Psychopax, Gocce – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Diazepamum.

Sostanze ausiliarie

Ethanolum 96% 332 mg/ml, propylenglycolum (E1520) 602 mg/ml, saccharinum, aromatica (herba) (contiene ethanolum).

Le gocce contengono il 38% di alcol in volume.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Gocce orali, soluzione

1 ml di soluzione contiene: diazepamum 12,5 mg.

3 gocce contengono 1 mg di diazepamum.

1 ml di soluzione corrisponde a 37,5 gocce.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Stati di ansia e di tensione, di agitazione mentale, di eccitazione emozionale.

Malattie psicosomatiche o distonia vegetativa dovute ad ansia e stati di tensione.

Disturbi del sonno dovuti a stati di ansia e di tensione, in particolare insonnia iniziale.

Come terapia coadiuvante in caso di crampi muscolari e contrazioni della muscolatura scheletrica.

Posologia/impiego

Adulti

Con le gocce di Psychopax è possibile adeguare particolarmente bene la posologia e la durata dell’utilizzo alle esigenze individuali e alla gravità della malattia.

Nel caso di trattamento in regime ambulatoriale, la posologia media è di 2 mg 3 volte al giorno (= 6 gocce 3 volte al giorno), oppure 5 mg 3 volte al giorno (=15 gocce 3 volte al giorno). In caso di disturbi del sonno e per indurre il sonno si consiglia una dose unica da 5 a 20 mg alla sera (= 15-60 gocce).

Nel caso di trattamento di quadri clinici gravi, stati di ecitazione motoria ecc., durante il ricovero ospedaliero la dose giornaliera può essere aumentata a 30 e fino a 60 mg (= 90-180 gocce). La tolleranza individuale alle gocce di Psychopax può variare.

Quando si interrompe la terapia a lungo termine e ad alte dosi, la dose deve essere ridotta gradualmente a causa del rischio di sintomi da astinenza.

Il diazepam è adatto solo per la terapia sintomatica e deve essere usato solo per il tempo più breve e la dose minima necessari. Il paziente deve essere controllato regolarmente e deve essere valutata la necessità di un ulteriore trattamento, soprattutto se il paziente non presenta sintomi.

Pazienti anziani o debilitati

Nel caso di pazienti anziani o debilitati, non si deve superare la metà della dose prevista per gli adulti. I pazienti anziani devono essere monitorati con particolare attenzione all’inizio del trattamento, modificando la quantità e/o la frequenza del dosaggio, in modo da evitare un sovradosaggio dovuto al cumulo.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e/o renale

Questi pazienti devono essere dosati gradualmente e la dose deve essere ridotta. I pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica non devono essere trattati con benzodiazepine, poiché si aumenta il rischio di encefalopatia epatica (vedere «Controindicazioni»).

Bambini e adolescenti sotto i 18 anni

L’utilizzo in bambini e adolescenti sotto i 18 anni non è raccomandato.

Modo di somministrazione

Assumere le gocce con acqua, tè, succo di frutta (ma non succo di pompelmo) o su una zolletta di

zucchero.

Durata della terapia

La durata della terapia deve essere limitata nel tempo. In caso di disturbi acuti, deve durare alcuni giorni, in caso di disturbi cronici, dopo 2-4 settimane si deve valutare, riducendo gradualmente la dose, se è indicato un ulteriore trattamento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

Psychopax è controindicato in:

• pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo (benzodiazepine) o a una delle sostanze ausiliarie come da composizione,
• insufficienza respiratoria grave,
• insufficienza epatica grave,
• sindrome di apnea del sonno,
• miastenia grave,
• dipendenza da altre sostanze, incluso l’alcol. Un’eccezione a quest’ultimo caso è il trattamento dei sintomi di astinenza acuta.

Le benzodiazepine non sono raccomandate per il trattamento primario dei disturbi psicotici. Le benzodiazepine da sole non devono essere utilizzate per trattare la depressione o l’ansia nella depressione, poiché i pazienti con tali disturbi sono a rischio di suicidio.

