazione contemporanea di landiololo con verapamil o diltiazem non è raccomandata nei pazienti con anomalie della conduzione atrio-ventricolare (cfr. «Interazioni»).

Pazienti affetti da diabete mellito

Il landiololo deve essere usato con cautela nei pazienti con diabete mellito o ipoglicemia. L’ipoglicemia è più marcata con beta-bloccanti meno cardio-selettivi. I beta-bloccanti possono mascherare i sintomi prodromici di un’ipoglicemia come la tachicardia. Tuttavia, la comparsa di stordimento e sudorazione non sono influenzate o lo sono in misura minore.

Compromissione renale

Il metabolita principale del landiololo (M1) è escreto attraverso i reni e potrebbe accumularsi nei pazienti con compromissione renale. Sebbene il metabolita del landiololo (M1) non abbia attività beta-bloccante, anche a dosi 200 volte superiori a quelle del medicamento da cui deriva, landiololo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

I risultati di uno studio clinico indicano che non sono necessarie precauzioni particolari per la somministrazione di landiololo a pazienti sottoposti a terapia renale sostitutiva.

Feocromocitoma

Nei pazienti con feocromocitoma landiololo deve essere usato con cautela e solo dopo il pre-trattamento con i bloccanti dei recettori alfa-adrenergici (cfr. «Interazioni»).

Patologie broncospastiche

I pazienti con patologie broncospastiche non dovrebbero, in linea generale, assumere beta-bloccanti. Landiololo può però essere utilizzato con cautela in questi casi per via della sua relativa selettività per i recettori beta-1 e della sua facile titolabilità. Si raccomanda di titolare attentamente landiololo per individuare la minima dose efficace. In caso di broncospasmo, l’infusione deve essere immediatamente sospesa e, se necessario, deve essere somministrato un beta-2-agonista. Se il paziente utilizza già un agonista dei recettori beta-2, può essere necessario riesaminare la dose di tale medicamento.

Disturbi a carico della circolazione periferica

In pazienti con disturbi a carico della circolazione periferica (malattia o sindrome di Raynaud, claudicatio intermittens), i beta-bloccanti devono essere usati con estrema cautela, poiché si potrebbe verificare un peggioramento di questi disturbi.

I beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilità verso gli allergeni, sia la gravità di eventuali reazioni anafilattiche. I pazienti che utilizzano beta-bloccanti possono non rispondere alle dosi usuali di adrenalina usate per il trattamento di reazioni anafilattiche (cfr. «Interazioni»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Calcio-antagonisti

I calcio-antagonisti, come i derivati della diidropiridina (ad esempio la nifedipina), possono aumentare il rischio di ipotensione. Nei pazienti con insufficienza cardiaca il trattamento concomitante con beta-bloccanti può portare a insufficienza cardiaca. Si raccomanda pertanto l’attenta titolazione di landiololo e un adeguato monitoraggio emodinamico.

Farmaci antiaritmici

La somministrazione di landiololo deve essere titolata con cautela se effettuata in concomitanza con l’utilizzo di verapamil, diltiazem, medicamenti antiaritmici di classe I o amiodarone visto che la co-somministrazione può indurre un’eccessiva soppressione della funzionalità cardiaca e/o anomalie della conduzione atrio-ventricolare.

Landiololo non deve essere usato in concomitanza con verapamil o diltiazem in pazienti con anomalie della conduzione atrio-ventricolare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Farmaci antidiabetici

L’impiego concomitante di landiololo e insulina oppure medicamenti antidiabetici orali può influenzare i sintomi dell’ipoglicemia. Quando questi medicamenti vengono somministrati contemporaneamente, è opportuno monitorare la i livelli di zucchero nel sangue (glicemia). Il blocco beta-adrenergico può prevenire la comparsa di segni di ipoglicemia come la tachicardia.

Medicamenti usati durante l’anestesia

L’uso continuato dei beta-bloccanti durante l’induzione dell’anestesia, l’intubazione e il risveglio riduce il rischio di aritmia.

In situazioni in cui lo stato volemico del paziente è incerto oppure vengono utilizzati in concomitanza con landiololo medicamenti antipertensivi, può verificarsi una riduzione della tachicardia riflessa e un aumento del rischio di ipotensione.

