Informazione professionale - Penthrox
Composizione
Principi attivi
Metossiflurano 0.01% m/m.
Sostanze ausiliarie
Idrossitoluene butilato (E321)
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Liquido volatile trasparente, quasi incolore, costituito da metossiflurano per la produzione di vapore per inalazione mediante l'inalatore Penthrox.
Un flacone contiene 3 ml di metossiflurano al 99,9%.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trattamento d'emergenza del dolore da moderato a grave a causa di traumi in pazienti adulti in stato di coscienza.
Posologia/Impiego
Penthrox viene somministrato per via inalatoria mediante l'apposito inalatore Penthrox.
Un operatore sanitario qualificato per la somministrazione dovrebbe preparare l'inalatore Penthrox, istruire il paziente sull'uso corretto e monitorarne la modalità d'uso.
Adulti
Posologia abituale
Un flacone da 3 ml di Penthrox come singola dose, somministrata utilizzando l'accluso inalatore. Per prolungare l'azione antidolorifica può essere somministrato un secondo flacone da 3 ml, ma solo se necessario.
Si deve usare il più basso dosaggio analgesico efficace di Penthrox, soprattutto nelle persone anziane (vedere «Istruzioni posologiche speciali»). Possono essere somministrati fino a 6 ml al giorno. Non si dovrebbe superare una dose settimanale complessiva di 15 ml. La somministrazione in giorni consecutivi non è raccomandata.
Il dolore inizia a diminuire già dopo aver effettuato da 1 a 10 inalazioni. Per ottenere una riduzione adeguata del dolore, il paziente deve fare una pausa fra un'inalazione e l'altra. I pazienti sono in grado di valutare il proprio livello di dolore e dosare autonomamente la quantità di Penthrox inalato, necessaria per ottenere un adeguato controllo del dolore. L'inalazione continua di un flacone da 3 ml può fornire un sollievo dal dolore per un massimo di 25-30 minuti.
Modo di somministrazione
Informazioni sulla preparazione e sull'uso corretto dell'inalatore Penthrox sono riportate nella rubrica «Altre indicazioni».
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti anziani
Usare con cautela nei pazienti anziani a causa di una possibile riduzione della pressione arteriosa o per la presenza di fattori di rischio per una malattia renale o epatica (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Bambini e adolescenti
L'utilizzo e la sicurezza in bambini e adolescenti non sono ancora stati sottoposti a verifica. Pertanto, non si deve utilizzare Penthrox in questa fascia di età.
Controindicazioni
•Ipersensibilità al principio attivo metossiflurano, ad altri anestetici alogenati per inalazione o alla sostanza ausiliaria Idrossitoluene butilato
•Utilizzo come anestetico.
•Ipertermia maligna o nota predisposizione genetica per l'ipertermia maligna.
•Nota predisposizione familiare a effetti indesiderati seri dopo inalazione di anestetici alogenati.
•Insufficienza epatica grave e segni di un danno epatico, in seguito a un precedente uso di metossiflurano o di anestetici alogenati.
•Insufficienza renale clinicamente significativa.
•Alterazione del livello di coscienza indipendentemente dalla causa, tra cui trauma cranico, droghe o alcol.
•Instabilità cardiovascolare clinicamente rilevante.
•Depressione respiratoria clinicamente rilevante.
Avvertenze e misure precauzionali
Malattie renali
Il metossiflurano a dosi elevate causa una nefrotossicità significativa. Si pensa che la nefrotossicità sia associata all'effetto esercitato sui tubuli distali da parte degli ioni fluoruro inorganici prodotti dalla metabolizzazione del medicamento. Se somministrato come prescritto per l'indicazione analgesica, una singola dose di 3 ml di metossiflurano produce livelli sierici di ioni fluoruro inferiori a 10 µmol/l. Con l'uso di dosi più elevate (40-60 ml) per l'anestesia si può verificare una nefrotossicità significativa a partire da un livello sierico di ioni fluoruro di 40 µmol/l. La nefrotossicità dipende inoltre dalla velocità del metabolismo. Per questo motivo, i fattori che accelerano il metabolismo, per es. la concomitante somministrazione di medicamenti che inducono gli enzimi epatici, possono aumentare il rischio di tossicità associata al metossiflurano. Un rischio aumentato è presente inoltre nei sottogruppi di pazienti con una più elevata velocità del metabolismo dovuta a varianti genetiche (vedere «Interazioni»).