Avvertenze e misure precauzionali

Pazienti a rischio

Si raccomanda cautela nei pazienti anziani, nei pazienti con malattia grave e in quelli con insufficienza cardiaca o respiratoria, poiché in questi pazienti sono stati segnalati casi di apnea o arresto cardiaco.

Il dosaggio deve essere ridotto nei pazienti con ipotensione, che spesso rispondono alle benzodiazepine in modo più marcato del previsto, oltre che nei pazienti con alterazioni organiche del cervello.

Nei pazienti anziani e debilitati si devono usare dosi più basse.

Assunzione concomitante di alcol/deprimenti del sistema nervoso centrale

L’uso concomitante di barbiturici, alcol o altri deprimenti del sistema nervoso centrale deve essere evitato. Tale uso concomitante può aumentare gli effetti clinici del diazepam, comprese sedazione grave, depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente rilevanti.

Abuso di alcol o di altri medicamenti

Le benzodiazepine devono essere utilizzate con estrema cautela in pazienti in cui è noto l’abuso di alcol o medicamenti/droghe.

I pazienti devono essere avvertiti di non assumere contemporaneamente alcolici, poiché tale combinazione può potenziare gli effetti negativi di entrambe le sostanze.

Insufficienza respiratoria

Si consiglia cautela nei casi di insufficienza cardiorespiratoria nota, poiché i sedativi come Psychopax possono aumentare la depressione respiratoria esistente. Viceversa, l’effetto sedativo può avere un effetto favorevole in alcuni pazienti, limitando lo sforzo necessario per respirare.

Disturbi della funzionalità epatica o renale

Nel trattamento di pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, si devono osservare le consuete misure precauzionali (vedere «Posologia» e «Controindicazioni»).

Ansia da rimbalzo

Si tratta di una sindrome di transizione in cui i sintomi che hanno portato al trattamento con Psychopax si presentano con maggiore frequenza. Può verificarsi quando il trattamento viene interrotto. Può anche essere accompagnata da altre reazioni come umore alterato, ansia e irrequietezza.

Poiché il rischio di sintomi da astinenza e di fenomeni di rimbalzo è maggiore dopo la brusca interruzione del trattamento, si raccomanda di ridurre gradualmente il dosaggio.

Amnesia

Si noti che le benzodiazepine possono provocare amnesia anterograda. L’amnesia anterograda può verificarsi anche a dosi terapeutiche, con un aumento del rischio a dosi più elevate. Gli effetti amnestici possono essere accompagnati da disturbi della condotta.

Reazioni psichiatriche e «paradosse»

È noto che con l’utilizzo delle benzodiazepine possono manifestarsi reazioni paradosse, come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, vaneggiamenti, eccessi di rabbia, incubi, allucinazioni, psicosi, disturbi della condotta e altri disturbi comportamentali. In questi casi, si deve interrompere il medicamento. Tali reazioni si manifestano più frequentemente nei bambini e nei pazienti anziani.

Dipendenza

L’assunzione di benzodiazepine può portare a dipendenza fisica e psicologica. Questo rischio è aumentato in caso di assunzione prolungata, dosaggi maggiori, in pazienti in cui è noto l’abuso di alcol e/o di medicamenti/droghe (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») e quando le benzodiazepine vengono utilizzate come sedativi diurni in concomitanza con ipnotici (tolleranza crociata). I sintomi da astinenza si manifestano soprattutto dopo una brusca interruzione e sono limitati, nei casi più lievi, a tremore, irrequietezza, disturbi del sonno, ansia, cefalea e scarsa concentrazione. Tuttavia, possono manifestarsi anche sintomi come sudorazione, crampi muscolari e addominali, disturbi sensoriali e, in rari casi, delirio e convulsioni cerebrali.