Gli effetti ipotensivi degli anestetici inalatori possono essere incrementati in presenza di landiololo. Se necessario, si può modificare il dosaggio di uno dei due medicamenti per mantenere l’effetto emodinamico desiderato.

Landiololo deve essere titolato con cautela se somministrato contemporaneamente ad anestetici che riducono la frequenza cardiaca, medicamenti metabolizzati dalle esterasi plasmatiche (ad esempio il suxametonio cloruro) o inibitori della colinesterasi (ad esempio la neostigmina) poiché la somministrazione concomitante può intensificare l’effetto di riduzione della frequenza cardiaca o prolungare la durata d’azione del landiololo.

Uno studio in vitro effettuato su plasma umano ha evidenziato che la co-somministrazione di succinilcolina potrebbe aumentare la concentrazione massima di landiololo cloridrato nel sangue di circa il 20%. L’inibizione antagonistica può anche causare un prolungamento della durata del blocco neuromuscolare indotto dalla succinilcolina.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

I FANS possono ridurre gli effetti ipotensivi dei beta-bloccanti.

Si deve adottare particolare cautela in caso di impiego concomitante di floctafenina e beta-bloccanti.

Farmaci con effetti antipertensivi (compresi antidepressivi, antipsicotici, ecc.)

La somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici, barbiturici e fenotiazine, nonché altri medicamenti antipertensivi, può aumentare l’effetto di riduzione della pressione arteriosa. Si raccomanda di regolare con cautela il dosaggio di landiololo per evitare un’ipotensione inattesa. È necessario prestare particolare cautela nell'uso di amisulpride.

La combinazione di landiololo e bloccanti gangliari può potenziare l’effetto ipotensivo.

Farmaci simpaticomimetici

Gli effetti del landiololo possono essere contrastati se si somministra landiololo in concomitanza con medicamenti simpaticomimetici come gli agonisti beta-adrenergici. In questo caso è opportuno considerare di modificare il dosaggio di landiololo o del medicamento simpaticomimetico in base alla risposta del paziente oppure l’uso di medicamenti alternativi.

Farmaci che esauriscono le catecolamine

L’effetto di medicamenti che esauriscono le catecolamine o medicamenti simpaticolitici (ad esempio reserpina, clonidina, dexmedetomidina) può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di landiololo. I pazienti trattati contemporaneamente con una di queste sostanze devono pertanto essere monitorati attentamente per la comparsa di un’eventuale ipotensione o di marcata bradicardia.

L’uso concomitante di clonidina e beta-bloccanti aumenta il rischio di ipertensione da «rebound». Sebbene un effetto di rimbalzo ipertensivo non sia stato osservato dopo la somministrazione di landiololo per 24 ore, tale effetto non può essere escluso se landiololo viene somministrato con clonidina.

Eparina

Quando si somministra eparina per via endovenosa durante l’infusione di landiololo nei pazienti sottoposti a chirurgia coronarica, si verifica una diminuzione del 50% dei livelli plasmatici di landiololo in associazione a ipotensione indotta dall’eparina e ad un aumento dell’emivita di landiololo. I valori della frequenza cardiaca non variano in queste condizioni.

Interazioni con altri medicamenti

Reazioni anafilattiche causate da altri medicamenti possono essere più gravi nei pazienti che assumono beta-bloccanti. Questi pazienti possono non rispondere alle dosi usuali di adrenalina, anche se l’infusione endovenosa di glucagone risulta efficace (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La potenziale interazione del metabolita del landiololo M1 con i medicamenti somministrati in concomitanza a landiololo non è nota. Gli effetti farmacodinamici dei metaboliti sono considerati clinicamente non rilevanti (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Non è noto se le interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche del medicamento nei bambini e negli adolescenti siano simili a quelle nella popolazione adulta.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Sono disponibili solo dati limitati sull’uso di landiololo nelle donne in gravidanza. In uno studio clinico controllato verso placebo, 200 µg di landiololo somministrati al momento dell’induzione dell’anestesia a 32 pazienti con taglio cesareo programmato hanno ridotto la reazione emodinamica causata dall’intubazione endotracheale. Non sono stati segnalati eventi avversi. Non sono state osservate differenze nei punteggi Apgar fetali a 1 e 5 minuti tra le pazienti trattate con landiololo e non trattate. A causa della sua elevata selettività beta-1, il landiololo non ha influenzato le contrazioni uterine. Studi su animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti per la riproduzione nell’intervallo terapeutico (cfr. «Dati preclinici»). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di landiololo durante la gravidanza.

