Informazione professionale - Phenhydan, soluzione iniettabile

Composizione

Principi attivi

Phenytoinum.

Sostanze ausiliarie

Glycofurol, dinatrii edetas, aqua ad iniectabilia.

Phenhydan contiene 23 mg di sodio per fiala (5 ml).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile da 250 mg (= 271,8 mg di fenitoina sodica)/5 ml.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Status epilepticus, crisi epilettiche ripetute e crisi convulsive persistenti di altra origine, profilassi e terapia delle crisi convulsive negli interventi neurochirurgici, nevralgia del trigemino (tic douloureux).

Indicazione: la fenitoina non è efficace nel trattamento delle assenze né nella prevenzione e nel trattamento delle convulsioni febbrili.

Posologia/impiego

La dose e l’intervallo tra le dosi vengono stabiliti individualmente dal medico curante a seconda della risposta del paziente e dal grado di severità della patologia, controllando i livelli plasmatici. Le concentrazioni plasmatiche terapeutiche sono di norma comprese tra 10 e 20 g/ml, in casi eccezionali anche un po’ più elevate. Livelli plasmatici al di sopra dei 25 µg/ml possono avere effetti dannosi. Si prevede che solo dopo 5-14 giorni di somministrazione di una dose invariata (stato stazionario) si raggiungano concentrazioni plasmatiche costanti.

In caso di concomitante nutrizione enterale si deve osservare un periodo di digiuno da 2 ore prima a 2 ore dopo la somministrazione della fenitoina (cfr. «Interazioni»).

In ragione dell’intervallo terapeutico relativamente ristretto e delle molteplici forme farmaceutiche con biodisponibilità differenti, si sconsiglia di passare da un preparato all’altro senza un controllo accurato delle concentrazioni plasmatiche. L’interruzione repentina può provocare un aumento della frequenza delle crisi o status epilepticus. Per questo motivo, ove possibile, la dose deve essere diminuita lentamente, introducendo per gradi un altro medicinale antiepilettico.

Status epilepticus, crisi epilettiche ripetute

Tutte le cure mediche intensive di carattere generale – soprattutto la prevenzione dell’aspirazione, il mantenimento della pervietà delle vie respiratorie, il controllo accurato della circolazione sanguigna e il mantenimento di una posizione appropriata – sono indispensabili in caso di pazienti colpiti da status epilepticus. Si deve garantire un monitoraggio continuo mediante controllo dell’ECG, della pressione arteriosa e dello stato neurologico; le concentrazioni plasmatiche vanno sorvegliate. Devono esservi a disposizione le attrezzature necessarie per la rianimazione.

Adulti e adolescenti a partire dai 12 anni

La dose iniziale è generalmente di 250 mg di fenitoina (1 fiala di soluzione iniettabile di Phenhydan) e.v., somministrata alla velocità di iniezione massima di 0,5 ml/min (equivalente a 25 mg di fenitoina al minuto). In determinate condizioni può essere necessario somministrare fino a 50 mg di fenitoina al minuto. Se le convulsioni non cessano dopo 20-30 minuti, si può ripetere la somministrazione. Se le convulsioni si arrestano già dopo la dose iniziale, per ottenere una rapida saturazione si può proseguire con l’applicazione per via endovenosa di iniezioni successive da 250 mg di fenitoina a intervalli di 1,5-6 ore, fino a una dose giornaliera massima di 17 mg/kg di peso corporeo o di 1500 mg di fenitoina. La terapia può essere proseguita con somministrazioni per via orale.

Bambini sotto i 12 anni

I bambini in genere hanno bisogno di quantità maggiori di fenitoina rispetto agli adulti. I neonati ricevono inizialmente una dose giornaliera compresa tra 15 e 20 mg/kg di peso corporeo in una dose singola, e in seguito una dose di mantenimento di 4-8 mg/kg di peso in 1-2 somministrazioni singole. I lattanti e i bambini ricevono inizialmente una dose giornaliera compresa tra 10 e 20 mg/kg di peso corporeo come dose singola, e in seguito una dose di mantenimento di 8-15 mg/kg di peso in 1-2 somministrazioni singole. I bambini al di sopra dei 9 anni ricevono una dose di mantenimento di 4-8 mg/kg di peso corporeo in 1-2 somministrazioni singole.

Per il trattamento dello status epilepticus nei bambini fino ai 12 anni la dose massima è di 30 mg/kg di peso corporeo il 1^ogiorno, 20 mg/kg di peso corporeo il 2^ogiorno, 10 mg/kg di peso corporeo il 3^ogiorno, a una velocità di iniezione massima di 1,0 mg/kg di peso corporeo al minuto. Il monitoraggio va eseguito come negli adulti.

Nei bambini al di sotto dei 6 anni la dose somministrata a partire dal 2^ogiorno di trattamento va determinata in base alla concentrazione plasmatica della fenitoina.