Per garantire un uso sicuro di Penthrox per il trattamento del dolore, ci si deve attenere alle misure precauzionali seguenti:
•usare la minima dose efficace necessaria a raggiungere il controllo del dolore;
•usare un'attenzione particolare nei pazienti anziani o nei pazienti con noti fattori di rischio per una malattia renale;
•usare un'attenzione particolare nei pazienti affetti da malattie cliniche diagnosticate che possono portare a un'insufficienza renale.
Malattie epatiche
Il metossiflurano viene metabolizzato nel fegato, per cui un'esposizione elevata può causare tossicità in pazienti con riduzione della funzionalità epatica. Penthrox non deve essere usato in pazienti con segni di danno epatico dopo uso pregresso di metossiflurano o inalazione di anestetici alogenati (vedere «Controindicazioni»). Penthrox deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia epatica di fondo o rischio di disturbi della funzionalità epatica (per es. induttori enzimatici, vedere anche «Interazioni»).
In caso di precedente esposizione ad anestetici alogenati (compreso il metossiflurano) è stato riferito un aumento del rischio di danno epatico, soprattutto nel caso in cui l'esposizione risale a meno di 3 mesi prima. Se si deve usare Penthrox più di una volta ogni 3 mesi, è necessario condurre una valutazione clinica accurata.
Depressione della funzione cardiocircolatoria / uso in pazienti anziani
Gli eventuali effetti sulla pressione arteriosa e sulla frequenza cardiaca costituiscono noti effetti di classe degli anestetici alogenati (compreso il metossiflurano somministrato a dosaggi elevati a scopo anestetico). Se si somministra il metossiflurano a dosaggi analgesici sembra che tali effetti di classe non siano rilevanti. Dopo uso di metossiflurano come analgesico, in nessuna fascia di età sono state rilevate alterazioni della pressione arteriosa sistolica in un solo senso. Tuttavia, siccome il rischio nei pazienti anziani con ipotensione arteriosa e bradicardia potrebbe risultare elevato, in questa fascia di età va usata cautela a causa della possibile caduta della pressione arteriosa.
Effetti sul sistema nervoso centrale (SNC)
Penthrox non deve essere somministrato in concomitanza con medicamenti con effetto sedativo o depressivo sulla respirazione (vedere «Interazioni»). Noti effetti di classe degli anestetici alogenati sono i potenziali effetti farmacodinamici secondari sul SNC quali sedazione, euforia, amnesia, riduzione della capacità di concentrazione, disturbi della coordinazione sensomotoria e sbalzi d'umore. L'autosomministrazione di metossiflurano a dosaggi analgesici viene limitata dagli effetti sul SNC come la sedazione.
Oltre a ciò, gli effetti sul SNC possono essere un fattore di rischio per un possibile abuso.
Depressione respiratoria
È stata segnalata depressione respiratoria anche con dosi analgesiche (vedere «Effetti indesiderati»). La respirazione deve essere monitorata a causa del rischio di depressione respiratoria e ipossia.
Frequente uso ripetuto
A causa delle limitazioni nel dosaggio di Penthrox (vedere «Posologia / impiego») e della durata del sollievo dal dolore, Penthrox non è indicato per il trattamento del dolore episodico intenso o delle esacerbazioni di dolori cronici o di episodi in rapida successione di dolore di origine traumatica nello stesso paziente.
Esposizione professionale
Il personale sanitario che ha contatti regolari con i pazienti che utilizzano inalatori Penthrox deve conoscere le pertinenti linee guida in tema di salute e sicurezza sul lavoro per la manipolazione dei principi attivi per inalazione. Per ridurre l'esposizione professionale al metossiflurano, si deve usare l'inalatore Penthrox solo in locali ben ventilati e sempre con il filtro a carbone attivo, che serve ad adsorbire il metossiflurano espirato. L'uso ripetuto dell'inalatore Penthrox senza filtro a carbone attivo comporta rischi supplementari.