Qualora il trattamento con landiololo sia considerato necessario, si raccomanda di monitorare il flusso sanguigno utero-placentare e la crescita fetale. Il neonato deve essere sottoposto ad accurato monitoraggio.

Allattamento

Non è noto se il landiololo o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Dati di farmacocinetica ottenuti da studi su animali mostrano che landiololo viene escreto nel latte (cfr. «Dati preclinici»). Un rischio per il lattante non può essere escluso. La decisione di interrompere l’allattamento o interrompere / astenersi dalla terapia con landiololo va presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati riguardanti l’effetto di Rapibloc sulla fertilità umana. Studi su animali non hanno dimostrato che landiololo alteri la fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non applicabile.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comunemente osservate negli studi clinici (2’382 pazienti) e nella fase di post-marketing (1’257 pazienti) del landiololo sono state ipotensione e bradicardia (≥1%, <10%).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e in ordine di frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1’000, <1/100)

«raro» (≥1/10’000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10’000)

«non nota» (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Infezioni ed infestazioni

Non comune: Polmonite*.

Raro: Mediastinite*.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: Trombocitopenia*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Iponatriemia*.

Raro: Iperglicemia.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: Ischemia cerebrale*, mal di testa.

Raro: Infarto cerebrale.

Patologie cardiache

Comune: Bradicardia.

Non comune: Arresto cardiaco*, tachicardia*, fibrillazione atriale, infarto.

Raro: Tachicardia ventricolare*, sindrome da ridotta gittata cardiaca*, blocco atrio-ventricolare*, blocco di branca destra*, insufficienza cardiaca, extrasistolia sopraventricolare, extrasistolia ventricolare, arresto sinusale.

Patologie vascolari

Comune: Ipotensione.

Non comune: Ipertensione*.

Raro: Shock*, vampate di calore*, ictus embolico.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Edema polmonare.

Raro: Asma*, Sofferenza respiratoria*, malattie respiratorie*, broncospasmo, dispnea*, ipossia*.

Patologie gastrointestinali

Non comune: Vomito, nausea.

Raro: Disturbi addominali, secrezioni orali, alitosi.

Patologie epatobiliari

Non comune: Epatopatie*, Iperbilirubinemia*.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: Eritema, Sudore freddo*.

Patologie renali e urinarie

Raro: Insufficienza renale*, Oliguria, lesione renale acuta.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: Piressia.

Raro: Brividi*, sensazione di oppressione toracica*, dolore al sito di somministrazione.

Non nota: Dolore al sito di applicazione, reazioni al sito di infusione, sensazione di pressione.

Esami diagnostici

Comune: Pressione del sangue diminuita.

Non comune: alanina aminotransferasi (ALT/GPT) aumentata*, aspartato aminotransferasi (AST/GOT) aumentata*, gamma-glutamil transferasi aumentata, conta leucocitaria diminuita*, conta eritrocitaria diminuita*, emoglobina diminuita*, ematocrito diminuito*, conta piastrinica diminuita, lattato deidrogenasi ematica aumentata, urea ematica anormale*, creatinina ematica aumentata*, creatinfosfochinasi ematica aumentata*, proteine totali diminuite*, albumina ematica diminuita*, potassio ematico diminuito*, colesterolo ematico anormale, cloruro ematico aumentato.

Raro: Depressione del segmento ST nell’ECG, Inversione dell’onda T nell’elettrocardiogramma*, elettrocardiogramma: complesso QRS prolungato, pressione arteriosa polmonare aumentata*, PO₂ diminuita*, cloruro ematico diminuito, presenza di glucosio nelle urine*, trigliceridi ematici anormali*, presenza di proteine nelle urine*, conta eritrocitaria aumentata, urea nelle urine aumentata, conta leucocitaria aumentata, creatinina ematica diminuita, conta piastrinica aumentata, fosfatasi alcalina ematica anormale*.

