Informazione professionale - Prolutex 25 mg
Composizione
Principi attivi
Progesterone.
Sostanze ausiliarie
Idrossipropilbetadex, sodio fosfato dibasico, sodio fosfato monobasico diidrato (corresp. 0.05 mg di sodio per dose), acqua per iniezione.
Forma galenica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile.
Un flaconcino contiene 25 mg di progesterone in 1,112 ml (22,48 mg/ml).
Una siringa preriempita contiene 25 mg di progesterone in 1,112 ml (22,48 mg/ml)
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Indicato per sostenere la fase luteale come parte di un programma di trattamento di riproduzione assistita (ART) in donne adulte sterili che non possono utilizzare o non tollerano i preparati da applicare a livello vaginale.
Posologia/Impiego
Il trattamento con Prolutex deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi della fertilità.
Prolutex è destinato all'applicazione sottocutanea. Per minimizzare il rischio di danni tissutali locali, viene iniettato lentamente per via sottocutanea con un angolo da 45° a 90°.
L'iniezione può essere eseguita anche dalla paziente stessa. In questo caso è essenziale istruire accuratamente la paziente e spiegarle dettagliatamente la realizzazione pratica. La prima autoiniezione deve essere eseguita sotto controllo medico.
Vedere anche «Altre indicazioni» e descrizione nell'Informazione destinata ai pazienti «Istruzioni per l'autosomministrazione di Prolutex».
Dosaggio abituale
Un'iniezione giornaliera di 25 mg viene somministrata dal giorno del prelievo dell'ovulo, di solito fino alla 12° settimana di gravidanza confermata.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità renale ed epatica
Non vi è alcuna esperienza con l'uso di Prolutex in pazienti con funzionalità epatica o renale compromessa. Tuttavia, è noto che il metabolismo dei gestageni è rallentato nell'insufficienza epatica.
Pazienti anziani
Non sono disponibili dati clinici per pazienti di età superiore ai 65 anni.
Non ci sono indicazioni dopo la menopausa.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Prolutex non sono state studiate nei bambini e negli adolescenti. Non vi è alcuna indicazione in questa fascia d'età.
Controindicazioni
Aborto controllato noto o gravidanza extrauterina.
Neoplasie note o sospette delle mammelle o degli organi genitali.
Emorragia vaginale di origine non diagnosticata.
Tumori del fegato (anche nell'anamnesi).
Grave disfunzione epatica.
Tromboembolismo arterioso o venoso attivo o tromboflebite grave o evento simile all'anamnesi.
Porfiria.
Ittero idiopatico, grave prurito o herpes gestazionale durante una precedente gravidanza.
Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
Avvertenze e misure precauzionali
Prima di iniziare il trattamento con Prolutex, la paziente e il suo partner devono essere esaminati da un medico per determinare le cause dell'infertilità o delle complicanze della gravidanza.
Se si verifica uno dei seguenti sintomi o malattie, il trattamento con Prolutex deve essere interrotto immediatamente:
- prime indicazioni di eventi tromboembolici venosi o arteriosi (ad es. sensazione di tensione, dolore o gonfiore delle masse negli arti, dolore toracico, dispnea);
- prima comparsa o esacerbazione di emicrania o frequente insorgenza di cefalea insolitamente grave;
- disturbi improvvisi della percezione (ad es. disturbi visivi, disturbi dell'udito, alterazioni sensoriali);
- presenza di emorragia retinica o papilledema;
- aumento delle crisi epilettiche;
- aumento rilevante della pressione arteriosa;
- presenza di parametri epatici anomali, di ittero colestatico o di prurito generalizzato;
- grave dolore addominale superiore o ingrossamento del fegato.
Gli ormoni sessuali possono aumentare il rischio di eventi tromboembolici venosi e arteriosi (come trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto del miocardio, ictus, trombosi retinica). Per evitare tali complicanze, si consiglia cautela nelle pazienti di età superiore a 35 anni, nelle fumatrici e nelle pazienti con fattori di rischio per l'arteriosclerosi. La paziente deve essere istruita a rivolgersi immediatamente a un medico in caso di sintomi di evento tromboembolico (come gonfiore dolente di una gamba, dolore improvviso al petto, mancanza di respiro).
Le pazienti con anamnesi di depressione devono essere attentamente monitorate. Si deve considerare l'interruzione della terapia se i sintomi peggiorano.
Una brusca interruzione della terapia con progesterone può aumentare l'ansia e gli sbalzi d'umore, nonché una maggiore tendenza alle convulsioni.
Poiché il progesterone può causare ritenzione di liquidi, le malattie che possono essere aggravate da questa condizione (ad esempio, disfunzioni cardiache o renali, epilessia, emicrania, asma) richiedono un attento monitoraggio.
In rari casi, con l'uso di preparati contenenti gestageni sono state osservate alterazioni benigne, e ancora più raramente maligne del fegato, che hanno occasionalmente provocato sanguinamento intra-addominale potenzialmente letale. Se durante l'uso di Prolutex si verificano forti dolori addominali, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale, si deve valutare un tumore al fegato nella diagnostica differenziale.