Interventi neurochirurgici/nevralgia del trigemino

Negli interventi chirurgici il paziente riceve in genere il giorno dell’operazione, o finché non si può riprendere la somministrazione orale, 1 fiala = 250 mg e.v. al giorno (molto lentamente, non più di 25-50 mg = 0,5-1,0 ml/min). Nei bambini la posologia si basa sull’età e sul peso corporeo. Come dose iniziale i bambini ricevono 5 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose di mantenimento nei bambini è pari a 4-8 mg/kg di peso corporeo al giorno.

Modo di somministrazione

La soluzione iniettabile di Phenhydan è destinata esclusivamente all’uso e.v. Dal momento che la fenitoina precipita nel sito di iniezione in seguito ad iniezione intramuscolare, il suo assorbimento è ritardato e incerto; inoltre sono possibili danni muscolari dolorosi e necrosi dei tessuti. Sono da evitare anche l’iniezione sottocutanea o paravenosa in ragione dell’alcalinità della soluzione iniettabile di Phenhydan (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

La soluzione iniettabile di Phenhydan non va diluita né miscelata con altre soluzioni, poiché la fenitoina cristallizza. La soluzione iniettabile non deve venire a contatto con altre soluzioni durante il lavaggio o il risciacquo dell’accesso venoso.

Per evitare effetti indesiderati, la soluzione iniettabile di Phenhydan va iniettata molto lentamente, a una velocità non superiore ai 25-50 mg  0,5-1,0 ml/min negli adulti. Nei bambini non va superata una velocità di iniezione di 1 mg/kg di peso corporeo al minuto.

La durata della somministrazione endovenosa dipende dal decorso della malattia e non appena possibile si dovrebbe passare alla somministrazione delle compresse di Phenhydan.

Gli effetti indesiderati di tipo emodinamico possono essere ampiamente evitati effettuando la somministrazione lentamente. La bradicardia sinusale come effetto collaterale dell’iniezione di fenitoina è influenzata rapidamente dall’atropina o anche dall’orciprenalina.

Vi sono indizi che Phenhydan intacchi i rubinetti a 3 vie in materiale sintetico (ad es. in policarbonato). Per questo motivo è necessario un accesso venoso separato o un apposito rubinetto a 3 vie resistente al medicamento.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla fenitoina, a un’altra idantoina o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione
Blocco A-V di 2^oo 3^ogrado nonché sindrome del seno malato
Nel corso nei primi 3 mesi dopo un infarto miocardico
In caso di gittata cardiaca ridotta (frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 35%)
Danni gravi preesistenti a carico delle cellule del sangue o del midollo osseo

Avvertenze e misure precauzionali

La soluzione iniettabile di Phenhydan va usata con prudenza in caso di:

Insufficienza cardiaca manifesta
Insufficienza polmonare
Ipotensione grave (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg)
Bradicardia sinusale (< 50 battiti/min)
Blocco seno-atriale e blocco A-V di 1^ogrado
Fibrillazione atriale e flutter atriale
Assunzione di stiripentolo, un medicamento per il trattamento della sindrome di Dravet (cfr. anche la rubrica «Interazioni»)

La fenitoina può provocare o aggravare assenze o crisi miocloniche.

Donne in età fertile

La fenitoina può nuocere al feto se somministrata a una donna in gravidanza. L'esposizione prenatale alla fenitoina può aumentare il rischio di gravi malformazioni congenite e altri esiti avversi dello sviluppo (cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Quando l’uso della fenitoina è di breve durata (situazioni di emergenza), l’entità del rischio per il feto non è nota.

La soluzione iniettabile di Phenhydan non deve essere usata nelle donne in età fertile, tranne in caso di necessità clinica. In questi casi, se possibile, la donna deve essere informata del potenziale rischio per il feto associato all’uso di fenitoina durante la gravidanza. In situazioni di emergenza, il rischio di danni al feto deve essere valutato alla luce del rischio di status epilepticus e crisi epilettiche ripetute, sia per il feto che per la donna in gravidanza.

Nelle donne in età fertile, prima di iniziare il trattamento con fenitoina si deve prendere in considerazione l’esecuzione di un test di gravidanza.

La soluzione iniettabile di Phenhydan può annullare l’effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali mediante induzione enzimatica (cfr. rubriche «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

È stata segnalata la comparsa di pensieri e comportamenti suicidari in pazienti trattati con antiepilettici in diverse indicazioni. Anche una metanalisi di studi con antiepilettici, randomizzati e controllati con placebo, ha mostrato un leggero aumento del rischio di comparsa di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo alla base della comparsa di questi effetti collaterali non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l’assunzione di fenitoina.

I pazienti vanno dunque monitorati per quanto riguarda segni di pensieri o comportamenti suicidari e va presa in considerazione l’eventualità di un trattamento adeguato. Si deve consigliare ai pazienti (e a coloro che se ne occupano) di ricorrere ad assistenza medica qualora compaiano segni di pensieri o comportamenti suicidari.