* La frequenza si basa su un'analisi congiunta di 42 studi (es.studi controllati con placebo, attivi, senza trattamento così come studi non controllati), in cui 2264 pazienti sono stati trattati con landiololo.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Nella fase di post-marketing del landiololo, la frequenza degli eventi avversi di ipotensione e bradicardia è stata dello 0.8% e 0.7%, rispettivamente (su 1’257 pazienti). Tutti i casi di ipotensione e bradicardia relativi al trattamento con landiololo riportati negli studi descritti sopra si sono risolti o sono migliorati senza alcun intervento o entro pochi minuti dall’interruzione della somministrazione del landiololo e/o ulteriore trattamento.

Effetti indesiderati gravi provenienti da studi clinici/fase di post-marketing:

Shock dovuto a eccessiva ipotensione è stato segnalato in uno studio clinico durante il periodo perioperatorio di un paziente con forti emorragie (il caso si è risolto 10 minuti dopo l’interruzione di landiololo, prostaglandine e isoflurano). Arresto cardiaco, blocco AV completo, arresto sinusale e bradicardia grave, riportati durante gli studi clinici e la fase di post-marketing, sono occorsi principalmente in pazienti anziani o pazienti con ipertensione o malattie cardiache come complicazioni.

Le misure da adottare se questi specifici effetti indesiderati si verificano, sono descritte nella rubrica «Posologia/impiego».

Altre popolazioni speciali

Nello studio LANDI-SEP in pazienti con sepsi, gli effetti indesiderati correlati al landiololo hanno incluso ipotensione (5 eventi in 5 pazienti su 98 [5,1%]), bradicardia (3 eventi in 2 pazienti su 98 [2,0%]) o diminuzione della frequenza cardiaca (1 evento in 1 paziente su 98 [1,0%]), disfunzione cardiaca (1 evento in 1 paziente su 98 [1,0%]), sindrome da ridotta gittata cardiaca (1 evento in 1 paziente su 98 [1,0%]), aumento degli enzimi epatici (1 evento in 1 paziente su 98 [1,0%]), aumento del lattato nel sangue (1 evento in 1 paziente su 98 [1,0%]), e poliuria (1 evento in 1 paziente su 98 [1,0%]).

Sono disponibili dati di sicurezza limitati sull’uso di landiololo negli anziani. Devono essere tenute in considerazione carenze nel profilo di sicurezza del landiololo visto che effetti indesiderati potrebbero anche derivare dalla co-somministrazione di altri medicamenti o dall’anestesia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi i seguenti sintomi: grave ipotensione, grave bradicardia, blocco atrio-ventricolare, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno, arresto cardiaco, broncospasmo, insufficienza respiratoria, perdita di coscienza fino al coma, convulsioni, nausea, vomito, ipoglicemia e iperkaliemia.

In caso di sovradosaggio deve essere immediatamente interrotta la somministrazione del landiololo.

Trattamento

Il tempo necessario per la scomparsa dei sintomi in seguito a sovradosaggio dipenderà dalla quantità di landiololo somministrata. Anche se l’effetto di riduzione della frequenza cardiaca dovuta al landiololo diminuisce rapidamente dopo la sospensione della somministrazione, questo potrà richiedere un tempo più lungo rispetto ai 30 minuti osservati in caso di interruzione del trattamento di landiololo somministrato a dosi terapeutiche.

La respirazione artificiale può essere necessaria. In base agli effetti clinici osservati, si raccomanda di tenere conto delle seguenti misure generali:

• Bradicardia: somministrazione endovenosa di atropina o di un altro medicamento anticolinergico seguita da un beta-1-agonista (dobutamina, ecc.). Qualora non sia possibile trattare la bradicardia in misura sufficiente, può essere necessario un pacemaker.
• Broncospasmo: somministrazione di beta-2-simpaticomimetici per via inalatoria. Qualora ciò non fosse sufficiente, potrà essere presa in considerazione la somministrazione endovenosa di beta-2-simpaticomimetici o di aminofillina.
• Ipotensione sintomatica: somministrazione endovenosa di fluidi e/o medicamenti vasopressori.
• Depressione cardiovascolare o shock cardiogeno: somministrazione di diuretici (in caso di edema polmonare) o simpaticomimetici. La dose di simpaticomimetici (a seconda dei sintomi: dobutamina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, ecc.) dipenderà dall’effetto terapeutico. Qualora sia necessario un ulteriore trattamento, sarà possibile somministrare per via endovenosa atropina, medicamenti inotropi positivi, ioni di calcio.

