Penicillin «Grünenthal» – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Benzilpenicillina (= penicillina G).

Sostanze ausiliarie

1 mega: 1,7 mmol Na⁺ ≡ 38,6 mg Na⁺ (da benzilpenicillina sodica).

10 mega: 17 mmol Na⁺ ≡ 386 mg Na⁺ (da benzilpenicillina sodica).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per la preparazione di una soluzione per iniezione/infusione e.v./i.m.

Penicillin «Grünenthal» 1 Mega

1 flaconcino contiene: 1 milione di U.I. di benzilpenicillina, sotto forma di 599 mg di benzilpenicillina sodica.

Penicillin «Grünenthal» 10 Mega

1 flaconcino contiene: 10 milioni di U.I. di benzilpenicillina, sotto forma di 5,988 g di benzilpenicillina sodica.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Infezioni sistemiche e/o locali causate da agenti patogeni sensibili alla benzilpenicillina, in particolare quelle causate da streptococchi, pneumococchi, gonococchi, meningococchi e spirochete, quali ad esempio:

infezioni dell'orecchio, del naso e della gola; infezioni delle vie respiratorie inferiori; infezioni ginecologiche; actinomicosi; difterite; endocardite ed endoplastite; erisipela; gangrena gassosa; meningite e ascesso cerebrale; osteomielite; peritonite; setticemia; tetano; infezioni delle ferite.

In alcuni casi, è indicata l'associazione con un altro antibiotico adatto.

Ove possibile, si deve verificare la sensibilità dei patogeni.

Nelle infezioni causate principalmente da stafilococchi, come l'osteomielite e le infezioni delle ferite, si deve attualmente presumere la presenza di stafilococchi resistenti alla benzilpenicillina. Una terapia con Penicillina «Grünenthal» è indicata solo dopo un test della resistenza.

Penicillin «Grünenthal» non va utilizzato in monoterapia nelle infezioni severe causate da agenti patogeni non noti.

È necessario osservare le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni per prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Posologia/Impiego

I seguenti rapporti si applicano per le unità internazionali (U.I.) e le quantità:

1 mg di benzilpenicillina sodica corrisponde a 1670 U.I.

1 milione di U.I. di benzilpenicillina corrispondono a 598,9 mg di benzilpenicillina sodica.

In generale, 600 mg di benzilpenicillina sodica sono considerati equivalenti a 1 milione di unità di benzilpenicillina.

La benzilpenicillina ha un ampio spettro di dosaggio e il tipo di applicazione, il livello della dose e l'intervallo di dosaggio dipendono dal tipo e dalla sensibilità dell'agente patogeno, dalla gravità dell'infezione e dalle condizioni del paziente.

Posologia abituale

Adulti e bambini sopra i 12 anni

Per i patogeni normalmente sensibili, si raccomanda una dose giornaliera di 1-5 milioni di U.I. di benzilpenicillina (corrispondenti a 600-3.000 mg di benzilpenicillina sodica), distribuita in 4-6 somministrazioni. Nelle infezioni gravi, quali l'endocardite batterica o la meningite, la dose giornaliera va ridotta a 20-60 milioni di U.I. di benzilpenicillina (corrispondenti a 12.000-36.000 mg di benzilpenicillina sodica) distribuita in 4-6 somministrazioni.

Bambini (1 – 12 anni)

0,2-0,5 milioni di U.I. di benzilpenicillina (corrispondenti a 120-300 mg di benzilpenicillina sodica)/kg di PC al giorno, in 4-6 somministrazioni.

Lattanti (1 – 12 mesi)

0,2-1,0 milione di U.I. di benzilpenicillina (corrispondenti a 120-600 mg di benzilpenicillina sodica)/kg di PC al giorno, in 3-4 somministrazioni.

Attenzione: un'infusione troppo rapida può causare convulsioni di origine cerebrale.

Neonati (fino a 4 settimane)

0,05–0,1 (–0,5) milioni di U.I. di benzilpenicillina (corrispondenti a 30-60 [–300] mg di benzilpenicillina sodica)/kg di PC al giorno, in 2 somministrazioni.

Nei prematuri e nei neonati, non si deve superare un intervallo di 12 ore tra le dosi, a causa dell'immaturità del fegato e della ridotta escrezione di benzilpenicillina.

