Protossido di azoto medicale Linde, gas medicinale liquefatto – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Protossido di azoto

Eccipienti

Nessuno

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Gas medicinale liquefatto

Protossido di azoto 100 % mol/mol (alla pressione di 44 bar a 15 °C)

Una bombola pressurizzata da 3,5 litri contiene 1,41 m³ di protossido di azoto gassoso (1 bar, 15°C)

Una bombola pressurizzata da 10 litri contiene 4,06 m³ di protossido di azoto gassoso (1 bar, 15°C)

Una bombola pressurizzata da 40 litri contiene 16,26 m³ di protossido di azoto gassoso (1 bar, 15°C)

Un pacco bombole da 600 litri (12x50 litri) contiene 243,9 m³ di protossido di azoto gassoso (1 bar, 15°C)

Indicazioni/possibilità d’impiego

Il protossido di azoto è indicato

• come anestetico negli adulti, negli adolescenti e nei bambini dall’età di 1 mese, in associazione con qualsiasi altro anestetico somministrato per via endovenosa o inalatoria,
• come analgesico/sedativo negli adulti, negli adolescenti e nei bambini dall’età di 1 mese, in tutte le situazioni che richiedono una rapida insorgenza e cessazione dell’analgesia/della sedazione.

Posologia/impiego

Il protossido di azoto va somministrato in locali appositamente predisposti, dotati di un sistema di alimentazione di ossigeno e di un sistema di aspirazione, nei quali siano disponibili apparecchi per la respirazione artificiale e dispositivi per mantenere libere le vie aeree e per la rianimazione immediata.

Tutte le persone che somministrano il protossido di azoto medicale devono essere adeguatamente formate e avere esperienza nell’uso di questo gas medicale e nelle misure di emergenza.

Posologia

Anestesia generale

Il protossido di azoto deve essere somministrato miscelato con ossigeno. La sua concentrazione deve essere compresa tra il 35% e il 70%. La concentrazione inspiratoria di ossigeno non deve scendere al di sotto del 30%.

Nell’anestesia generale, il protossido di azoto da solo non basta in genere per ottenere un effetto anestetico sufficiente, pertanto deve essere impiegato in combinazione con altri anestetici. Il protossido di azoto ha un effetto additivo sull’azione della maggior parte degli altri anestetici (cfr. anche la rubrica «Interazioni»).

Gli effetti del protossido di azoto quando usato come unico anestetico non dipendono dall’età del paziente, ma nella somministrazione concomitante con altri anestetici l’effetto della miscela è normalmente più forte nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani.

Analgesia / Sedazione

A concentrazioni fino al 50 – 60%, il protossido di azoto allevia il dolore, induce sedazione e riduce l’agitazione, ma non ha normalmente effetti sul livello di coscienza né sulla reattività del paziente. A queste concentrazioni, la respirazione, la circolazione del sangue e i riflessi protettivi sono normalmente preservate. Per garantire una sicura frazione di ossigeno, il protossido di azoto non deve essere somministrato a concentrazioni superiori al 70%. La concentrazione inspiratoria di ossigeno non deve scendere al di sotto del 30%. In pazienti con alterato assorbimento dell’ossigeno a livello alveolare, la frazione inspiratoria di ossigeno deve essere aumentata.

La durata dell’applicazione dipende dalla durata della narcosi e, di norma, non deve superare le 6 ore. Il protossido di azoto può essere somministrato per un periodo fino a 6 ore, senza necessità di monitoraggio ematologico in pazienti che non presentano fattori di rischio (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

I dosaggi nei bambini e negli adolescenti non differiscono da quelli degli adulti. La sicurezza e l’efficacia del protossido di azoto nei bambini di età inferiore a 1 mese non sono dimostrate. Pertanto, l’utilizzo nei neonati (prematuri o nati a termine) non è consigliato.

Particolari gruppi di pazienti

Nelle donne in gravidanza, la concentrazione somministrata deve essere inferiore al 50%.

Modo di somministrazione

Il protossido di azoto può essere somministrato solo in sala operatoria e in sala di trattamento.

Il protossido di azoto deve essere somministrato per inalazione, durante la respirazione spontanea o la ventilazione controllata.