Nel personale esposto dei reparti di ostetricia è stato segnalato un aumento dei valori degli enzimi epatici, dell'acido urico e dell'urea nel siero, nel caso in cui sia stato impiegato il metossiflurano senza filtro a carbone attivo nelle pazienti ginecologiche durante il travaglio e il parto.
Vi sono segnalazioni tra il personale sanitario di effetti indesiderati non gravi, transitori, come capogiro, cefalea, nausea o malessere, e anche reazioni di ipersensibilità al metossiflurano o alla sostanza ausiliaria contenuta nel prodotto, verificatisi in seguito all'esposizione a Penthrox. I livelli di metossiflurano registrati nel personale ospedaliero sono risultati significativamente inferiori a quelli associati a nefrotossicità.
Neurotossicità pediatrica
Studi preclinici (tra cui anche studi su feti di macaco Rhesus) mostrano che l'uso di anestetici o sedativi bloccanti i recettori NMDA, come gli anestetici alogenati, o che potenziano la trasmissione GABA-ergica provoca durante il periodo di rapida crescita del tessuto cerebrale o della sinaptogenesi una perdita di cellule nel cervello in fase di sviluppo, che può essere associata a deficit cognitivi permanenti. L'importanza clinica di queste scoperte non è nota (vedere «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).
Idrossitoluene butilato
Penthrox contiene la sostanza ausiliaria Idrossitoluene butilato (E321), un antiossidante. Il Idrossitoluene butilato può causare reazioni sulla pelle localizzate (ad es. dermatite da contatto) o irritazioni agli occhi e alle mucose.
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche
In caso di uso del metossiflurano a dosaggi narcotici più elevati (40-60 ml) sono state riportate interazioni farmacologiche con induttori degli enzimi epatici (per es. barbiturici), i quali accelerano la metabolizzazione del metossiflurano e, in singoli casi, hanno causato nefrotossicità. A causa dell'insufficiente mole di dati non è stato possibile accertare se l'uso di una dose analgesica di metossiflurano comporti danni epatici in seguito a induzione enzimatica.
Il metossiflurano viene metabolizzato dagli enzimi del sistema CYP450, soprattutto dal CYP2E1, CYP2B6 e, fino a un certo punto, dal CYP2A6. Gli induttori enzimatici (alcol o isoniazide per il CYP2E1, fenobarbitale o rifampicina per il CYP2A6 e carbamazepina, efavirenz, rifampicina o nevirapina per il CYP2B6) che aumentano la velocità di metabolizzazione del metossiflurano possono incrementare il rischio di tossicità, per cui ne va evitato l'uso concomitante con il metossiflurano.
L'uso concomitante di metossiflurano e altri medicamenti di cui è noto l'effetto nefrotossico (per es. mezzi di contrasto e alcuni antibiotici) deve essere evitato, perché potrebbe determinare un effetto nefrotossico additivo. Fra gli antibiotici con noto potenziale nefrotossico sono comprese la tetraciclina, la gentamicina, la colistina, la polimixina B e l'anfotericina B. Dopo il trattamento analgesico con metossiflurano si deve evitare l'uso di sevoflurano come anestetico generale, poiché quest'ultima sostanza aumenta il livello ematico di fluoruro, al quale è associata anche la nefrotossicità del metossiflurano.
Interazioni farmacodinamiche
Il concomitante L'uso contemporaneo di sostanze con effetto depressivo sul sistema nervoso centrale (per es. oppioidi, sedativi o ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, miorilassanti, antistaminici sedativi e alcol) può comportare un effetto sedativo supplementare. Se si somministrano oppioidi in associazione con Penthrox, si deve monitorare strettamente il paziente.
In caso di concomitante uso di metossiflurano a dosaggi narcotici più elevati (40-60 ml) e medicamenti quali i barbiturici, che producono una riduzione della gittata cardiaca, è stata riportata una riduzione della circolazione sanguigna renale e, di conseguenza, un potenziamento dell'effetto atteso sui reni.