Si consiglia cautela nelle pazienti con disfunzioni epatiche da lievi a moderate.
Durante il trattamento con preparati estrogeno-gestageni combinati è stata segnalata una diminuzione della tolleranza al glucosio. Il meccanismo alla base di questa diminuzione non è noto. I diabetici devono essere attentamente monitorati durante la terapia con progesterone.
Sostanze ausiliarie di particolare interesse
Prolutex 25 mg e Prolutex Ready 25 mg contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè sono essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Non sono stati condotti studi di interazione clinica con Prolutex.
Influenza di altri medicamenti sulla farmacocinetica del progesterone
I medicamenti che inducono il sistema del citocromo epatico P450-3A4, possono aumentare la clearance del progesterone e quindi ridurre la sua biodisponibilità. Tra cui troviamo ad esempio barbiturici, carbamazepina, felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifampicina, ritonavir, topiramato, o i prodotti a base di piante contenenti iperico (Hypericum perforatum).
Al contrario, gli inibitori dell'enzima 3A4 del citocromo P450 (ad esempio itraconazolo, voriconazolo; claritromicina, eritromicina) possono rallentare il metabolismo e quindi aumentare la biodisponibilità del progesterone.
Influenza del progesterone sulla farmacocinetica di altri medicamenti
I gestageni possono inibire il metabolismo delle ciclosporine. Questo può aumentare la concentrazione plasmatica della ciclosporina e il rischio di tossicità.
Poiché il progesterone può influenzare il controllo del diabete, può essere necessario regolare il dosaggio antidiabetico (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Prolutex è indicato per sostenere la fase luteale come parte di un programma di trattamento per la riproduzione assistita (ART) in donne sterili (fino alla 12° settimana di gravidanza).
Esistono dati limitati e non definitivi sul rischio di anomalie congenite, comprese le malformazioni genitali, nei neonati che sono stati esposti a gestageni intrauterini durante la gravidanza.
Nel determinare l'indicazione di Prolutex durante la gravidanza, si deve tener conto del fatto che, sulla base dei dati finora disponibili sui gestageni, non si può escludere con assoluta certezza che la somministrazione di gestageni durante la parte iniziale della gravidanza possa favorire lo sviluppo dell'ipospadia nei neonati maschi.
Allattamento
Il progesterone passa nel latte materno. Prolutex non deve quindi essere utilizzato durante il periodo di allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi corrispondenti. Il progesterone può causare sensazione di stordimento e/o vertigini. I pazienti devono quindi essere informati che la capacità di condurre veicoli e l'impiego di macchine può essere compromessa.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con Prolutex nello studio clinico sono stati reazioni nella sede di iniezione, così come sanguinamento vaginale e crampi uterini.
Di seguito è riportato un elenco degli effetti indesiderati secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza, che sono stati osservati nello studio di Fase III in n=339 pazienti con Prolutex.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000).
Disturbi psichiatrici
Non comune: alterazione dell'umore.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea (13,3%).
Non comune: vertigini, sonnolenza.
Patologie gastrointestinali
Comune: flatulenza, dolori addominali, nausea, vomito, stipsi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: prurito, esantema.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comune: Tensione mammaria, dolore mammario, secrezioni vaginali, disturbi vulvovaginali (come prurito o infiammazione vulvovaginale).
Non comune: gonfiore mammario, ingrossamento mammario e dolore ai capezzoli.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: reazioni nella sede di iniezione [come dolore (50%), irritazione (13 %), prurito (12%) o gonfiore (11%)].
Comune: ematoma e indurimento nella sede di iniezione, affaticamento.
Non comune: sensazione di calore, sensazione di malessere generale, dolori.
Con altri preparati progestinici, sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati:
Reazioni di ipersensibilità (comprese reazioni anafilattoidi), aumento di peso, disturbi del metabolismo lipidico, depressione, alterazioni della libido, emicrania, insonnia, aumento della pressione arteriosa, disfunzioni epatiche, ittero, acne, alopecia, irsutismo, orticaria, edema.
Non è noto in che misura questo possa verificarsi anche con l'uso temporaneo (cioè al massimo tre mesi) del progesterone.
Posologia eccessiva
Alte dosi di progesterone possono causare sonnolenza, nausea, vomito o vertigini.
Non è noto alcun antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un trattamento sintomatico.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
G03DA04
Meccanismo d'azione
Il progesterone è uno steroide naturale che viene secreto dalle ovaie, dalla placenta e dalle ghiandole surrenali. In presenza di una quantità sufficiente di estrogeni, il progesterone converte l'endometrio proliferativo in endometrio secretorio. Il progesterone è necessario per consentire all'endometrio di essere ricettivo all'impianto dell'embrione. Dopo l'impianto dell'embrione, il progesterone mantiene la gravidanza.