Sono stati segnalati casi di reazioni cutanee potenzialmente letali (sindrome di Stevens-Johnson [SSJ], necrolisi epidermica tossica [NET] o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici [DRESS]) in relazione all’impiego di fenitoina. I pazienti devono ricevere informazioni riguardo ai segni ed ai sintomi di questi gravi effetti indesiderati ed essere strettamente monitorati quanto alla comparsa di reazioni cutanee.

Il rischio di insorgenza di tali reazioni cutanee è massimo nelle prime settimane di trattamento. Qualora si manifestino segni o sintomi di SSJ, NET o DRESS (ad es. eruzione cutanea a estensione progressiva, spesso con formazione di vesciche o accompagnata da lesioni delle mucose), la terapia con fenitoina deve essere interrotta.

Il decorso della SSJ, della NET e della DRESS dipende in larga misura dalla rapidità della diagnosi e dalla sospensione immediata di tutti i medicamenti sospetti, quindi quanto prima viene interrotta l’assunzione, tanto più favorevole è la prognosi. È importante notare che possono già essere manifesti segni precoci di ipersensibilità come febbre o linfoadenopatia anche se non sono visibili lesioni cutanee.

L’insorgenza di una di queste reazioni cutanee alla somministrazione di fenitoina preclude la possibilità di trattare nuovamente la paziente con fenitoina in futuro.

La presenza di HLA-B*1502 può essere correlata a un rischio più elevato di sviluppare SJS nelle persone di origine tailandese o cinese Han che vengono trattate con fenitoina. Quando è noto che questi pazienti sono portatori della variante HLA-B*1502, va presa in considerazione l’eventualità di impiegare la fenitoina solo quando si stima che i benefici siano superiori ai rischi.

Nelle persone di origine caucasica o giapponese la frequenza dell’allele HLA-B*1502 è estremamente bassa. Per questo motivo, allo stato attuale delle conoscenze relative al rischio non si possono trarre conclusioni quanto a una correlazione. Non sono attualmente disponibili informazioni adeguate sulla correlazione in persone di altra provenienza etnica.

Studi caso-controllo di associazione genome wide in pazienti taiwanesi, giapponesi, malesi e tailandesi hanno mostrato un aumento del rischio di reazioni cutanee gravi (SCAR) nei portatori della variante CYP2C9*3 con funzionalità ridotta.

Metabolismo da parte di CYP2C9

La fenitoina è metabolizzata dall’enzima del CYP450 CYP2C9. I pazienti portatori delle varianti CYP2C9*2 o CYP2C9*3 con funzionalità ridotta (metabolizzatori intermedi o lenti dei substrati di CYP2C9) possono essere esposti al rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, con conseguente tossicità. Nei pazienti che sono portatori noti degli alleli CYP2C9*2 o *3 con funzionalità ridotta si consiglia un attento monitoraggio della risposta clinica. Può essere necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina.

I pazienti con idrossilazione lenta determinata geneticamente possono sviluppare segni di sovradosaggio già a dosaggi moderati. È necessaria una riduzione della dose sotto controllo della concentrazione plasmatica.

Sotto fenitoina si può produrre aggravamento della porfiria.

È stata segnalata iperglicemia, causata dall’effetto inibitorio della fenitoina sul rilascio di insulina.

In caso di ipoproteinemia la dose deve essere abbassata di conseguenza, in ragione delle elevate concentrazioni di fenitoina libera nel siero. I livelli «effettivi» di fenitoina possono in questo caso essere molto più alti di quelli che vengono di fatto misurati.

È richiesta particolare prudenza quando si impiega la fenitoina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale. Devono essere effettuate regolarmente visite di controllo.

In caso di terapia a lungo termine con Phenhydan è indicato un controllo regolare (mensile nei primi 3 mesi di terapia, poi ogni 6 mesi) della concentrazione plasmatica di fenitoina, dell’emocromo, dei livelli degli enzimi epatici (-GT, AST, ALT), della fosfatasi alcalina (eventuale indizio di osteomalacia) e, nei bambini, anche il controllo della funzionalità tiroidea. Nei pazienti che ricevono anticoagulanti è raccomandato un controllo più stretto del tempo di Quick.

Una leucocitopenia moderata e stabile sotto monitoraggio dell’emocromo e un aumento isolato della -GT non costringono a interrompere la terapia.

I preparati che contengono erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non vanno usati durante il trattamento con fenitoina, poiché esiste il rischio che si abbassino i livelli plasmatici di fenitoina e che quindi si riduca il suo effetto clinico.

Dal momento che la soluzione iniettabile di Phenhydan possiede un pH fortemente alcalino, può subentrare alcalosi, legata a depressione respiratoria, iperpotassiemia (inizialmente) con ipopotassiemia secondaria, ipotensione, ipoglicemia e vomito.

Inoltre, sussiste il rischio di irritazione delle vene con flebite e conseguente trombosi nel sito di iniezione che può arrivare fino a necrosi dei tessuti e sindrome del guanto viola, specialmente in caso di somministrazione endovenosa e/o somministrazioni più frequenti, nonché in caso di somministrazione erronea (intramuscolare, sottocutanea, paravenosa) della soluzione iniettabile di Phenhydan.