In seguito all'uso di metossiflurano a dosaggi narcotici più elevati (40-60 ml) è stata osservata depressione cardiaca, che può essere aggravata da altri principi attivi cardiodepressivi quali i β-bloccanti.
Si raccomanda cautela in caso di concomitante uso di Penthrox e calcio-antagonisti a causa del possibile rischio di un effetto ipotensivo additivo, che è stato osservato con altri medicamenti inalatori per inalazione della stessa categoria chimica, usati a dosaggi anestetici più elevati.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
I dati ricavati dagli studi sugli animali con metossiflurano sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità per la riproduzione. Le pubblicazioni di studi di sperimentazione animale con anestetici/sedativi hanno segnalato effetti indesiderati negli stadi iniziali dello sviluppo cerebrale (vedere «Dati preclinici»).
Nella somministrazione di metossiflurano per l'analgesia ostetrica è stato riportato un caso di depressione respiratoria neonatale che è stata correlata all'elevata concentrazione ematica di metossiflurano nel neonato. Con dosaggi conformi alle raccomandazioni posologiche il metossiflurano ha mostrato solo un effetto minimo sul feto.
È vietato usare Penthrox durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia assolutamente necessario.
Allattamento
Non sono disponibili informazioni sufficienti sul passaggio del metossiflurano nel latte materno. Si deve quindi usare particolare cautela, nel caso in cui si debba somministrare metossiflurano a una donna che allatta al seno.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici sull'effetto del metossiflurano sulla fertilità. Dati limitati rilevati in studi condotti sugli animali non forniscono evidenze di effetti sulla morfologia degli spermatozoi (vedere «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Penthrox ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Dopo somministrazione di metossiflurano possono manifestarsi capogiri, sonnolenza e stordimento (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati che in caso di capogiri o stordimento non devono condurre veicoli né utilizzare macchine.
Un'inalazione di 15 minuti di metossiflurano causa un'alterazione acuta ma di breve durata delle capacità psicomotorie e cognitive, che risulta reversibile nell'arco di 30 minuti dopo il termine dell'inalazione.
Effetti indesiderati
L'uso del metossiflurano a dosi elevate per lunghi periodi a scopo anestetico è stato correlato a una seria nefrotossicità proporzionale al dosaggio. Per questo motivo il metossiflurano non viene più usato per l'anestesia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Non si deve quindi superare la dose massima raccomandata per Penthrox.
Le frequenze devono essere indicate come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10) e «non comune» (≥1/1000, <1/100).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: aumento dell'appetito.
Disturbi psichiatrici
Comune: euforia
Non comune: ansia, depressione, disturbo dell'attenzione, instabilità affettiva, verbigerazione.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: capogiri.
Comune: cefalea, sonnolenza, disgeusia
Non comune: amnesia, disartria, parestesia, neuropatia sensoriale periferica.
Patologie dell'occhio
Non comune: diplopia, compromissione della vista.
Patologie vascolari
Non comune: sensazione di calore, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: tosse.
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea.
Non comune: secchezza della bocca, disturbi della cavità orale, prurito orale, ipersalivazione, vomito.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: iperidrosi.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: sensazione di ebbrezza
Non comune: stanchezza, sensazione di malessere, brividi di freddo, sensazione di rilassamento.
Ulteriori casi singoli associati all'uso di metossiflurano a scopo analgesico (in aggiunta agli effetti indesiderati sopra elencati rilevati in studi clinici) nonché casi riportati nella letteratura scientifica:
Disturbi psichiatrici
Labilità dell'umore, agitazione, stati confusionali, dissociazione, irrequietezza.
Patologie del sistema nervoso
Alterazione dello stato di coscienza, nistagmo.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Crisi di soffocamento, ipossia, depressione respiratoria.
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità
Patologie epatobiliari
Aumento degli enzimi epatici, epatite, ittero, danno epatico, insufficienza epatica.