Proprietà/effetti

Codice ATC

C07AB14

Meccanismo d’azione

Il landiololo è un antagonista altamente selettivo dei recettori beta-1-adrenergici (la selettività per il blocco del recettore beta-1 è 255 volte superiore a quella per il blocco del recettore beta-2) che inibisce l’effetto cronotropo positivo sviluppato dalle catecolamine adrenalina e noradrenalina sul cuore, dove sono prevalentemente situati i recettori beta-1. Il landiololo, come gli altri beta-bloccanti, è pensato per ridurre l’attività simpatica, con conseguente riduzione della frequenza cardiaca, diminuzione della frequenza delle depolarizzazioni spontanee da parte dei pacemaker ectopici, rallentando la conduzione e aumentando il periodo refrattario del nodo atrio-ventricolare. In studi clinici, il landiololo ha dimostrato di controllare la tachicardia in modo ultra-rapido, con una rapida insorgenza e termine dell’azione; ha mostrato inoltre effetti anti-ischemici e cardioprotettivi.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d’azione».

Efficacia clinica

In base ai dati di 21 studi clinici pubblicati, 1’369 pazienti con tachiaritmia sopraventricolare (SVT) perioperatoria o parossistica sono stati trattati con landiololo. L’endpoint di efficacia è stato determinato come riduzione della frequenza cardiaca e/o conversione a ritmo sinusale nel trattamento della tachicardia sinusale o SVT. In questi studi il principale parametro di controllo dell’efficacia è stato la frequenza cardiaca. Nei pazienti trattati con landiololo si è osservata una riduzione della frequenza cardiaca significativa.

Pazienti pediatrici

L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha differito l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Rapibloc in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento o la prevenzione di aritmie sopraventricolari. Vedere la rubrica «Posologia/impiego» per informazioni sull’uso nei bambini e negli adolescenti.

I dati relativi al trattamento di tachiaritmie sopraventricolari con landiololo nei bambini sono limitati e si basano sulla letteratura pubblicata. In un neonato di 3 mesi con tachicardia ectopica giunzionale (JET) postoperatoria, un’infusione continua di 4 µg/kg PC/min di landiololo ha ridotto la frequenza cardiaca ed ha ripristinato il ritmo sinusale.

Quattro pazienti di età compresa tra 14 giorni e 2 anni che hanno sviluppato JET perioperatoria sono stati trattati con landiololo. In tutti i pazienti, la somministrazione di landiololo ad una dose compresa tra 1.0 e 10.0 µg/kg PC/min ha permesso di raggiungere con successo il controllo della frequenza cardiaca. Non sono stati riscontrati effetti indesiderati, quali bradicardia, ipotensione o ipoglicemia.

In un’analisi retrospettiva, 12 pazienti di età compresa tra 4 giorni e 9 anni con diagnosi di tachiaritmia post-operatoria sono stati trattati con landiololo (la dose di mantenimento media è stata di 6.8 ± 0.9 µg/kg PC/min) per la riduzione della frequenza cardiaca o la conversione a ritmo sinusale. La tachiaritmia è stata convertita a ritmo sinusale nel 70.0% dei casi ed il tempo medio necessario per ottenere una riduzione della frequenza cardiaca è stato di 2.3 ± 0.5 ore. Bradicardia è stata osservata in un paziente trattato con landiololo alla dose di 10 µg/kg PC/min.

Farmacocinetica

Quando somministrato per infusione endovenosa continua, la concentrazione di landiololo nel sangue raggiunge valori di stato stazionario 15 minuti circa dopo l’inizio della somministrazione. Lo stato stazionario può essere ottenuto più velocemente (fino a 2-5 minuti) con regimi che utilizzano una dose di carico più elevata infusa per 1 minuto seguita da infusione continua ad un dosaggio inferiore.