In caso di passaggio a un’altra forma di somministrazione e/o a un altro medicamento con lo stesso principio attivo si raccomanda cautela. Il paziente deve essere opportunamente controllato.

Questo medicamento contiene 23 mg di sodio per fiala equivalenti all’1,2% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Effetto di altri medicamenti su Phenhydan

L’impiego concomitante di antiacidi può portare a un calo dei livelli plasmatici di fenitoina. L’assunzione cronica di primidone, teofillina, vigabatrin o alcol può far abbassare i livelli plasmatici di fenitoina. Inoltre, anche reserpina, sucralfato, diazossido, lopinavir e ritonavir possono far abbassare i livelli di fenitoina.

I seguenti principi attivi possono far aumentare i livelli plasmatici di fenitoina: assunzione acuta di alcol, anticoagulanti orali, antibiotici (ad es. cloramfenicolo, eritromicina, isoniazide, trimetoprim, sulfamidici), antiepilettici (etosuccimide, felbamato, mesuximide, oxcarbazepina, sultiame, stiripentolo, valproato), antistaminici (cimetidina, ranitidina), antimicotici (ad es. amfotericina B, fluconazolo, ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo), inibitori dei canali del calcio (diltiazem, nifedipina), psicofarmaci (fluoxetina, antidepressivi triciclici, viloxazina), antinfiammatori non steroidei, amiodarone, benzodiazepine, cicloserina, disulfiram, fluoropirimidine (ad es. fluorouracile o profarmaci del fluorouracile come capecitabina), alotano, metilfenidato, omeprazolo, acido p-aminosalicilico (PAS), ticlopidina e tolbutamide.

Attraverso l’interazione con i principi attivi menzionati si possono produrre concentrazioni plasmatiche di fenitoina elevate, che possono arrivare a riprodurre i sintomi di un’intossicazione da fenitoina. Nei pazienti che assumono fenitoina contemporaneamente ai principi attivi qui indicati, vanno monitorati regolarmente eventuali sintomi di intossicazione da fenitoina e concentrazioni plasmatiche di fenitoina elevate.

I principi attivi seguenti possono far aumentare o abbassare i livelli plasmatici di fenitoina: carbamazepina, fenobarbital, valproato, citostatici, ciprofloxacina, clordiazepossido e diazepam.

Il meccanismo di interazione con l’antibiotico ciprofloxacina non è chiaro.

In caso di ulteriore somministrazione di valproato o di un aumento del suo dosaggio, la quantità di fenitoina libera (concentrazione della frazione di fenitoina non legata a proteine) può aumentare, senza che i livelli plasmatici complessivi di fenitoina risultino aumentati. In questo modo può risultare aumentato il rischio di comparsa di effetti indesiderati, in particolare di danno cerebrale (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»).

Effetto di Phenhydan su altri medicamenti

La fenitoina può far aumentare le concentrazioni plasmatiche della rifampicina.

La fenitoina è un induttore del sistema del citocromo P450 (soprattutto l’isoenzima CYP3A4), cosicché le concentrazioni plasmatiche delle sostanze che vengono degradate dal sistema del citocromo P450 possono risultare ridotte; pertanto, la posologia deve eventualmente essere adattata alle esigenze cliniche.

Questo vale ad esempio per le sostanze seguenti: antiepilettici (ad es. carbamazepina, felbamato, lacosamide, lamotrigina, stiripentolo, valproato), bloccanti dei canali del calcio (ad es. nicardipina, nimodipina), immunosoppressori (ad es. ciclosporina, tacrolimus), miorilassanti (ad es. alcuronio, pancuronio, vecuronio), neurolettici tipici e atipici (ad es. aloperidolo, clozapina, quetiapina), psicofarmaci (ad es. paroxetina, antidepressivi triciclici), tetracicline (ad es. doxiciclina), anticoagulanti orali (ad es. rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban), statine (ad es. atorvastatina, simvastatina), agenti antineoplastici (ad es. irinotecan, paclitaxel, teniposide), virostatici (ad es. lopinavir, ritonavir), albendazolo (ridotti livelli plasmatici dei metaboliti attivi), diazossido, digitossina, furosemide, itraconazolo e altri derivati dell’imidazolo, corticosteroidi, metadone, estrogeni, praziquantel, teofillina, ticagrelor, verapamil, vitamina D e contraccettivi orali. L’effetto contraccettivo della «pillola» può non essere più assicurato.

A causa dell'induzione della glicoproteina P, la fenitoina può alterare i livelli sierici di tenofovir alafenamide e afatinib.

Inoltre, sono possibili interazioni in caso di assunzione concomitante di propossifene, salicilati e sulfamidici.

La tossicità del metotrexato può essere potenziata.

La somministrazione concomitante di fenitoina e valproato è stata associata ad un aumento del rischio di iperammoniemia indotta da valproato. I pazienti che ricevono questi due medicamenti in concomitanza devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di iperammoniemia.