Patologie renali e urinarie
Aumento dei valori di acido urico, urea e creatinina nel siero, insufficienza renale.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
A dosaggi elevati il metossiflurano è un anestetico, alle dosi analgesiche (più basse) non dovrebbe tuttavia subentrare alcun effetto anestetico. Dopo la somministrazione di metossiflurano è necessario osservare il paziente per escludere l'eventuale comparsa di segni quali stanchezza estrema, inclusa perdita di coscienza, capogiri, pallore e rilassamento muscolare. Normalmente questi effetti di sovradosaggio spariscono rapidamente in seguito alla sospensione della somministrazione di Penthrox, per cui non è perlopiù necessario alcun ulteriore intervento.
L'azione depressiva sulle funzioni cardiaca e respiratoria è un noto effetto di classe del metossiflurano a dosi elevate e di altri medicamenti usati in anestesia. Questi effetti di classe non sembrano essere rilevanti a dosi analgesiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Dosaggi elevati di metossiflurano causano una nefrotossicità dose-dipendente. Diverse ore o giorni dopo la somministrazione ripetuta di elevate dosi di metossiflurano a scopo analgesico o anestetico sono stati rilevati casi di insufficienza renale poliurica od oligurica.
Trattamento
Se il paziente manifesta sonnolenza, deve controllare il livello di analgesia e interrompere l'inspirazione attraverso l'inalatore Penthrox. In caso di eliminazione urinaria eccessiva dopo sovradosaggio si devono monitorare e integrare immediatamente le perdite di liquidi ed elettroliti.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
N02BG09
Meccanismo d'azione
Il meccanismo attraverso cui il metossiflurano esplica il suo effetto analgesico non è stato chiarito completamente. Tra i potenziali fattori che contribuiscono all'azione antidolorifica del metossiflurano si annoverano gli effetti sulla sostanza P e la β-endorfina nel cervello.
Farmacodinamica
Il metossiflurano fa parte della classe degli idrocarburi fluorurati. Se inalato a bassi dosaggi da pazienti coscienti, il vapore di metossiflurano attenua il dolore.
In caso di somministrazione di dosaggi analgesici per alleviare il dolore si possono manifestare capogiri e stordimento, nonché un minimo abbassamento della pressione arteriosa eventualmente accompagnato da bradicardia. Il ritmo cardiaco è per lo più regolare e il miocardio viene sensibilizzato all'adrenalina solo in misura minima.
Efficacia clinica
L'efficacia e la sicurezza di Penthrox sono state dimostrate in uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo, in cui sono stati trattati i dolori acuti in pazienti di età superiore a 12 anni con traumi lievi (ferite o lesioni quali fratture ossee, ferite da taglio, ustioni, lussazioni, contusioni o lesioni da corpo estraneo) che si erano presentati in Pronto soccorso. L'endpoint primario è stata la riduzione del dolore su una scala analogica visiva (VAS) da 100 mm dopo 5-20 minuti rispetto al placebo. I valori basali del dolore medi erano pari a 64,8 mm (gruppo metossiflurano) e 64,0 mm (gruppo placebo).
La somministrazione di metossiflurano (n = 149) con l'inalatore Penthrox ha comportato una riduzione più consistente dei valori dell'intensità del dolore rispetto al gruppo placebo (n = 149) (effetto stimato del trattamento -15,1 mm; P < 0,0001). Due pazienti (1,3%) nel gruppo metossiflurano rispetto a 25 pazienti (16,8%) nel gruppo placebo (P = 0,0002) hanno richiesto l'uso del medicamento di emergenza entro 20 minuti dopo l'inizio del trattamento. Complessivamente 126 pazienti (84,6%) nel gruppo metossiflurano rispetto a 76 pazienti (51%) nel gruppo placebo hanno riferito un'attenuazione del dolore dopo 1-10 inalazioni. Le alterazioni delle funzioni vitali (frequenza cardiaca, polso, frequenza respiratoria, pressione arteriosa, stato di coscienza e temperatura) sono state comparabili nei due gruppi. Gli eventi indesiderati concernenti i valori di laboratorio delle analisi di biochimica ed ematologia, rilevati nel gruppo metossiflurano durante il trattamento, non hanno mostrato alcuna correlazione causale con il medicamento dello studio.