La comparsa dei sintomi di astinenza può verificarsi da poche ore a una settimana o più dopo l’interruzione del trattamento, a seconda della durata dell’effetto della sostanza.

Per ridurre al minimo il rischio di dipendenza, le benzodiazepine devono essere prescritte solo dopo un’attenta valutazione dell’indicazione e devono essere assunte per un periodo il più breve possibile (come ipnotico, ad esempio, in genere non più di quattro settimane). La necessità di continuare il trattamento deve essere rivista periodicamente. Il trattamento prolungato è indicato solo per alcuni pazienti (ad esempio, per gli stati di panico) e i benefici sono meno chiari rispetto ai rischi.

Per prevenire i sintomi di astinenza, si raccomanda in ogni caso un’interruzione graduale, riducendo progressivamente la dose. Se si verificano sintomi di astinenza, è necessario il monitoraggio attento del paziente e il supporto da parte del medico.

Rischio in caso di uso concomitante di oppioidi

L’utilizzo concomitante di diazepam e oppioidi può portare a sedazione, depressione respiratoria, coma e fino alla morte. Rispetto ai rischi, la prescrizione di medicamenti sedativi come le benzodiazepine o sostanze affini assieme a oppioidi deve essere riservata a pazienti per i quali non sono disponibili altre opzioni di trattamento. Quando si decide di prescrivere diazepam con oppioidi, deve essere selezionata la più bassa dose efficace e la durata deve essere mantenuta più breve possibile.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per la presenza di segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A questo scopo, è altamente raccomandato informare i pazienti ed eventualmente i loro caregiver di tali sintomi (vedere «Interazioni»).

Sviluppo di tolleranza

L’uso ripetuto nell’arco di poche settimane può portare a una riduzione dell’effetto (tolleranza) del diazepam.

Questo medicamento contiene 8,9 mg di alcol per goccia, che è equivalente a 133 mg di alcol per una dose da 15 gocce (= 0,4 ml). La quantità contenuta in una dose di 15 gocce di questo medicamento è equivalente a meno di 4 ml di birra o 2 ml di vino.

La piccola quantità di alcol in questo medicamento non produrrà effetti rilevanti.

Questo medicamento contiene 16 mg di propilene glicole per goccia, corrispondenti a 241 mg per una dose da 15 gocce (= 0,4 ml).

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Il metabolismo del diazepam e del suo principale metabolita DMDZ dipende dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP3A4 e CYP2C19. I modulatori di questi enzimi possono portare ad alterazioni nell’esposizione e nell’effetto del diazepam. Si osservano forti interazioni con composti che agiscono contemporaneamente su entrambe le vie di degradazione metabolica ossidativa del diazepam; al contrario, gli effetti sono solo moderati anche con forti inibitori se questi agiscono solo su una delle vie di degradazione metabolica del diazepam. Gli inibitori del CYP3A4 e del CYP2C19 rallentano la degradazione metabolica e possono portare a un aumento delle concentrazioni di diazepam e del metabolita desmetilico e quindi a un’intensificazione/prolungamento degli effetti sedativi e ansiolitici. Tali alterazioni possono aumentare gli effetti del diazepam nei pazienti la cui sensibilità è aumentata, ad esempio a causa dell’età, della compromissione della funzionalità epatica o del trattamento con altri medicamenti che compromettono l’ossidazione. Gli induttori del CYP3A4 e del CYP2C19 possono portare a concentrazioni inferiori a quelle previste e quindi non avere l’effetto desiderato. Per ottenere l’effetto desiderato, può essere necessario un adeguamento posologico.

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di diazepam

Inibitori enzimatici

Il succo di pompelmo contiene forti inibitori del CYP3A4. Quando il diazepam è stato assunto con succo di pompelmo invece che con acqua, l’esposizione al diazepam è aumentata notevolmente (AUC 3,2 volte; C_max 1,5 volte) e il tempo per raggiungere la concentrazione massima è stato prolungato.