Per l’uso del protossido di azoto conformemente alle prescrizioni, devono essere soddisfatti i seguenti requisiti:

• un miscelatore di protossido di azoto/ossigeno che garantisca un valore di FiO₂ di almeno il 21%, che consenta un valore di FiO₂ del 100% e che sia dotato di un dispositivo valvolare antiritorno e di un sistema di allarme di mancanza di ossigeno;
• un monitoraggio del valore di FiO₂ nell’aria inspirata durante la respirazione artificiale.

Per l’anestesia, il protossido di azoto viene somministrato mediante speciali dispositivi, in cui il gas espirato viene rimesso in circolazione e può essere nuovamente inspirato (cioè un sistema circolatorio a circuito chiuso).

Il protossido di azoto deve essere somministrato solo in locali adeguatamente ventilati e/o con l’uso di un dispositivo di aspirazione. In tal modo è possibile evitare concentrazioni eccessive nell’aria ambiente, secondo le disposizioni locali vigenti (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

Durante l’inalazione di protossido di azoto, le bolle d’aria (emboli)/le cavità che contengono aria possono espandersi a causa della maggiore tendenza alla diffusione del protossido di azoto. Perciò, il protossido di azoto è controindicato nei seguenti casi:

• in pazienti con le seguenti patologie / i seguenti sintomi: pneumotorace, pneumopericardio, grave enfisema, embolia gassosa o in caso di trauma cranio-encefalico.
• dopo immersioni e in presenza di rischio di malattia da decompressione.
• in concomitanza con una pneumoencefalografia.
• dopo bypass cardiopolmonare, con macchina cuore-polmoni.
• in pazienti che hanno ricevuto un’iniezione intraoculare di gas (ad es. SF₆, C₃F₈). Il protossido di azoto può essere utilizzato solo quando il gas è stato completamente assorbito, a causa del rischio di un’ulteriore espansione della bolla di gas, che può portare a cecità.
• in pazienti con segni di ostruzione intestinale (ileo), a causa del rischio di un’ulteriore distensione intestinale.
• in pazienti con grave dilatazione del tratto gastrointestinale.
• in pazienti con insufficienza cardiaca o disfunzione cardiaca (ad es. dopo un intervento di cardiochirurgia), per prevenire il rischio di ulteriore peggioramento della funzione cardiaca.
• nei pazienti che presentano costantemente segni di confusione, alterazioni della funzione cognitiva o altri segni possibilmente attribuibili a un aumento della pressione intracranica, perché il protossido di azoto la può ulteriormente aumentare.
• Nei pazienti con compromissione dello stato di coscienza e/o ridotta capacità di collaborare quando utilizzato come analgesico, a causa della possibile assenza dei riflessi protettivi.
• in pazienti con carenza di vitamina B₁₂ o di acido folico, diagnosticata ma non trattata, o con un disturbo genetico diagnosticato del sistema enzimatico coinvolto nel metabolismo di queste vitamine.
• nei pazienti che necessitano di ventilazione con ossigeno puro.
• in pazienti con traumi facciali nella zona della maschera.
• durante interventi chirurgici alle vie aeree con utilizzo di un laser, a causa del rischio relativo di accensioni esplosive.

Avvertenze e misure precauzionali

Occorre prestare particolare cautela nell’uso di protossido di azoto nei seguenti casi:

• A livello cardiaco, si osserva una depressione miocardica, che va tenuta in considerazione in caso di insufficienza cardiaca sinistra.
• Si osserva una moderata riduzione della contrattilità, con impatto minimo sul carico del cuore sinistro. La moderata depressione circolatoria è in gran parte compensata dall’aumento del tono simpatico.
• Se durante la somministrazione di protossido di azoto compare ipotensione o insufficienza circolatoria, è necessario interrompere la somministrazione.
• In caso di chirurgia dei seni paranasali e dell’orecchio interno.
• Il protossido di azoto può diffondersi nelle cavità contenenti aria e aumentare pertanto la pressione nell’orecchio medio, con conseguente dolore dovuto alla tensione del timpano.

Riflessi laringei e riduzione dello stato di coscienza

Il protossido di azoto medicale in concentrazioni elevate (>50%) può causare la perdita dei riflessi laringei e una riduzione dello stato di coscienza. A concentrazioni da oltre il 60% al 70%, causa spesso perdita di coscienza. Inoltre, il rischio di compromissione dei riflessi laringei aumenta.

Effetto sui palloncini dei cateteri

La somministrazione di protossido di azoto può aumentare la pressione nei palloncini dei cateteri, ad es. nell’intubazione tracheale.