Assorbimento

Nei volontari sani, la concentrazione plasmatica media di landiololo (al picco) era 0.294 µg/ml dopo singola somministrazione in bolo di 100 µg/kg. Dopo 2 ore di infusione di 10, 20 e 40 µg/kg/min, i rispettivi livelli plasmatici allo steady state erano rispettivamente 0.2, 0.4 e 0.8 µg/ml.

In uno studio che ha incluso pazienti con fibrillazione atriale o flutter atriale, un gruppo ha ricevuto dosi di 40 µg/kg/min per un massimo di 190 minuti senza aumento della dose, facendo registrare conseguentemente concentrazioni plasmatiche di picco comprese tra 0.52 e 1.77 µg/ml. Nel gruppo di studio che ha ricevuto dosi aumentate a 80 µg/kg/min per 14-174 minuti, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di picco comprese tra 1.51 e 3.33 µg/ml.

Date le caratteristiche molecolari del landiololo (basso peso molecolare di circa 0.5 kDa e bassa capacità di legarsi alle proteine) non è previsto alcun riassorbimento significativo da parte dei trasportatori dell’assorbimento renale OAT1, OAT3 o OCT2.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di landiololo era 0.3 l/kg-0.4 l/kg dopo una singola somministrazione in bolo di 100-300 µg/kg o, in stato stazionario durante un’infusione di landiololo, di 20-80 µg/kg/min.

Il landiololo ha una bassa capacità di legarsi alle proteine (<10%) e questa è dose-dipendente.

Metabolismo

Il landiololo viene metabolizzato attraverso l’idrolisi del gruppo estereo presente nella molecola. I dati in vitro e in vivo suggeriscono che il landiololo è metabolizzato principalmente nel plasma da pseudocolinesterasi e carbossilesterasi. L’idrolisi porta alla formazione di un chetale (componente alcolico) che è ulteriormente scisso in glicerolo, acetone e una sostanza contenente acido carbossilico (metabolita M1). Questo subisce successivamente una beta-ossidazione con formazione del metabolita M2 (un acido benzoico sostituito). L’attività bloccante dei recettori beta-1-adrenergici da parte dei metaboliti del landiololo, M1 e M2, è 1/200 volte inferiore rispetto al composto di origine, indicando un effetto trascurabile sulla farmacodinamica alla dose massima raccomandata di landiololo.

In vitro, né il landiololo né i suoi metaboliti M1 e M2 hanno mostrato effetti inibitori sull’attività metabolica dei diversi enzimi appartenenti alla famiglia del citocromo P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4). Nei ratti, il contenuto del citocromo P450 non è stato influenzato dopo ripetuta somministrazione endovenosa del landiololo. Non ci sono dati disponibili su un potenziale effetto di induzione o di inibizione tempo-dipendente del CYP P450 da parte del landiololo o dei suoi metaboliti.

Eliminazione

Nell’uomo il landiololo è principalmente escreto nelle urine. Dopo la somministrazione endovenosa circa il 75% della dose somministrata viene escreta entro 4 ore (54.4% come metabolita M1 e 11.5% come metabolita M2). Le urine rappresentano la via più importante di escrezione, con una percentuale di escrezione urinaria del landiololo e dei suoi principali metaboliti M1 e M2 maggiore del 99% entro 24 ore.

La clearance totale di landiololo era 66.1 ml/kg/min dopo una singola somministrazione in bolo di 100 µg/kg, e 57 ml/kg/min in stato stazionario dopo 20 ore di infusione continua di 40 µg/kg/min di landiololo.

L’emivita di eliminazione di landiololo era 3.20 minuti dopo un’unica somministrazione in bolo di 100 µg/kg di landiololo e 4.52 minuti dopo 20 ore di infusione continua di 40 µg/kg/min di landiololo.

Linearità/non linearità

A tutti i dosaggi raccomandati, il landiololo ha mostrato una farmacocinetica – farmacodinamica (relazione tra la concentrazione-effetto) lineare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Gli effetti della funzionalità epatica sulla farmacocinetica del landiololo sono stati studiati in sei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (5 pazienti di classe Child-Pugh A, un paziente di classe Child-Pugh B, livello medio delle colinesterasi plasmatiche - 62%) e sei volontari sani. I pazienti con compromissione epatica hanno mostrato una riduzione del volume di distribuzione del landiololo e un aumento dei livelli plasmatici di landiololo del 40%. L’emivita e l’eliminazione del medicamento non sono risultate diverse da quelle degli adulti sani.