I derivati azolici antimicotici inibiscono le vie metaboliche del CYP3A4 e del CYP2C19 e hanno portato a un aumento dell’esposizione al diazepam (rapporto AUC del diazepam con fluconazolo 2,5; con voriconazolo 2,2) e a un’estensione dell’emivita di eliminazione del diazepam (con fluconazolo da 31 ore a 73 ore; con voriconazolo da 31 ore a 61 ore). L’influsso degli antimicotici sul livello di diazepam è stata osservata solo 4 ore dopo l’ingestione e successivamente. Come stabilito nei test di performance psicomotoria, con il diazepam, l’itraconazolo è risultato avere effetti moderati senza interazioni clinicamente significative.

Anche l’inibitore della ricaptazione della serotonina, la fluvoxamina, è un inibitore di entrambe le vie di degradazione del diazepam e non solo ha aumentato l’esposizione al diazepam del 180% e ha prolungato la sua emivita di eliminazione da 51 ore a 118 ore, ma ha anche aumentato l’esposizione e il tempo allo stato stazionario (steady state) del metabolita desmetilico.

La fluoxetina ha avuto un effetto moderato sul valore dell’AUC del diazepam (aumento di circa il 50%) e nessun effetto sulla risposta psicomotoria, poiché le concentrazioni combinate di diazepam e desmetildiazepam erano comparabili con e senza fluoxetina.

I contraccettivi ormonali combinati sembrano ridurre la clearance del diazepam (del 40%) e prolungare la sua emivita di eliminazione (del 47%). La compromissione psicomotoria indotta dal diazepam nelle utilizzatrici di contraccettivi può essere maggiore durante la pausa mestruale di 7 giorni, quando non si assume il rispettivo preparato ormonale, rispetto a quando si assume il contraccettivo. Esistono prove che le benzodiazepine possano aumentare l’incidenza di sanguinamento intermestruale nelle utilizzatrici di contraccettivi ormonali. Non è stata osservata alcuna interazione farmacologica con conseguente gravidanza.

L’inibitore della pompa protonica, omeprazolo, un inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4, ha causato un aumento del 40% dell'AUC del diazepam e un aumento del 36% dell'emivita quando è stato somministrato a una dose di 20 mg o.d. Alla dose di 40 mg o.d., l’omeprazolo ha aumentato

l’AUC del diazepam del 122% e l’emivita del 130%. Anche l’eliminazione del desmetildiazepam è stata ridotta. L’effetto dell’omeprazolo è stato osservato solo nei metabolizzatori forti, ma non in quelli lenti del CYP2C19. L’esomeprazolo (ma non il lansoprazolo o il pantoprazolo) ha il potenziale di inibire il metabolismo del diazepam fino a un livello simile a quello dell’omeprazolo.

L’antagonista dei recettori H2 dell’istamina, la cimetidina, che inibisce diversi isozimi del CYP, tra cui CYP3A4 e CYP2C19, riduce la clearance del diazepam e del desmetildiazepam del 40-50%. L’effetto è lo stesso dopo una somministrazione di un giorno e cronica di cimetidina e porta a un aumento dell’esposizione al diazepam e al suo principale metabolita dopo una singola dose di diazepam, nonché a un prolungamento della loro emivita di eliminazione e a concentrazioni allo stato stazionario più elevate dopo dosi multiple di diazepam. Con l’uso concomitante di cimetidina è stato osservato un aumento della sedazione. Con gli antagonisti H2 ranitidina e famotidina non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica di questo tipo.

Il disulfiram inibisce il metabolismo del diazepam (riduzione mediana della clearance del 41%, aumento dell’emivita del 37%) e probabilmente anche l’ulteriore degradazione dei metaboliti attivi del diazepam. Ciò può comportare un aumento degli effetti sedativi.