Effetto sugli anestetici alogenati

L’introduzione del protossido di azoto nel circuito dell’aria inspiratoria provoca un aumento della concentrazione degli anestetici alogenati (effetto secondo gas) e, quindi, facilita l’induzione dell’anestesia.

L’introduzione del protossido di azoto nel circuito riduce la velocità di evaporazione degli anestetici alogenati attraverso l’evaporatore. Di conseguenza, quando l’erogazione di protossido di azoto viene interrotta, la concentrazione degli anestetici alogenati aumenta. Si raccomanda, pertanto, di interrompere la somministrazione dell’anestetico alogenato volatile prima di quella del protossido di azoto.

Rischio di ipossia

Dopo un’anestesia generale con un’elevata percentuale di protossido di azoto, sussiste il rischio clinicamente ben noto di ipossia (ipossia da diffusione). Questo problema è dovuto, oltre che alla composizione dei gas negli alveoli, alla ridotta risposta dell’organismo all’ipossia, all’ipercapnia e all’iperventilazione. Dopo un’anestesia generale, si raccomanda di somministrare anche ossigeno e di monitorare la saturazione di ossigeno con pulsossimetro, fino a quando il paziente non presenta sufficienti segni di recupero.

Se durante un’anestesia con un dispositivo che eroga una miscela di protossido di azoto/ossigeno si verifica un'ipossia, occorre innanzitutto verificare la FiO2, per escludere che questa sia stata causata dalla miscela. Se non si può escludere un difetto causato dalla miscela, si deve in ogni caso interrompere la somministrazione di protossido di azoto.

Esposizione professionale, contaminazione dell'aria ambiente

L’esposizione cronica a basse concentrazioni di protossido di azoto è considerata un potenziale pericolo per la salute. È stata riportata una riduzione della fertilità negli operatori sanitari in seguito all’esposizione ripetuta al protossido di azoto in locali non adeguatamente ventilati. Attualmente non è possibile stabilire se sussista una correlazione causale tra esposizione cronica a basse concentrazioni di protossido di azoto e comparsa di malattie.

I locali in cui si utilizza frequentemente il protossido di azoto devono disporre di un adeguato sistema di ricambio dell’aria e di ventilazione o di un sistema di aspirazione che mantenga la concentrazione di protossido di azoto nell’aria ambiente al di sotto dei valori stabiliti dalle rispettive direttive nazionali (concentrazione media ponderata nel tempo, «Time Weighted Average» TWA).

Abuso e rischio di dipendenza

Occorre tener presente la possibilità di uso improprio (abuso).

La ripetuta somministrazione o esposizione al protossido di azoto può causare dipendenza. È necessaria prudenza nei pazienti con storia nota di abuso di sostanze e nei professionisti sanitari con esposizione professionale al protossido di azoto.

Effetto sul bilancio della vitamina B₁₂

Il protossido di azoto causa l’inattivazione della vitamina B₁₂, un cofattore della metionina sintasi. Di conseguenza, il metabolismo dei folati è alterato e la sintesi del DNA è compromessa dalla somministrazione prolungata di protossido di azoto. L’uso prolungato o frequente di protossido di azoto può provocare alterazioni megaloblastiche del midollo osseo, mieloneuropatia e degenerazione combinata subacuta del midollo spinale. Il protossido di azoto deve essere utilizzato esclusivamente sotto stretta osservazione clinica e monitoraggio ematologico. In questi casi, è necessario consultare un ematologo.

La valutazione ematologica deve comprendere un esame per rilevare eventuali alterazioni megaloblastiche degli eritrociti e ipersegmentazione dei granulociti neutrofili.

Nel sospetto di una carenza di vitamina B₁₂ o in caso di sintomi associati all'interessamento della metionina sintetasi, si raccomanda una terapia sostitutiva con vitamina B₁₂, per ridurre al minimo il rischio di effetti collaterali quali leucopenia, anemia megaloblastica, mielopatia e polineuropatia.

Si raccomanda quindi cautela nell’uso del protossido di azoto in pazienti a rischio. Si tratta di pazienti con ridotto apporto o assorbimento di vitamina B₁₂ e/o acido folico o con un disturbo genetico del sistema enzimatico coinvolto nel metabolismo di queste vitamine e di pazienti immunosoppressi. Se necessario, si deve prendere in considerazione la terapia sostitutiva con vitamina B₁₂/acido folico.