In un ulteriore studio randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo sono stati somministrati metossiflurano (dose massima di 3 ml) con l'inalatore Penthrox o placebo a pazienti adulti che avevano bisogno di un'anestesia locale per una biopsia osteo-midollare programmata. L'intensità del dolore è stata determinata con l'ausilio di una scala a 11 punti sulla base della valutazione dei pazienti durante l'inalazione, durante l'esecuzione della biopsia e al termine della biopsia. I pazienti nel gruppo metossiflurano (n = 49) hanno avuto, rispetto al gruppo placebo (n = 48), un'intensità del dolore massima mediamente (DS) più bassa (4,9 ± 2,1 punti rispetto a 6,0 ± 2,2 punti) (p = 0,011). La quantità totale di fluoruro (fluoruro anorganico e organico) è stata significativamente superiore nel gruppo metossiflurano rispetto al gruppo placebo (P < 0,001), con valori massimi di fluoruro non superiori a 10 µmol/l. Per tutte le altre funzioni vitali (frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, pressione arteriosa e temperatura), nonché per i valori di laboratorio delle analisi di biochimica ed ematologia, non sono state rilevate differenze statisticamente significative.
Farmacocinetica
Assorbimento
Nell'uso dell'inalatore Penthrox la concentrazione inalata di metossiflurano è pari a circa 0,1-0,2% con foro diluitore aperto e 0,2-0,4% con foro diluitore chiuso.
Il metossiflurano penetra sotto forma di vapore nei polmoni, dai quali viene trasportato rapidamente nel sangue, rendendo possibile una rapida insorgenza dell'effetto analgesico. In uno studio farmacocinetico (PK) su soggetti sani la curva della concentrazione plasmatica media in funzione del tempo ha mostrato un aumento estremamente rapido della concentrazione plasmatica del metossiflurano. Dopo la somministrazione di una singola dose di metossiflurano da 3 ml, inalata in modo intermittente nell'arco di un'ora, si è delineato un profilo arterioso con una tmax mediana di 0,25 ore (intervallo da 0,08 a 0,75 ore), una Cmax media di 32,39 ug/mL (SD 13,546 ug/mL, CV 41,8%) e una AUC media di 30,54 h.ug/mL (SD 12,76 ug/mL, CV 41,8%). Il profilo venoso ha presentato una tmax mediana di 0,21 ore (intervallo da 0,08 a 0,75 ore), una Cmax media di 21,86 ug/mL (SD 8,62 ug/mL, CV 39,4%) e una AUC media di 29,30 h.ug/mL (SD 13,39 ug/mL, CV 45,7%).
Distribuzione
Il metossiflurano possiede un elevato coefficiente di ripartizione olio-gas, ossia è una sostanza estremamente lipofila. Il metossiflurano ha una tendenza elevata ad accumularsi nel tessuto adiposo e da questo deposito viene rilasciato lentamente per diversi giorni.
Metabolismo
Il metossiflurano viene metabolizzato nel fegato dal sistema enzimatico del citocromo P450, soprattutto mediante declorurazione e O-demetilizzazione ad opera del CYP2E1, CYP2B6 e del CYP2A6, dando origine a fluoruro libero, acido ossalico, acido difluorometossiacetico e acido dicloroacetico. Sia il fluoruro libero sia l'acido ossalico possono causare danni renali a concentrazioni superiori a quelle ottenibili dopo inalazione di singole dosi analgesiche di metossiflurano. Rispetto ad altri eteri metiletilici alogenati, il metossiflurano ha un più elevato grado di metabolizzazione e una maggiore propensione ad accumularsi nel tessuto adiposo. Il metossiflurano viene quindi rilasciato lentamente da questi depositi, rimanendo disponibile per molti giorni per la biotrasformazione.