La permanenza di diazepam può cambiare durante la terapia antitubercolare. In presenza di isoniazide, l’esposizione media al diazepam (AUC) e l’emivita del diazepam sono aumentate (in media del 33-35%), con i maggiori cambiamenti osservati nei pazienti con un fenotipo di acetilatore lento.

Il calcio-antagonista diltiazem, substrato degli stessi isoenzimi CYP del diazepam e inibitore del CYP3A4, ha aumentato l’AUC (di circa il 25%) e prolungato l’emivita (del 43% nei forti metabolizzatori del CYP2C19) del diazepam, anche se le differenze tra i pazienti con diversi fenotipi CYP2C19 erano minime. In presenza di diltiazem, anche l’esposizione al desmetildiazepam tende ad aumentare.

Il metabolita primario di idelalisib è un forte inibitore del CYP3A4 e ha aumentato le concentrazioni sieriche di diazepam, per cui potrebbe essere necessario prendere in considerazione una riduzione della dose.

Gli psicostimolanti modafinil e armodafinil inducono il CYP3A4 e inibiscono il CYP2C19; possono prolungare l’eliminazione del diazepam e causare una sedazione eccessiva.

Induttori di enzimi

La rifampicina ha un forte effetto induttore sul CYP3A4 e un significativo effetto acceleratore sulla via del CYP2C19. Al dosaggio di 600 mg al giorno per 7 giorni, la clearance del diazepam è aumentata di 4,3 volte e l’AUC si è ridotta del 77%.

Inoltre, è stata osservata una riduzione significativa dell’esposizione a tutti i metaboliti del diazepam. Quando la dose giornaliera di rifampicina è stata raddoppiata, non c’è stato un ulteriore aumento degli effetti di questa sostanza.

La carbamazepina è un noto induttore del CYP3A4 e ha accelerato l’eliminazione (aumento della clearance, riduzione dell’emivita) del diazepam di 3 volte, mentre le concentrazioni di desmetildiazepam sono aumentate.

Cibo e antiacidi

Cibo e antiacidi possono ridurre la velocità di assorbimento del diazepam (riduzione della C_max di circa il 30%) ma non riducono l’entità dell’assorbimento (AUC); questo può portare a un indebolimento dell’effetto dopo una singola dose. Tuttavia, la terapia con più dosi non ha alcun effetto sulle concentrazioni allo stato stazionario. Le sostanze procinetiche, come la metoclopramide, possono accelerare l’assorbimento del diazepam. La metoclopramide per via endovenosa, ma non per via orale, accelera l’assorbimento del diazepam e aumenta la concentrazione massima raggiunta dopo la somministrazione orale.

I narcotici (morfina, petidina) riducono la velocità di assorbimento e le concentrazioni di picco del diazepam somministrato per via orale.

Influsso del diazepam sulla farmacocinetica di altre sostanze

Non sono stati osservati effetti induttori o inibitori del diazepam sugli enzimi metabolizzatori. Tuttavia, si verificano alcune interazioni con altri medicamenti in cui il diazepam agisce come induttore.

La terapia con fenitoina in combinazione con il diazepam è stata associata a un aumento delle concentrazioni e a una maggiore intossicazione da fenitoina. Tuttavia, alcuni autori non hanno riscontrato alcuna interazione o hanno addirittura riscontrato una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina in associazione con il diazepam.

Interazioni farmacodinamiche

Oppioidi

L’uso concomitante di medicamenti sedativi come le benzodiazepine o sostanze affini assieme agli oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo sul SNC. Il dosaggio e la durata dell’uso concomitante devono essere limitati (vedere «Avvertenze e precauzioni»).

Il diazepam potenzia l’effetto oppioide soggettivo del metadone. Aumenta l’effetto del metadone sul diametro delle pupille e sulla sedazione e provoca anche un ritardo significativamente maggiore nel tempo di reazione rispetto all’uso del solo metadone. Non esistono interazioni farmacocinetiche tra i due medicamenti.