L’effetto della fenitoina può essere diminuito dall’assunzione concomitante di acido folico.

I livelli sierici di fenitoina possono risultare ridotti in caso di impiego concomitante di preparati a base di piante che contengono erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). L’erba di San Giovanni è un induttore enzimatico del metabolismo della fenitoina. I preparati a base di piante che contengono erba di San Giovanni non vanno quindi combinati con la fenitoina. L’effetto induttivo può persistere per 2 settimane dopo l’ultimo trattamento con erba di San Giovanni. Se un paziente è in trattamento con erba di San Giovanni, vanno verificati i livelli ematici degli antiepilettici e si deve interrompere l’assunzione di erba di San Giovanni. I livelli di anticonvulsivante possono aumentare in seguito all’interruzione dell’erba di San Giovanni. Può rendersi necessario un aggiustamento della dose dell’anticonvulsivante.

Altre interazioni

La concomitante nutrizione enterale provoca una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Pertanto, in questi casi, è indicato misurare periodicamente la concentrazione plasmatica e si deve osservare un periodo di digiuno da 2 ore prima a 2 ore dopo la somministrazione della fenitoina.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Negli esseri umani, la fenitoina attraversa la placenta.

L'esposizione prenatale alla fenitoina può aumentare il rischio di malformazioni congenite e altri esiti avversi dello sviluppo. Negli esseri umani, l’esposizione alla fenitoina durante la gravidanza è associata a una frequenza di malformazioni gravi da 2 a 3 volte superiore a quella nella popolazione generale, che è del 2-3%. Malformazioni quali cheiloschisi, difetti cardiaci, malformazioni cranio-facciali, iperplasia delle dita e delle unghie e anomalie della crescita (inclusa microcefalia e disturbi della crescita prenatale) sono state osservate, sia singolarmente che come parte della sindrome fetale da idantoina, in bambini nati da donne affette da epilessia che avevano utilizzato fenitoina durante la gravidanza. Nei bambini nati da donne affette da epilessia che avevano usato fenitoina, in monoterapia o in combinazione con altri antiepilettici, durante la gravidanza, sono stati osservati disturbi dello sviluppo neurologico. Gli studi sul rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini esposti alla fenitoina durante la gravidanza hanno prodotto risultati contrastanti. Tale rischio non può essere escluso. Sono stati segnalati casi isolati di tumori maligni (tra cui neuroblastoma) insorti in bambini le cui madri avevano ricevuto fenitoina durante la gravidanza. A causa del ridotto numero di casi documentati, attualmente non è possibile dimostrare una relazione causale tra l’esposizione materna alla fenitoina e lo sviluppo di tumori nei bambini.

La soluzione iniettabile di Phenhydan non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di necessità clinica. Se possibile, la donna deve essere informata del rischio di possibili danni al feto.

Durante la gravidanza non si deve interrompere una terapia antiepilettica necessaria, poiché un aggravamento della patologia potrebbe avere ripercussioni negative sullo sviluppo del feto.

Durante la gravidanza, ma anche durante il periodo post-natale la terapia va verificata mediante controlli dei livelli sierici ed ECG. Una combinazione con altri anticonvulsivanti o altri medicamenti deve essere evitata in questo periodo, poiché il rischio di malformazioni in caso di terapia combinata con altri antiepilettici è più elevato.

La fenitoina attraversa la barriera placentare e raggiunge nel plasma del feto concentrazioni analoghe a quelle presenti in quello materno. Si accumula nel fegato del feto.

La somministrazione di acido folico in gravidanza si è rivelata positiva, cfr. tuttavia anche la rubrica «Interazioni». È utile anche la somministrazione di vitamina D per prevenire l’osteomalacia.

Le donne in età fertile devono in tutti i casi essere rese attente sull’importanza di pianificare e monitorare un’eventuale gravidanza. Bisogna considerare che l’efficacia dei contraccettivi orali possa risultare diminuita (cfr. anche la rubrica «Interazioni»).

Nel caso in cui sia in corso una gravidanza, la soluzione iniettabile di Phenhydan non deve essere usata per il trattamento del dolore neuropatico.

Bisogna attendersi una riduzione dei fattori di coagulazioni dipendenti dalla vitamina K nelle prime 12 ore di vita nei neonati esposti in fase prenatale alla fenitoina. Sono state descritte emorragie nei neonati. Per ridurre il rischio di complicanze di tipo emorragico nei neonati si raccomanda la somministrazione profilattica di vitamina K1 alla madre durante le ultime settimane di gravidanza e in seguito al neonato.

Allattamento

La fenitoina passa nel latte materno in quantità esigue. In genere, non è necessario procedere allo svezzamento, ma si deve controllare che il lattante abbia una presa ponderale corretta e non necessiti di troppe ore di sonno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Specialmente all’inizio della terapia, con dosaggi elevati e/o con la combinazione con medicamenti che agiscono sul sistema nervoso centrale può risultare ridotta la capacità di reazione, con ripercussioni negative sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Il consumo concomitante di alcol amplifica questo effetto.