Disturbi renali

La farmacocinetica in pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è stata valutata.

Shock settico

Le caratteristiche farmacocinetiche del landiololo sono state studiate in pazienti (n=7) con shock settico sottoposti a terapia sostitutiva renale. Il contributo della clearance dialitica alla clearance totale del landiololo era circa il 2% e considerato trascurabile. Per il metabolita M1 del landiololo, il contributo della clearance dialitica alla clearance totale è stato di circa il 30%. Nel periodo di studio di 8 ore non è stato osservato alcun accumulo di landiololo e del suo metabolita M1. I risultati dello studio clinico indicano che non sono necessarie particolari precauzioni nella somministrazione di landiololo a pazienti sottoposti a terapia renale sostitutiva.

Popolazione caucasica e asiatica

Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica del landiololo tra la popolazione caucasica e quella giapponese.

Dati preclinici

Dati preclinici non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole e ripetute e genotossicità. Effetti avversi in studi preclinici sono stati osservati unicamente con esposizioni ritenute sufficientemente al di sopra dell’esposizione massima per l’uomo, un risultato poco rilevante per l’uso clinico. In uno studio della durata di 4 settimane, i cani trattati con un’infusione continua (per 24 ore) hanno mostrato una buona tollerabilità fino alla dose massima sperimentata (1 mg/kg/min; corrisp. a 1’440 mg/kg/die).

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità del landiololo.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi di fertilità nei ratti maschi e femmine, l’accoppiamento e la fertilità non sono state influenzate dal trattamento con dosi e.v. fino a 100 mg/kg/die.

A velocità di infusione ed esposizione clinicamente rilevanti, il landiololo non ha mostrato tossicità per la riproduzione o lo sviluppo. In uno studio embriofetale nei ratti, il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) più basso identificato è stato pari a 25 mg/kg/die, corrispondente a 100 volte la massima velocità di infusione clinica.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, un ridotto aumento del peso corporeo e una ridotta sopravvivenza a quattro giorni dopo la nascita sono stati osservati nella generazione F1 in seguito a somministrazione di dosi tossiche per la madre. Questo effetto è probabilmente clinicamente non rilevante, in quanto si è verificato a una velocità di infusione pari a 400 volte la massima velocità di infusione clinica e in seguito a somministrazione ripetuta. Non sono stati osservati effetti avversi fino a una dose di 50 mg/kg/die, corrispondente a 200 volte la massima velocità di infusione clinica.

Allattamento

Dopo un’iniezione e.v. in bolo di 1 mg/kg di landiololo a ratte in allattamento è stata osservata un’escrezione di landiololo nel latte, con superamento delle concentrazioni plasmatiche materne.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti ad eccezione di quelli elencati nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni controllate e asettiche convalidate.

Se la soluzione non viene usata immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell’utilizzatore. Non congelare.

Indicazioni particolare concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Rapibloc non deve essere somministrato senza ricostituzione.

Istruzioni per l’uso

Ricostituire un flaconcino con 50 ml di una delle seguenti soluzioni:

• Soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)
• Soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%)
• Soluzione di Ringer
• Soluzione di Ringer-lattato

La polvere da bianca a quasi bianca si scioglie completamente dopo la ricostituzione. Mescolare piano fino ad ottenere una soluzione limpida. Le soluzioni ricostituite devono essere esaminate visivamente per particelle visibili e scolorimento. Solo le soluzioni limpide ed incolori devono essere utilizzate.

Numero dell’omologazione

68611 (Swissmedic)

Confezioni

Flaconcino in vetro incolore (Tipo 1) da 50 ml con tappo di gomma bromo o clorobutilica ed un sigillo in alluminio flip-off.

Confezione: 1 flaconcino contiene 300 mg (il codice colore del sigillo flip-off è giallo) di polvere per soluzione per infusione. (B)

Titolare dell’omologazione

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Stato dell’informazione

Gennaio 2026