Esistono diverse segnalazioni di ipotensione grave, depressione respiratoria o perdita di coscienza in pazienti sottoposti a trattamento combinato con clozapina e benzodiazepine, compreso il diazepam.

Si prevede che gli effetti depressivi sul SNC aumentino in caso di associazione di fenotiazine e benzodiazepine; con l’uso combinato di levopromazina e diazepam sono stati segnalati sedazione, depressione respiratoria e blocco delle vie aeree.

Con olanzapina e diazepam si verifica un aumento della sedazione e dell’ipotensione senza interazione farmacocinetica.

Con gli antivirali e gli inibitori della proteasi dell’HIV (delavirdina, efavirenz, indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir), le interazioni sono complesse e imprevedibili. Esiste un aumento del rischio di sedazione o depressione respiratoria. La somministrazione concomitante deve pertanto essere evitata.

L’alcol deve essere evitato nei pazienti che ricevono Psychopax (vedere «Avvertenze e precauzioni»). Quando si combinano diazepam e altre sostanze che agiscono a livello centrale come l’alcol (anche se assunto fino a 10 ore dopo la somministrazione di diazepam), neurolettici, sedativi, tranquillanti, antidepressivi, ipnotici, anticonvulsivanti, antistaminici, analgesici, miorilassanti e anestetici (locali e parenterali), si deve considerare che questi possono potenziare l’effetto del diazepam o essere potenziati da quest’ultimo.

Il diazepam può interagire con altri medicamenti metabolizzati nel fegato e quindi avere un effetto inibitorio (levodopa) o potenziante (fenitoina, miorilassanti) su di essi. In alcuni pazienti in trattamento combinato con levodopa e diazepam è stata osservata una perdita reversibile del controllo della malattia di Parkinson. Ciò potrebbe essere dovuto alla riduzione dei livelli di dopamina striatale.

Il pretrattamento con diazepam altera la farmacodinamica e la farmacocinetica dell’anestetico ketamina. La N-demetilazione della ketamina è stata inibita, con conseguente prolungamento dell’emivita e della durata dell’anestesia indotta dalla ketamina. In presenza di diazepam, è necessaria una concentrazione inferiore di ketamina per ottenere un’anestesia sufficiente.

Il metabolismo del diazepam è accelerato dalla teofillina e dal fumo. Le xantine teofillina e caffeina contrastano parzialmente gli effetti sedativi ed eventualmente ansiolitici del diazepam bloccando i recettori dell’adenosina.

La rifampicina ha un forte effetto di induzione enzimatica nel fegato, che aumenta il metabolismo del diazepam nel fegato.

Non sono note interazioni con antidiabetici, anticoagulanti e diuretici.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Psychopax non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che non sia indubbiamente necessario.

Il diazepam e i suoi metaboliti attraversano la barriera placentare. Vi sono chiare evidenze di rischi per il feto umano.

La somministrazione prolungata di benzodiazepine in gravidanza può provocare ipotensione, insufficienza respiratoria e ipotermia nei neonati. Con questa classe di medicamenti, occasionalmente sono stati segnalati anche sintomi di astinenza nei neonati.

Se Psychopax viene utilizzato durante il travaglio e il parto, è necessario prestare particolare attenzione poiché dosi singole elevate possono causare irregolarità nella frequenza cardiaca del nascituro e possono provocare ipotensione, difficoltà di alimentazione, ipotermia e moderata depressione respiratoria nei neonati (sindrome del floppy infant). Occorre tenere presente che il sistema enzimatico coinvolto nella degradazione del diazepam non è ancora completamente sviluppato nei neonati (soprattutto nei prematuri).

Allattamento

Il diazepam e i suoi metaboliti passano nel latte materno. La somministrazione di Psychopax durante l’allattamento al seno deve essere ove possibile evitata.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Il diazepam ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti che assumono Psychopax devono essere avvertiti di non svolgere attività che richiedono la massima attenzione mentale, come l’uso di macchinari pericolosi o la guida di veicoli a motore. I pazienti devono essere avvertiti di non assumere contemporaneamente alcolici, poiché tale combinazione può potenziare gli effetti negativi di entrambe le sostanze.