Dopo un uso per più di 6 ore o l’uso ripetuto, è necessario monitorare i valori ematici per ridurre il rischio di effetti collaterali. Nei pazienti con segni di carenza di vitamina B₁₂/folati si devono prendere in considerazione altre terapie analgesiche (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Neurotossicità

Può manifestarsi neurotossicità senza concomitante anemia o macrocitosi e a concentrazioni di vitamina B₁₂ nell’intervallo normale. In pazienti con carenza sub-clinica di vitamina B₁₂ non diagnosticata, la neurotossicità è insorta dopo singole esposizioni al protossido di azoto durante l’anestesia.

Negli studi sperimentali sugli animali, l’uso combinato di protossido di azoto con ketamina, isoflurano o sevoflurano ha portato a una maggiore neurotossicità rispetto all’uso di una sola di queste sostanze. Inoltre, studi preclinici dimostrano che l’uso di anestetici o sedativi che bloccano i recettori NMDA o che potenziano la trasmissione GABA-ergica causa, durante il periodo di rapida crescita cerebrale o della sinaptogenesi, la perdita di cellule nel cervello in via di sviluppo che può essere associata a deficit cognitivi persistenti. Il significato clinico di questi risultati degli studi sperimentali sugli animali non è noto (cfr. anche le rubriche «Interazioni», «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia del protossido di azoto nei bambini di età inferiore a 1 mese non sono dimostrate. Pertanto, l’utilizzo nei neonati (prematuri o nati a termine) non è raccomandato (vedere anche l'avvertimento relativo alla neurotossicità).

In rari casi, il protossido di azoto può causare depressione respiratoria nei neonati (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Se il protossido di azoto viene utilizzato nel parto, il neonato deve essere monitorato per escludere l’eventuale depressione respiratoria.

Interazioni

Combinazione con anestetici/sedativi e analgesici

Quando il protossido di azoto è usato in combinazione con altri anestetici per via inalatoria, si deve tener conto di un potenziamento dell’effetto.

Inoltre si verificano interazioni con anestetici per via endovenosa e/o con altri medicamenti ad azione centrale (ad es. oppiacei, benzodiazepine e altri psicofarmaci). Quando il protossido di azoto viene usato in combinazione con altri anestetici per inalazione, si verifica un maggiore assorbimento degli altri gas (effetto secondo gas). Queste interazioni hanno chiari effetti clinici e riducono la necessità di altri medicamenti in combinazione con il protossido di azoto. La combinazione causa di regola una lieve depressione cardiovascolare e respiratoria e migliora/accelera il risveglio. L’uso di oppioidi ad alto dosaggio, come ad es. il fentanil, in associazione con il protossido di azoto può causare una riduzione della frequenza e della gittata cardiaca.

Il naloxone indebolisce l’effetto analgesico del protossido di azoto.

Il protossido di azoto potenzia l’effetto del metotrexato sul metabolismo della vitamina B₁₂ e/o dei folati e causa un aumento della tossicità sotto forma di mielosoppressione grave e imprevedibile e stomatite (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). Benché questo effetto possa essere ridotto dalla somministrazione di calcio folinato, l’uso concomitante di protossido di azoto e metotrexato deve essere evitato.

Il protossido di azoto riduce i valori della MAC di altri anestetici per inalazione.

L’interazione tra il protossido di azoto e i gas oftalmici assorbiti in maniera incompleta (SF₆, C₃F₈, C₂F₆) può causare una grave complicanza postoperatoria, con aumento della pressione intraoculare.

Negli studi sperimentali sugli animali, l’uso combinato di protossido di azoto con ketamina, isoflurano o sevoflurano ha portato a una maggiore neurotossicità rispetto all’uso di una sola di queste sostanze (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»). Non è nota la rilevanza di questi dati ottenuti da studi sperimentali sugli animali per l’uso medico nell’uomo.

Altre interazioni

Il protossido di azoto interagisce con la vitamina B₁₂ (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Gli studi su un ampio numero di donne in gravidanza esposte a una singola somministrazione di protossido di azoto nel 1° trimestre (oltre 1000 esposizioni) non hanno fornito evidenze di malformazioni. Inoltre, non è stata riscontrata tossicità fetale o neonatale associata in modo specifico all’esposizione al protossido di azoto durante la gravidanza.

Tuttavia, gli studi sperimentali sugli animali pubblicati, condotti con anestetici/sedativi, hanno messo in evidenza effetti indesiderati sullo sviluppo cerebrale in stadio precoce (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).