Eliminazione
Nello studio di PK su soggetti sani in cui venivano inalati 3 ml di metossiflurano nell'arco di un'ora, si è presentato un picco precoce sulla curva delle concentrazioni plasmatiche arteriose e venose del metossiflurano in funzione del tempo, cui ha fatto seguito un'eliminazione dal plasma rapida, per cui la concentrazione venosa del metossiflurano è ritornata al livello basale 24 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni arteriose e venose del metabolita, il fluoruro inorganico, sono aumentate meno rapidamente di quella del metossiflurano (mediana della tmax pari a 1,5 ore) e si sono progressivamente azzerate nel plasma, per cui 48 ore dopo la somministrazione del metossiflurano sono state misurate concentrazioni significative nel plasma venoso. Dopo una dose singola di metossiflurano da 3 ml, inalata in modo intermittente nell'arco di un'ora, l'emivita arteriosa e venosa mediane sono risultate pari a rispettivamente 4,71 ore (intervallo da 2,68 a 8,90 ore) e 3,16 ore (intervallo da 1,06 a 7,89 ore). L'emivita arteriosa e venosa mediane del fluoruro inorganico è stata pari a rispettivamente 13,39 ore (intervallo da 13,39 a 13,39 ore) e 33,30 ore (intervallo da 23,50 a 51,20 ore). I profili farmacocinetici del metossiflurano e del fluoruro inorganico hanno presentato un'alta variabilità tra i diversi soggetti.
Circa il 60% del metossiflurano assunto viene escreto nelle urine sotto forma di fluoro organico, fluoruro e acido ossalico. Il rimanente viene espirato immodificato (19-35%) o come diossido di carbonio.
Il filtro a carbone attivo è in grado di ridurre quasi a zero la concentrazione del metossiflurano espirato dopo l'uso di 1-2 flaconi di Penthrox, diminuendo l'esposizione passiva al medicamento.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Rispetto ai pazienti non obesi, nei soggetti obesi e negli anziani vengono raggiunti livelli di fluoruro nel sangue più elevati più rapidamente.
Dati preclinici
Tossicità per somministrazione singola e per somministrazione ripetuta
La somministrazione ai ratti di metossiflurano a dosaggio elevato, con efficacia anestetica, è stata associata a necrosi dei tubuli renali e rigonfiamento dei mitocondri. La somministrazione ripetuta, a intermittenza o continua, di dosi subanestetiche di metossiflurano (365 mg/kg nei ratti, 310 mg/kg nei porcellini d'India e 237 mg/kg nei conigli) per 7h/giorno, 5 giorni/settimana e per una durata complessiva di 7 settimane in ratti, cavie o conigli non ha determinato effetti renali. In molte specie sono state osservate alterazioni epatiche limitate e per lo più reversibili anche a basse dosi (metamorfosi adiposa, aumento dei valori di ALAT/ASAT).
In uno studio sui ratti della durata di 14 giorni, con inalazione continua per 6 ore di metossiflurano fino a 792 mg/kg/giorno sono state osservate nei reni una vacuolizzazione minima dei tubuli corticali e nel fegato una vacuolizzazione centrolobulare di entità minima/lieve.
In uno studio sui cani della durata di 14 giorni con inalazione continua per 90 minuti di metossiflurano fino a 407 mg/kg non sono state osservate anomalie evidenti a livello dei reni; nel fegato si è ritrovato un accumulo di glicogeno centrolobulare di entità minima/lieve. Nel gruppo con la dose massima vi sono state inoltre alterazioni microscopiche a livello del timo (atrofia) e del midollo osseo (ematopoiesi ridotta).
Negli studi sui ratti e sui cani citati sopra si sono registrati valori di NOAEL (dose massima alla quale non vengono osservati effetti tossici) pari a 396 mg/kg e 153 mg/kg. I valori di NOAEL nei ratti e nei cani corrispondono a una distanza di sicurezza di 0.3 volte in base ai dati dell'AUC in confronto alla dose clinica massima proposta, pari a 6 ml/giorno. Queste ripercussioni sui reni e sul fegato sono state tuttavia osservate con una somministrazione ripetuta per un periodo di 14 giorni, per cui l'esposizione complessiva è superiore ai valori previsti con l'impiego clinico normale del prodotto.
Mutagenicità
Nel test di Ames e nel test del micronucleo in vivo non sono state rilevate evidenze di genotossicità per il metossiflurano.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi a lungo termine sull'effetto cancerogeno del metossiflurano nei topi e/o nei ratti. Due studi di breve durata nei topi non hanno rilevato alcuna proprietà cancerogena del metossiflurano.