Effetti indesiderati

Molto comune ( 1/10)

Comune ( 1/100, < 1/10)

Non comune ( 1/1000, < 1/100)

Raro ( 1/10’000, < 1/1000)

Molto raro (< 1/10’000)

Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

In circa un terzo dei pazienti trattati subentrano effetti indesiderati dipendenti dalla dose di fenitoina; questi aumentano con l’aumentare delle concentrazioni plasmatiche (per lo più al di sopra dei 20 g/ml) e in caso di terapia combinata, sono di norma reversibili e costringono solo raramente (nello 0,7% circa dei pazienti) a interrompere la terapia. Non appena il paziente segnala effetti indesiderati dipendenti dalla dose, quali ad esempio diplopia, nistagmo, atassia, capogiro, cefalea, aumento dell’eccitabilità, tremore a riposo (ad alta frequenza), discinesia, disturbi dell’articolazione del linguaggio, spossatezza, sonnolenza o disturbi della memoria, si deve controllare la terapia e diminuire la dose affinché il paziente non incorra in un’intossicazione. Un sovradosaggio continuo e prolungato può portare a mancanza d’appetito, vomito, perdita di peso, apatia, sedazione, sguardo fisso, disturbi percettivi e disturbi di coscienza fino al coma.

In caso di somministrazione endovenosa troppo rapida, possono presentarsi sintomi passeggeri, quali capogiro, vomito, secchezza delle fauci, che in genere scompaiono nel giro di 60 minuti, a condizione che non vi sia stato un trattamento precedente con fenitoina. In caso di somministrazione endovenosa troppo rapida, gli effetti indesiderati più frequenti sono calo della pressione arteriosa e/o sintomi a carico del sistema nervoso centrale, specialmente in pazienti con cuore polmonare o arteriosclerosi cerebrale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: alterazioni dell’emocromo (ad es. leucocitopenia, trombocitopenia e agranulocitosi) (cfr. anche Disturbi del sistema immunitario)

Frequenza non nota: anemia megaloblastica, per lo più dovuta a carenza di acido folico, aplasia dei globuli rossi/anemia aplastica

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: diminuzione dei livelli di IgA nei bambini

Raro: reazioni di ipersensibilità potenzialmente gravi (cfr. Patologie del sistema emolinfopoietico e Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo)

Molto raro: gravi reazioni allergiche in caso di trattamento prolungato (ad es. dermatite efoliativa, febbre, gonfiore dei linfonodi, compromissione del sistema emopoietico e del midollo osseo, nefrite, epatite e disturbi della funzionalità epatica, eventualmente con il coinvolgimento di altri sistemi di organi)*

Frequenza non nota: reazioni allergiche crociate con altri antiepilettici, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), immunoglobuline anomale, specialmente ipogammaglobulinemia

Disturbi del sistema endocrino

Frequenza non nota: compromissione della funzionalità della tiroide (specialmente nei bambini), iperparatiroidismo secondario

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza non nota: iperglicemia, specialmente in presenza di livelli plasmatici tossici, aumento dei livelli di colesterolo inclusi colesterolo HDL e trigliceridi

Disturbi psichiatrici

Comune: aumento dell’eccitabilità

Patologie del sistema nervoso

Comune: nistagmo, atassia, tremore a riposo ad alta frequenza, discinesie, disturbi della memoria e del rendimento intellettivo, disturbi dell’articolazione del linguaggio, capogiro

Molto raro: debolezza muscolare (sindrome miastenica)

Frequenza non nota: cefalea, polineuropatia nell’ambito di una terapia a lungo termine. In caso di terapia a lungo termine in cui, nonostante un impiego conforme ai dosaggi standard raccomandati, subentrano concentrazioni plasmatiche di fenitoina superiori ai 25 µg/ml e segni clinici di intossicazione, è possibile che si instauri atrofia irreversibile del tessuto cerebellare. Inoltre, si può giungere a danno cerebrale (encefalopatia) con i seguenti sintomi: numero crescente di crisi convulsive, mancanza di iniziativa, stupor, debolezza muscolare (ipotonia muscolare), disturbi del movimento (discinesie coreiformi) e gravi alterazioni generali all’ECG. Ciò vale soprattutto in caso di terapia a lungo termine in combinazione con altri antiepilettici, in particolare acido valproico.

Patologie dell’occhio

Comune: diplopia

Patologie cardiache

Raro: asistolia dovuta a inibizione del nodo del seno o ad un altro disturbo della propagazione dell’impulso (soprattutto dopo applicazione e.v.)

Frequenza non nota: aggravamento di insufficienza cardiaca preesistente (soprattutto in caso di somministrazione e.v.). In singoli casi sono stati osservati fibrillazione ventricolare ed effetti proaritmici sotto forma di modificazione o peggioramento di aritmie cardiache, che possono portare a una grave compromissione dell’attività del cuore fino all’arresto cardiaco**

Patologie vascolari

Frequenza non nota: calo della pressione arteriosa (soprattutto con la somministrazione e.v.)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Frequenza non nota: aggravamento di insufficienza respiratoria preesistente (soprattutto con la somministrazione e.v.)