Il protossido di azoto deve essere usato in gravidanza solo se clinicamente necessario.

Se il protossido di azoto viene usato nel parto, è necessario monitorare i neonati per potenziali effetti collaterali, in particolare depressione respiratoria (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Nei neonati prematuri il protossido di azoto può aumentare ulteriormente l’incidenza di emorragie cerebrali. Questi bambini devono quindi essere monitorati con particolare attenzione.

Nelle donne in gravidanza che inalano regolarmente protossido di azoto durante la loro attività lavorativa, a causa della mancanza di dispositivi per il ricircolo dei gas utilizzati o di sistemi di ventilazione adeguati, si è osservato un aumento del tasso di aborti spontanei e di malformazioni fetali. Tuttavia, considerate le metodiche di studio e le condizioni di esposizione utilizzate, questi risultati sono controversi. Inoltre, in studi successivi condotti con un dispositivo per il ricircolo dei gas utilizzati o un sistema di ventilazione adeguato, non sono stati identificati rischi (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» sulla necessità di un dispositivo per il ricircolo dei gas utilizzati o di un sistema di ventilazione adeguato).

Allattamento

Non è noto in che misura il protossido di azoto passi nel latte materno. Tuttavia, considerata la breve emivita del protossido di azoto, non è necessario interrompere l’allattamento dopo un breve periodo di somministrazione. Il protossido di azoto può quindi essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Gli studi sugli animali hanno messo in evidenza effetti indesiderati sugli organi riproduttivi e sulla fertilità maschile e femminile (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Non si può escludere un potenziale rischio associato all’esposizione cronica sul posto di lavoro (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Il paziente non deve condurre veicoli o utilizzare macchine per diverse ore dopo la somministrazione della miscela di gas.

I pazienti trattati ambulatorialmente e che devono guidare, manovrare macchinari o svolgere altre attività psicomotorie devono essere monitorati fino a quando tutti gli effetti collaterali eventualmente comparsi non si siano attenuati e i pazienti non abbiano riacquistato il loro stato di vigilanza originario.

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali vengono classificati per frequenza e secondo la classificazione sistemica organica. Le frequenze sono definite come segue:

«Molto comune» (≥ 1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Frequenza non nota: anemia megaloblastica, leucopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Molto raro: ipertermia maligna

Frequenza non nota: carenza di vitamina B₁₂.

Disturbi psichiatrici

Comune: euforia.

Frequenza non nota: psicosi, confusione, ansia, dipendenza, sogni e fantasie.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, stordimento.

Non comune: sonnolenza.

Frequenza non nota: crisi convulsive generalizzate, mieloneuropatia, degenerazione combinata subacuta del midollo spinale. In caso di lunga durata d’utilizzo: depressione midollare e neuropatia periferica.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: sensazione di pressione nell’orecchio medio.

Patologie cardiache

Frequenza non nota: bradicardia.

Patologie vascolari

Frequenza non nota: aumento della pressione endocranica, ipertensione polmonare.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea e vomito.

Non comune: gonfiore, aumento del volume dei gas nell’intestino.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: sensazione di ebbrezza.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Frequenza non nota: depressione respiratoria.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

In presenza di una carenza di vitamina B₁₂ sospetta o confermata o alla comparsa di sintomi correlati alla metionina sintasi, occorre prendere in considerazione la terapia sostitutiva con vitamina B₁₂/acido folico, per ridurre al minimo il rischio di eventi indesiderati/sintomi correlati all’inibizione della metionina sintasi, quali ad esempio leucopenia, anemia megaloblastica, mielopatia o neuropatia (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I sintomi di un sovradosaggio di protossido di azoto sono ipossia, depressione circolatoria, agitazione e sonnolenza fino a perdita di coscienza. In caso di sovradosaggio accidentale (cioè concentrazioni che compromettono un sufficiente apporto di ossigeno), possono verificarsi ipossia e ischemia.

Dopo esposizioni eccezionalmente lunghe (oltre le 6 ore) e/o frequenti, si sono osservate tossicità neurologica reversibile e alterazioni megaloblastiche del midollo osseo.

Trattamento

Occorre ridurre la concentrazione di protossido di azoto o interrompere la somministrazione. Quando il protossido di azoto viene usato come analgesico, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente se il paziente manifesta segni di ridotta attenzione. Al paziente potrà essere somministrato di nuovo protossido di azoto solo se avrà ripreso completamente coscienza.