Studi clinici
L'efficacia di Prolutex nel sostenere la fase luteale è stata studiata in uno studio in aperto e controllato con n = 683 pazienti con trasferimento di embrione. Il progesterone somministrato per via vaginale è stato usato come comparatore alla dose di 90 mg/die. La percentuale di pazienti in cui la gravidanza è continuata dopo 10 settimane di trattamento con Prolutex 25 mg/die è stata del 29,2% (IC 95%: 24,2-34,2).
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione sottocutanea (s.c.) di una singola dose di 25 mg di Prolutex in donne sane in post-menopausa è stata raggiunta una Cmax media di 50,7 ± 16,3 ng/ml un'ora dopo l'applicazione. La successiva diminuzione dei livelli sierici di progesterone era bifasica e dodici ore dopo la somministrazione la concentrazione media era di 6,6 ± 1,6 ng/ml. Nell'intervallo di dosaggio compreso tra 25 mg e 100 mg la cinetica di assorbimento del progesterone era dose-lineare.
I livelli plasmatici allo stato stazionario vengono misurati dopo ripetute somministrazioni s.c. di Prolutex 25 mg/giorno entro circa 2 giorni. I valori di valle sono stati misurati a 4,8 ±1,1 ng/ml, con una AUC di 346,9 ±41,9 ng*hr/ml.
Distribuzione
Nell'uomo, il progesterone è legato per il 96–99% alle proteine del siero come l'albumina (50–54%) o la transcortina (43–48%), mentre il resto è libero nel plasma. Grazie alla sua solubilità nei grassi, il progesterone raggiunge le cellule bersaglio per diffusione passiva dal flusso sanguigno.
Il progesterone può attraversare la placenta e passa nel latte materno in piccole quantità.
Metabolismo
Il progesterone viene metabolizzato principalmente nel fegato (per riduzione e idrossilazione) formando prevalentemente pregnandiolo e pregnanolone. I metaboliti sono coniugati con glucuronidi e solfati nel fegato.
Eliminazione
L'eliminazione avviene principalmente sotto forma di metaboliti (soprattutto pregnandiolo), soprattutto con l'urina e in misura minore attraverso la bile. I metaboliti subiscono un ciclo enteroepatico.
L'emivita di eliminazione dopo una singola iniezione di 25 mg di Prolutex è di 13 ± 7 h.
Dati preclinici
I conigli hanno ricevuto iniezioni sottocutanee o intramuscolari di Prolutex 6,7 mg/kg/giorno per un massimo di 7 giorni consecutivi. Nel caso di somministrazione sottocutanea, l'ispezione locale e l'esame macroscopico e istopatologico non hanno evidenziato effetti rilevanti attribuibili all'iniezione di Prolutex.
Negli animali a cui sono stati somministrati per via intramuscolare il carrier e il progesterone per 7 giorni consecutivi, l'ispezione locale ha rilevato lievi reazioni locali come ematomi o arrossamento e indurimento dei muscoli. Negli animali che hanno ricevuto Prolutex è stato osservato più spesso edema. Questi segni sono correlati all'insorgenza di necrosi tissutale locale e all'aumento dei macrofagi nei reperti istopatologici. L'iniezione intramuscolare di Prolutex è stata associata all'insorgenza di fibrosi moderata dopo il periodo di osservazione di 7 giorni che segue il completamento del trattamento. Tuttavia, nessuna delle alterazioni istologiche osservate era molto pronunciata o estesa.
In uno studio a lungo termine, Prolutex è stato somministrato a un dosaggio di 1 mg/kg/giorno s.c. o 4 mg/kg/giorno i.m. Non sono stati rilevati segni tossicologico-clinici gravi e i segni minori osservati erano generalmente paragonabili a quelli visti con il carrier. L'esame istopatologico della sede di iniezione dopo 28 giorni di trattamento ha rilevato lievi alterazioni, generalmente simili a quelle osservate negli animali che ricevono solo il carrier. Dopo il periodo di osservazione successivo al trattamento (14 giorni) non si sono verificate alterazioni, cosa che è stata interpretata come conseguenza dell'iniezione di Prolutex.
Altri studi preclinici non hanno mostrato effetti diversi da quelli spiegati dal profilo ormonale noto del progesterone. Tuttavia, va notato che gli ormoni sessuali come il progesterone possono promuovere la crescita di alcuni tessuti e tumori dipendenti dagli ormoni.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Il medicamento non deve essere mescolato con altri medicamenti.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15–25 °C) e al riparo dalla luce nella confezione originale. Non conservare in frigorifero, non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
La soluzione è esclusivamente monouso.
La soluzione deve essere trasparente e incolore. La soluzione non deve essere somministrata se contiene particelle o risulta scolorita.
Numero dell'omologazione
63225 (Swissmedic)
69079 (Swissmedic)
Confezioni
Prolutex: Confezioni da 1, 7 o 14 flaconcini [A]
Prolutex Ready: Confezioni da 7 o da 14 siringhe preriempite [A]
Titolare dell’omologazione
IBSA Institut Biochimique SA, Lugano
Stato dell'informazione
Dicembre 2023