Patologie gastrointestinali

Comune: disturbi di stomaco, nausea

Non comune: non dipendente dalla dose: iperplasia gengivale

Patologie epatobiliari

Raro: disturbi della funzionalità epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: non dipendente dalla dose: alterazioni a livello della cute (eccessiva pigmentazione e peluria, nonché formazione di cicatrici abnormi)

Raro: irsutismo nelle donne, incluse donne giovani. Esantema allergico, SSJ, NET (cfr. anche Disturbi del sistema immunitario e rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)***

Frequenza non nota: lupus eritematoso cutaneo

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenza non nota: lupus eritematoso sistemico, osteomalacia nei pazienti sensibili e nei pazienti con disturbi del metabolismo del calcio, necrosi dei tessuti, sindrome del guanto viola (vedere sopra). Vi sono segnalazioni di casi di riduzione della densità ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti sotto terapia a lungo termine con fenitoina. Non è stato possibile identificare il meccanismo attraverso il quale la fenitoina influenza il metabolismo delle ossa.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: spossatezza

Bambini e adolescenti

Il profilo degli effetti indesiderati della fenitoina nei bambini è in generale simile a quello negli adulti. Nei pazienti pediatrici e nei pazienti con cattiva igiene orale è più frequente la comparsa di iperplasia gengivale (proliferazione della gengiva).

* In caso di gonfiore dei linfonodi, eventualmente accompagnato da altri sintomi sistemici, si deve prendere in considerazione l’eventualità di una rara forma di reazione di ipersensibilità (il cosiddetto pseudolinfoma). Lo pseudolinfoma è fondamentalmente reversibile dopo l’interruzione del preparato ed è quindi da distinguere dal linfoma maligno. Nel caso delle altre reazioni di ipersensibilità menzionate, il medicamento deve essere sospeso immediatamente, soprattutto a causa della prognosi infausta di questi effetti collaterali, e il paziente va sottoposto ad un accurato monitoraggio.

** La fenitoina non interrompe la fibrillazione atriale e il flutter atriale. Tuttavia, dal momento che il periodo refrattario del nodo A-V può essere accorciato, è possibile un’accelerazione della frequenza ventricolare.

*** Nella letteratura si trovano descrizioni della comparsa di eritema multiforme e/o NET ovvero SSJ con l’assunzione di fenitoina in concomitanza della riduzione progressiva di una terapia a base di corticosteroidi e irradiazione cranica. Nei casi citati il preparato va sospeso.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I sintomi precoci di sovradosaggio sono: diplopia, nistagmo, tremore, capogiro, nausea, disturbi di stomaco, disartria, stato confusionale e da ultimo atassia cerebellare. È stata inoltre segnalata iperglicemia correlata a livelli plasmatici tossici. In caso di grave intossicazione il paziente può entrare in coma, il riflesso pupillare scompare e possono subentrare ipotensione e crisi epilettiche.

Al di là di ciò si può giungere in seguito a modificazioni degenerative irreversibili del tessuto cerebellare.

La depressione respiratoria correlata al sistema nervoso centrale può causare la morte. Si stima che la dose (acuta) letale nell’adulto sia in media di 2-5 g di fenitoina.

Trattamento

Interruzione dell’apporto di fenitoina e controllo dei livelli plasmatici. Nonostante l’interruzione i livelli plasmatici possono ancora aumentare transitoriamente. Per mantenere le funzioni vitali è necessario il trattamento in un reparto di cure intense. L’emodialisi, la diuresi forzata e la dialisi peritoneale sono poco efficaci. Non vi sono abbastanza esperienze per quanto riguarda l’efficacia dell’emoperfusione su carbone attivo nonché della plasmaferesi completa e della trasfusione. Per questo motivo si raccomanda una terapia sotto ricovero in reparto di cure intense senza particolari procedure di disintossicazione, ma con il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche.

Proprietà/effetti

Codice ATC

N03AB02

Meccanismo d’azione

La fenitoina, il principio attivo della soluzione iniettabile di Phenhydan, è un antiepilettico della classe delle idantoine. Esercita un effetto stabilizzante sulle membrane neuronali del sistema nervoso centrale e periferico mediante iperpolarizzazione. La fenitoina inibisce così la diffusione dei potenziali d’azione nella corteccia cerebrale. Il potenziamento di impulsi inibitori nel cervelletto contribuisce all’effetto anticonvulsivante.

Farmacocinetica

Assorbimento

L’intervallo terapeutico è in genere compreso tra concentrazioni plasmatiche di 10 e 20 g/ml; concentrazioni al di sopra dei 25 g/ml possono rientrare nell’intervallo di tossicità.

Si prevede che solo dopo 5-14 giorni di somministrazione di una dose invariata (stato stazionario) si raggiungano concentrazioni plasmatiche costanti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente della fenitoina è pari a 0,5-0,8 l/kg di peso corporeo.