Il paziente deve essere sottoposto a ventilazione controllata con ossigeno puro; potrebbero essere necessarie misure di supporto circolatorio.

Non esiste un antidoto specifico.

Proprietà/effetti

Codice ATC

N01AX13

Meccanismo d’azione / Farmacodinamica

I dati disponibili indicano che il protossido di azoto ha effetti sia diretti che indiretti sulla trasmissione di una serie di neurotrasmettitori nel cervello e nel midollo spinale. Il suo effetto sul sistema endorfinico nel SNC è probabilmente uno dei principali meccanismi alla base degli effetti analgesici. I risultati hanno inoltre dimostrato che il protossido di azoto influenza anche l’attività della noradrenalina nel corno posteriore del midollo spinale e che il suo effetto analgesico si basa in una certa misura sull’inibizione del midollo spinale.

Il protossido di azoto è un gas con potente effetto analgesico e debole effetto narcotico. Il protossido di azoto presenta effetti dose-dipendenti sulle funzioni sensoriali e cognitive, che iniziano a una concentrazione del 15%. Concentrazioni superiori al 60-70% causano perdita di coscienza. Il protossido di azoto ha proprietà analgesiche dose-dipendenti, che sono clinicamente percepibili a concentrazioni espiratorie di circa il 20%.

Gli altri effetti farmacodinamici dipendono per lo più dal trattamento concomitante.

Efficacia clinica

Non sono disponibili dati.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il protossido di azoto viene assorbito rapidamente attraverso i polmoni. L’assorbimento dipende dal gradiente pressorio tra l’aria inspirata e il flusso ematico attraverso gli alveoli areati. Grazie alla sua elevata diffusione e bassa solubilità, la concentrazione alveolare raggiunge approssimativamente quella inalata in meno di 5 minuti.

Distribuzione

La distribuzione avviene solo in forma disciolta nel sangue. Nei tessuti intensamente irrorati di sangue, soprattutto nel cervello, la concentrazione è approssimativamente uguale a quella inalata in meno di 5 minuti. La distribuzione nei diversi tessuti corporei dipende dalla solubilità del protossido di azoto in questi tessuti. La bassa solubilità nel sangue e in altri tessuti porta rapidamente a un equilibrio tra la concentrazione di protossido di azoto inspirata ed espirata. Il protossido di azoto raggiunge una rapida saturazione nel sangue e arrivando all'equilibrio più rapidamente rispetto ad altri anestetici per inalazione attualmente disponibili.

Metabolismo

Il protossido di azoto non viene metabolizzato nell’organismo umano.

Eliminazione

Il protossido di azoto viene espirato immodificato e l’eliminazione dipende dalla perfusione polmonare e dalla ventilazione alveolare. Al termine dell’utilizzo del protossido di azoto, il tempo di eliminazione corrisponde al tempo di saturazione. A causa della sua bassa solubilità nel sangue e in altri tessuti, il protossido di azoto viene rapidamente assorbito ed eliminato.

Piccole quantità di protossido di azoto vengono eliminate attraverso la cute e l’intestino.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili dati.

Dati preclinici

I dati non clinici su farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano altri rischi per l’uomo oltre a quelli già descritti nelle sezioni cliniche o più avanti.

Neurotossicità

È stato dimostrato che l’esposizione continua a lungo termine al protossido di azoto al 15%-50% induce neuropatia in pteropodidi, suini e scimmie. La somministrazione combinata di protossido di azoto e ketamina, isoflurano o sevoflurano ha causato una maggiore neurotossicità nel ratto e nella scimmia Rhesus rispetto alla somministrazione di una sola delle sostanze. Sono stati osservati sia effetti cognitivi che alterazioni istopatologiche.

Gli studi sugli animali (inclusi i primati), che sono stati pubblicati e hanno usato a posologie che inducono un’anestesia lieve o moderata, dimostrano che l’uso di anestetici (flurani) o sedativi (propofol, ketamina) che bloccano i recettori NMDA e/o potenziano l’attività GABA provoca, durante il periodo di rapido sviluppo cerebrale o di sinaptogenesi, una perdita di cellule nel cervello in via di sviluppo che può essere associata a deficit cognitivi a lungo termine. Il significato clinico di questi risultati non clinici non è noto.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sulla fertilità nei ratti maschi, tutti gli animali sottoposti a gasaggio con protossido di azoto al 20% hanno presentato dopo 14 giorni danni reversibili della spermatogenesi.