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali più comunemente riportati sono stanchezza, sonnolenza e debolezza muscolare; di solito sono dose-dipendenti. Questi sintomi si manifestano soprattutto all’inizio della terapia e di solito scompaiono con l’uso prolungato.

Disturbi psichiatrici

È noto che con l’utilizzo delle benzodiazepine possono manifestarsi reazioni paradosse, come irrequietezza, agitazione, irritabilità, allucinazioni, aggressività, disturbi psicotici, incubi, collera e vaneggiamenti, psicosi, disturbi della condotta e altri effetti indesiderati legati al comportamento.

In questi casi, si deve interrompere il medicamento. Tali reazioni si manifestano più frequentemente nei bambini e nei pazienti anziani.

Inoltre, possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali: confusione, depressione, aumento o calo della libido e disturbi dell’umore.

L’assunzione cronica (anche a dosi terapeutiche) può portare allo sviluppo di dipendenza fisica: l’interruzione della terapia può portare a sintomi di astinenza o a fenomeni di rimbalzo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

È stato segnalato un abuso di benzodiazepine (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»/«Dipendenza»).

Patologie del sistema nervoso

Stanchezza, ridotta capacità di reazione, fiacchezza e sonnolenza, tremito (tremore), capogiro, cefalea, disturbi della coordinazione (atassia), pericolo di caduta, obnubilazione e ridotta attenzione, disturbi della parola (disartria), amnesia anterograda e tensione.

Patologie dell’occhio

Visione annebbiata e disturbi dell’accomodazione, visione doppia.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Vertigine.

Patologie cardiache

Disturbi cardiocircolatori (alterazione della frequenza cardiaca, bradicardia); insufficienza cardiaca, incluso arresto cardiaco.

Patologie vascolari

Ipotonia, depressione circolatoria

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Depressione respiratoria, compreso arresto respiratorio.

Patologie gastrointestinali

Nausea, dolore pelvico, diarrea, bocca secca, stipsi, ipersalivazione e disturbi gastrointestinali.

Patologie epatobiliari

Aumentati livelli degli enzimi epatici (transaminasi, fosfatasi alcalina), molto raramente ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Eruzioni cutanee (esantemi).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Debolezza muscolare. Nei pazienti che assumono benzodiazepine è stato segnalato un aumento del numero di cadute e fratture.

Patologie renali e urinarie

Esitazione minzionale e incontinenza.

Esami diagnostici

Frequenza cardiaca irregolare, molto raramente transaminasi elevate, fosfatasi alcalina elevata.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sovradosaggio

Segni clinici

Principalmente intensificazione degli effetti terapeutici (sedazione, debolezza muscolare, sonno profondo) o eccitazione paradossa.

Terapia

Le funzioni vitali del paziente devono essere monitorate e devono essere adottate misure di supporto in base alle condizioni cliniche del paziente. In particolare, per i pazienti può essere necessario un trattamento sintomatico degli effetti cardiorespiratori o del sistema nervoso centrale.

L’ulteriore assorbimento deve essere impedito con metodi appropriati, ad esempio con il trattamento con carbone attivo entro 1-2 ore. Nei pazienti sonnolenti, se si usa il carbone attivo, è essenziale una protezione respiratoria. In caso di assunzione mista, può essere presa in considerazione la lavanda gastrica, ma non come misura di routine.

Dosi eccessive possono provocare coma, areflessia, depressione cardiorespiratoria e apnea. In questi casi, il trattamento consiste nella somministrazione dell’antagonista benzodiazepinico flumazenil insieme ad altre misure di rianimazione come il monitoraggio cardiovascolare e respiratorio, la ventilazione assistita o controllata in caso di apnea; la lavanda gastrica in caso di rilevamento precoce.