La frazione legata alle proteine plasmatiche, specialmente all’albumina sierica, può raggiungere il 90%; nei neonati il legame alle proteine plasmatiche è più basso. Solo una piccola frazione libera, non legata a proteine, della dose somministrata è rilevabile nel liquido cerebrospinale (9-13%) e nella saliva (9-15%). Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale non correlano né con l’aumento di concentrazione della fenitoina nel cervello né con l’effetto terapeutico nella terapia dello status epilepticus. La fenitoina libera diffonde rapidamente nei tessuti grazie alla sua buona liposolubilità e si lega probabilmente a nucleoproteine nel reticolo endoplasmatico.

La fenitoina attraversa facilmente la barriera placentare e le concentrazioni plasmatiche nella madre e nel feto sono simili. La concentrazione nel latte materno ammonta al 10-20% di quella plasmatica.

Metabolismo

Più del 95% della fenitoina è sottoposto a biotrasformazione. Il principale metabolita è la p-idrossi-difenilidantoina coniugata con acido glucuronico che è presente nel circolo enteroepatico.

Eliminazione

I metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni. Dal momento che il metabolismo della fenitoina è caratterizzato da una cinetica di saturazione, l’emivita di eliminazione dipende dal livello della concentrazione plasmatica. È pari a circa 20-60 ore; in età pediatrica è generalmente più breve; bisogna prevedere un’emivita di eliminazione più lunga nei neonati e nei prematuri, come anche in presenza di dosi tossiche.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Livelli bassi di albumina, ad es. in caso di digiuno, patologie epatiche e renali, ma anche in pazienti anziani e neonati, risultano in un aumento della frazione libera.

Siccome la fenitoina nel plasma è legata per il 90% a proteine, le concentrazioni plasmatiche totali di fenitoina possono essere ridotte in caso di insufficienza renale cronica per via della ridotta capacità di legame alle proteine. Questo può portare a una riduzione dell’intervallo terapeutico da 10-20 mg/l a 5-10 mg/l.

Dati preclinici

Mutagenicità

Studi di tossicità genetica hanno mostrato che la fenitoina non è risultata mutagena in vitro, né nei batteri né in cellule di mammifero. In vitro ha un effetto clastogeno, che non è però presente in vivo.

Cancerogenicità

Sono stati condotti studi a lungo termine su ratti e topi con la fenitoina. Solo nei topi sono state osservate neoformazioni proliferative maligne e benigne a carico del sistema linfatico e anche un numero più alto di adenomi epatocellulari. Gli adenomi si sono sviluppati a concentrazioni plasmatiche rilevanti per l’uomo.

Non è nota la rilevanza di queste osservazioni per l’uomo.

Tossicità per la riproduzione

La fenitoina provoca morte embrio-fetale, ritardo nella crescita e disturbi del comportamento ed è teratogena nei ratti, nei topi e nei conigli. Gli effetti teratogeni più frequenti sono difetti cranio-facciali, tra cui labbro leporino e idrocefalo, difetti a carico dei reni, anomalie degli arti e difetti cardiovascolari. Gli effetti teratogeni della fenitoina nei roditori subentrano a dosi e livelli di esposizione simili alla dose terapeutica.

In studi di tossicità per la riproduzione condotti sui ratti con glicofurolo, un altro componente di questo medicamento, sono stati constatati un numero più alto di perdite di embrioni in utero, anomalie fetali soprattutto a carico del sistema circolatorio e peso fetale leggermente ridotto in seguito alla somministrazione orale di 3,0 ml/kg/giorno.

Altre indicazioni

Incompatibilità

La soluzione iniettabile di Phenhydan non va miscelata con altre soluzioni, poiché la fenitoina cristallizza.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Le fiale sono destinate a un uso immediato. Utilizzare esclusivamente se la soluzione è limpida. Le fiale iniziate non devono essere conservate ulteriormente né riutilizzate.

La soluzione iniettabile di Phenhydan è destinata esclusivamente all’uso e.v. Dal momento che la fenitoina precipita nel sito di iniezione in seguito ad iniezione intramuscolare, il suo assorbimento è ritardato e incerto; inoltre sono possibili danni muscolari dolorosi e necrosi dei tessuti. Sono da evitare anche l’iniezione sottocutanea e quella paravenosa a causa dell’alcalinità della soluzione iniettabile di Phenhydan.

La soluzione iniettabile di Phenhydan non va diluita né miscelata con altre soluzioni, poiché la fenitoina cristallizza.

Gli effetti collaterali di tipo emodinamico possono essere ampiamente evitati effettuando la somministrazione lentamente. La bradicardia sinusale come effetto collaterale dell’iniezione di fenitoina è influenzata rapidamente dall’atropina o anche dall’orciprenalina.

Numero dell’omologazione

36110 (Swissmedic)

Confezioni

Fiale (5 ml): 5 [B]

Titolare dell’omologazione

Desitin Pharma GmbH, Liestal

Stato dell’informazione

Giugno 2024

Phenhydan, soluzione iniettabile – informazione professionale