Gli studi sui roditori hanno messo in evidenza effetti negativi sugli organi riproduttivi. L’esposizione cronica a basse dosi di protossido di azoto (≤ 1%) ha compromesso la fertilità nei ratti maschi e femmine (tendenza dose-dipendente all’aumento del riassorbimento fetale e diminuzione dei nati vivi).

In ratte gravide, in seguito a esposizione di 24 ore al 50-75% di protossido di azoto, si sono osservati effetti teratogeni e una maggiore incidenza di perdite post-impianto.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti, ad eccezione dell’aria, dell’ossigeno medicale e degli anestetici alogenati per inalazione quali isoflurano, sevoflurano, desflurano.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Conservare nel contenitore originale. Tenere il contenitore ben chiuso. Proteggere dall’irraggiamento solare e dagli effetti del calore. Conservare esclusivamente in un luogo ben ventilato a una temperatura non superiore ai 50 °C. La fuoriuscita accidentale di protossido di azoto in locali chiusi aumenta il rischio di incendio; fumo e fuoco sono vietati, devono essere eliminate le possibili fonti di ignizione. Il gas ha un forte effetto ossidante/comburente. Il protossido di azoto è più pesante dell’aria; se presente in alta concentrazione sussiste pericolo di soffocamento.

Assicurare la bombola pressurizzata contro la caduta. Non depositare in vani scale, corridoi, passaggi, locali di soggiorno e di ristoro.

Indicazioni generali per la manipolazione

Le valvole delle bombole singole sono dotate di una protezione contro la sovrapressione (disco di rottura), che rilascia il gas con rumore in caso di sovrapressione (non per i pacchi bombole).

Per evitare incidenti, seguire attentamente le istruzioni riportate di seguito.

• Conservare i contenitori sempre in posizione verticale, per evitare il rischio che gli schizzi di liquido causino gravi ustioni (criolesioni). In caso di ustioni, risciacquare con molta acqua.
• La pressione del gas nelle bombole rimane costante (44 bar a 15 °C) indipendentemente dal livello del liquido rimasto, per cui non consente di stabilire la quantità di prodotto rimasta nella bombola.
• La pressione cala rapidamente solo quando nella bombola è rimasto ormai poco gas. Per questa ragione, durante l’uso è solo il peso della bombola che permette di stabilire la quantità di prodotto rimasta al suo interno.
• Prima dell’uso, controllare che la valvola e il relativo materiale siano in condizioni perfette.
• Non maneggiare contenitori la cui valvola non sia dotata di un tappo o di un manicotto di protezione.
• Manipolare la valvola e il relativo materiale con mani pulite e sgrassate (senza creme per le mani ecc.).
• Indossare scarpe di sicurezza e guanti da lavoro puliti quando si maneggiano i contenitori.
• Per la pulizia delle bombole o dei dispositivi collegati, non utilizzare prodotti combustibili, soprattutto materiali a base di oli. Nel dubbio, verificare la compatibilità.
• Le bombole di gas di grandi dimensioni devono essere trasportate con un carrello idoneo. In particolare, accertarsi che gli apparecchi collegati non si stacchino accidentalmente.
• Non forzare mai il contenitore in un supporto eccessivamente stretto.
• Non sollevare mai il contenitore afferrandolo dalla valvola.
• Non fumare.
• Non avvicinare fiamme.
• Non utilizzare oli, grassi o sostanze simili, anche se la valvola della bombola si blocca o se il regolatore è difficile da collegare.
• Non introdurre mai questo gas in un dispositivo che potrebbe contenere sostanze infiammabili, in particolare grassi.
• Non pulire mai i prodotti contenenti questo gas, le valvole, i connettori, le condutture con agenti combustibili o sostanze grasse.
• Non applicare sostanze contenenti grassi (vaselina, unguenti ecc.) sul viso del paziente.
• Non utilizzare dispositivi che rilasciano aerosol (vernici, deodoranti ecc.) o solventi (alcool, benzina) sopra o vicino al materiale.
• Non travasare il gas sotto pressione da una bombola all’altra.
• Non pressurizzare mai il riduttore di pressione più volte di seguito.
• Non tentare di riparare una valvola difettosa.
• Non usare mai il protossido di azoto per prove di tenuta, per l’alimentazione di impianti pneumatici o per lo sturamento di tubi.
• Il valore limite del tempo di esposizione medio (per 8 ore al giorno) del personale al protossido di azoto è stato fissato a 100 ppm.
• Ventilare sistematicamente il luogo di utilizzo. Evacuare i gas espirati ed evitare i luoghi in cui possono accumularsi. Prima di ogni utilizzo, si raccomanda di accertarsi che sia possibile evacuare i gas in caso di incidente o perdita.
• In caso di prelievo abbondante, l’esterno della bombola può ghiacciarsi.
• In caso di forte apertura della valvola, con formazione di brina sul riduttore di pressione, non utilizzare la bombola e riportarla al punto vendita.
• A bassa temperatura ambiente o quando un uso intenso provoca il raffreddamento della bombola, la portata può ridursi o cessare completamente a causa della pressione insufficiente nella bombola.
• Non utilizzare i contenitori con protossido di azoto medicale a temperature inferiori a 0 °C, per evitare cali di pressione durante l’uso intensivo.