Occorre prestare cautela nell’uso del flumazenil in soggetti epilettici trattati con benzodiazepine. Il flumazenil deve essere usato con estrema cautela dopo l’assunzione di medicamenti che abbassano la soglia delle crisi convulsive (ad esempio gli antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sull’uso corretto del flumazenil, consultare le informazioni professionali del preparato (Anexate^®).

Proprietà/effetti

Codice ATC

Codice ATC: N05BA01

Meccanismo d’azione

Il diazepam è un calmante appartenente al gruppo delle 1,4 benzodiazepine. Ha proprietà ansiolitiche, miorilassanti e anticonvulsivanti e ha effetti sedativi e ipnotici. Il diazepam favorisce l’effetto dell’acido gamma-aminobutirrico, un neurotrasmettitore inibitorio del cervello.

Le gocce di Psychopax alleviano gli stati di ansia e di tensione e inducono alla calma; dosi elevate rilassano i muscoli scheletrici.

Farmacodinamica

Non sono disponibili dati.

Efficacia clinica

Non sono disponibili dati.

Farmacocinetica

Assorbimento

In forma disciolta, come il diazepam contenuto nelle gocce di Psychopax, l’assorbimento dal tratto digestivo è più rapido rispetto alle forme solide ed è quasi completo.

Distribuzione

Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte dopo 30-90 minuti. La biodisponibilità è del 75-80%.

Metabolismo

Il diazepam attraversa la barriera placentare e viene secreto nel latte materno. Il legame con le proteine è del 95-99%.

Eliminazione

Il diazepam viene metabolizzato attraverso i metaboliti attivi N-desmetildiazepam e oxazepam e viene escreto nelle urine dopo essersi legato all’acido glucuronico. L’emivita di eliminazione è di circa 2-4 giorni.

Nei neonati, negli anziani e nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale, l’emivita di eliminazione è circa 3-4 volte più lunga. L’escrezione dipende fortemente dall’età e dalla funzionalità epatica. Il cumulo si verifica in caso di somministrazione multipla.

Dati preclinici

Potenziale cancerogeno e mutageno

Diversi studi hanno fornito una debole evidenza di un potenziale mutageno ad alte concentrazioni, che tuttavia sono di gran lunga superiori al dosaggio terapeutico nell’uomo.

Non sono disponibili studi a lungo termine sugli animali sul potenziale cancerogeno del diazepam.

Tossicità per la riproduzione

Il diazepam e il suo principale metabolita, N-desmetildiazepam, attraversano la barriera placentare. Il diazepam si accumula nel compartimento fetale e può raggiungere nel sangue del neonato una concentrazione tre volte superiore a quella del siero materno. Il rischio di malformazioni in caso di assunzione di dosi terapeutiche di benzodiazepine sembra essere basso, anche se alcuni studi epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di palatoschisi.

Sono stati riportati casi di malformazioni e ritardo mentale in bambini esposti prenatalmente in seguito a sovradosaggi e avvelenamenti.

Risultati degli studi sugli animali

Nei topi, l’esposizione prenatale al diazepam ha portato allo sviluppo di palatoschisi. Nei criceti, dosi prenatali molto elevate di diazepam hanno causato non solo palatoschisi, ma anche esencefalia e malformazioni degli arti. Il diazepam non è risultato teratogeno nei ratti e nei primati.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato disturbi comportamentali nella prole di madri esposte a lungo termine. Nei topi sono state osservate anomalie delle teste degli spermatozoi dopo una o sei settimane di trattamento con diazepam.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Conservare il contenitore in posizione verticale nella confezione esterna per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

44941 (Swissmedic).

Confezioni

Flaconcino da 20 ml. (B)

Titolare dell’omologazione

Curatis AG, 4410 Liestal.

Stato dell’informazione

Gennaio 2024.