Tossicità per la riproduzione
Il metossiflurano non ha alcun influsso sugli spermatozoi nel topo. In studi nel topo e nel ratto, il metossiflurano ha attraversato la barriera placentare, ma non sono stati rilevati segni di proprietà embriotossiche o teratogene. Dopo somministrazione ripetuta per 9 giorni è stato tuttavia osservato un ritardo dello sviluppo fetale (peso corporeo del feto e ossificazione inferiori). Il NOAEL (dose massima alla quale non vengono osservati effetti tossici) per lo sviluppo embrio-fetale è pari a 0,006% (104 mg/kg, 4 ore/giorno) nei topi e prossimo a 0,01% (245 mg/kg, 8 ore/giorno) nei ratti.
Dato che Penthrox non è destinato all'uso quotidiano, il rischio di un ritardo dello sviluppo fetale viene considerato minimo.
Pubblicazioni di studi sugli animali (tra cui studi su primati) a dosi che hanno provocato stordimento da lieve a moderato hanno mostrato che l'uso di narcotici durante il periodo di rapida crescita del tessuto cerebrale o della sinaptogenesi provoca una perdita di cellule nel cervello in fase di sviluppo, che può essere associata a deficit cognitivi permanenti. L'importanza clinica di queste scoperte non è nota.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30 °C
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Usare l'inalatore Penthrox immediatamente dopo averlo preparato. Da utilizzare una sola volta per un unico paziente.
Indicazioni per la manipolazione
1.Accertarsi che il filtro a carbone attivo sia inserito nel foro diluitore nella parte superiore dell'inalatore Penthrox.
2.Togliere il cappuccio del flacone con le mani.
In alternativa staccare il cappuccio con l'estremità inferiore dell'inalatore Penthrox, ruotandolo di mezzo giro. Separare l'inalatore dal flacone e rimuovere il cappuccio del flacone con le mani.
3.Tenere l'inalatore Penthrox con il boccaglio verso il basso con un angolo di 45° e versare l'intero contenuto del flacone Penthrox nella parte inferiore dell'inalatore, mentre lo si fa ruotare.
4.Posizionare il cinturino intorno al polso del paziente. Il paziente inala attraverso il boccaglio dell'inalatore Penthrox fino a quando non riscontra una diminuzione del dolore. I primi atti respiratori vanno eseguiti lentamente, mentre in seguito la respirazione può proseguire normalmente.
5.Il paziente deve espirare attraverso l'inalatore Penthrox. Il vapore espirato viene deviato verso il filtro a carbone attivo, dove viene adsorbito il metossiflurano espirato per non esporre le persone circostanti a tale sostanza.
6.Per una più intensa attenuazione del dolore il paziente può chiudere con un dito il foro diluitore del filtro a carbone attivo.
7.Per ottenere una riduzione adeguata del dolore il paziente deve fare una pausa fra un'inalazione e l'altra. Se continua a inalare senza interruzione, la durata d'uso del preparato diminuisce. Somministrare la minima dose necessaria a ridurre il dolore.
Se dopo aver terminato il metossiflurano del primo flacone è necessario ridurre ulteriormente il dolore, è possibile utilizzare un secondo flacone da 3 ml, con lo stesso inalatore, ripetendo la suddetta procedura a partire dal punto 2. Non è necessario sostituire il filtro a carbone attivo. In alternativa si può preparare un secondo inalatore prelevandolo da una nuova confezione combinata e ripetere la suddetta procedura a partire dal punto 1.
8.Dopo aver riempito l'inalatore Penthrox richiudere il flacone di Penthrox con l'apposito cappuccio.
Mettere l'inalatore Penthrox usato e il flacone vuoto nell'acclusa busta di plastica, chiuderla e smaltirla adeguatamente.
Numero dell'omologazione
66533 (Swissmedic)
Confezioni
Confezione combinata con un flacone da 3 ml, un inalatore Penthrox e un filtro a carbone attivo (confezioni da 1 o da 10) [B]
Flacone da 3 ml (confezione da 10) [B]
Titolare dell’omologazione
Labatec Pharma S.A., 1217 Meyrin (Genève)
Stato dell'informazione
Ottobre 2023