Preparazione per l’uso

• Controllare lo stato delle guarnizioni.
• Controllare prima la compatibilità dei materiali che vengono a contatto con il protossido di azoto medicale; in particolare, sul raccordo del riduttore di pressione vanno utilizzate guarnizioni compatibili con questo gas.
• Pulire il raccordo di uscita dei contenitori prima di collegare il riduttore di pressione, per rimuovere eventuali particelle di polvere. Mantenere pulite le interfacce tra bombola e riduttore di pressione.
• Utilizzare un raccordo specifico di tipo G 3/8“ destro, conforme alla norma SN 219505-9.
• Utilizzare un riduttore di pressione adatto al prodotto con misuratore di flusso che consenta una pressione di almeno 1,5 volte la pressione massima di esercizio della bombola.
• Per i pacchi bombole, utilizzare solo riduttori di pressione tarati ad almeno 315 bar.
• Non serrare il riduttore di pressione/misuratore di portata con l’ausilio di una pinza, per evitare di danneggiare la guarnizione.
• Per le connessioni a parete, utilizzare tubi flessibili dotati di attacchi specifici per il protossido di azoto medicale.
• Non utilizzare connettori per unire due dispositivi che non si adattano tra loro.
• Non mettersi mai davanti alla valvola, bensì sempre sul lato opposto al riduttore di pressione, dietro la bombola e a una certa distanza. Non esporre mai il paziente al flusso del gas.
• Aprire lentamente la valvola almeno di mezzo giro.
• Non aprire mai la valvola con la forza e non fino a battuta.
• In caso di perdita di gas, chiudere la valvola che perde. Ventilare bene il locale ed evacuarlo.
• Non usare mai un contenitore che perde e controllare che siano state avviate le misure di emergenza.

Uso

• Fissare i contenitori con materiale adeguato (catene, ganci o simili), per mantenerli in posizione verticale durante l’uso ed evitare che cadano.
• La valvola della bombola di gas deve essere chiusa quando la bombola contiene ancora una quantità residua di gas (circa 2 bar). È essenziale mantenere questa piccola pressione residua nella bombola di gas, per proteggerla da contaminazioni e per evitare la corrosione dovuta all’umidità.
• Dopo l’uso, chiudere la valvola della bombola esercitando una forza moderata, ma non eccessiva (altrimenti si potrebbe danneggiare la guarnizione), far scendere la pressione del riduttore di pressione aprendo il misuratore di flusso; chiudere il misuratore di flusso e quindi allentare la vite di registro del riduttore di pressione (non nel caso di riduttore di pressione integrato).

Numero dell’omologazione

56417 (Swissmedic)

Confezioni

Bombola pressurizzata da 3,5 litri, contenente 1,41 m³ di protossido di azoto gassoso (1 bar, 15°C) [B]

Bombola pressurizzata da 10 litri, contenente 4,06 m³ di protossido di azoto gassoso (1 bar, 15°C) [B]

Bombola pressurizzata da 40 litri, contenente 16,26 m³ di protossido di azoto gassoso (1 bar, 15°C) [B]

Pacco bombole da 600 litri (12x50 litri), contenente 243,9 m³ di protossido di azoto gassoso (1 bar, 15°C) [B]

Titolare dell’omologazione

Linde Gas Schweiz AG, Dagmersellen

Stato dell’informazione

Ottobre 2024