Durata della terapia

La durata del trattamento dipende dalla risposta dei patogeni e dal quadro clinico; il trattamento va continuato per almeno 3 giorni dopo la scomparsa della febbre.

Se dopo 3-4 giorni non si osserva alcun effetto terapeutico, va effettuata un nuovo controllo della sensibilità, per cambiare eventualmente il preparato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con ridotta funzionalità renale, la dose iniziale è la stessa di quella impiegata nei pazienti con reni sani.

Tuttavia, la dose di mantenimento deve essere ridotta o va aumentato l'intervallo tra le dosi. Nei pazienti con ridotta funzione renale, si raccomandano i seguenti dosaggi (riferiti a un peso corporeo di 70 kg):

Modo di somministrazione

Penicillin «Grünenthal» viene iniettato o infuso per via endovenosa o somministrato per via intramuscolare.

Iniezione e infusione endovenosa

Per l'iniezione o l'infusione endovenosa si devono impiegare soluzioni isotoniche.

Le soluzioni isotoniche contengono circa 100.000 U.I. di benzilpenicillina (corrispondenti a 60 mg di benzilpenicillina sodica)/ml di acqua per soluzioni iniettabili (che corrisponde per 1 milione di U.I. a un volume di 10 ml, per 10 milioni di U.I. a 100 ml).

Le dosi superiori a 2 milioni di U.I. di benzilpenicillina (corrispondenti a 1200 mg di benzilpenicillina sodica) vanno somministrate lentamente (non più di 0,5 milioni di U.I. o 300 mg/min) per evitare disturbi del sistema nervoso centrale.

Iniezione intramuscolare

Le soluzioni che contengono fino a 100.000 U.I. di benzilpenicillina (corrispondenti a 60 mg di benzilpenicillina sodica)/ml di acqua per soluzioni iniettabili sono quelle meglio tollerate. È possibile la somministrazione intramuscolare di soluzioni più concentrate di benzilpenicillina, ad esempio 0,5-1,0 milione di U.I. (corrispondenti a 300-600 mg di benzilpenicillina sodica)/ml di acqua per soluzioni iniettabili, ma non è del tutto indolore, a causa dell'ipertonicità. Ciò vale soprattutto per la benzilpenicillina in soluzione isotonica di cloruro di sodio.

Non si raccomanda la somministrazione intramuscolare di dosi singole superiori a 10 milioni di U.I. di benzilpenicillina (corrispondenti a 6000 mg di benzilpenicillina sodica) disciolti in 10-20 ml di acqua per soluzioni iniettabili.

Preparazione della soluzione per iniezione o infusione: vedere «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

A causa del pericolo di shock anafilattico, Penicillin «Grünenthal» non deve essere utilizzato nei pazienti con documentata ipersensibilità alla penicillina.

In caso di ipersensibilità ad altri antibiotici beta-lattamici (es. cefalosporine, carbapenemi), a eccezione dei monobattamici (aztreonam), può essere presente un'allergia crociata.

Avvertenze e misure precauzionali

Vedere anche «Farmacocinetica», «Cinetica di gruppi di pazienti speciali».

La penicillina G non è il farmaco di scelta per il trattamento dell'otite media e dell'esacerbazione acuta della bronchite cronica, poiché queste sono spesso causate da patogeni che sono spesso (Staphylococcus aureus) o sempre (Moraxella catarrhalis, clamidie, micoplasmi, legionelle) resistenti alla benzilpenicillina o contro i quali la benzilpenicillina è solo parzialmente efficace (Haemophilus influenzae). Per questo motivo, prima di iniziare la terapia con la penicillina G devono essere identificati i patogeni causa di queste malattie e, se necessario, va documentata la loro sensibilità. Nei pazienti con polmonite acquisita in comunità con fattori di rischio aggiuntivi (es. alterazioni strutturali polmonari, pretrattamento antibiotico), non si raccomanda la terapia empirica con benzilpenicillina, a causa dello spettro dei patogeni previsto.

Reazioni di ipersensibilità acuta

Reazioni da shock anafilattico compaiono in 1-5 pazienti su 10.000 trattati con penicillina (vedere «Effetti indesiderati»).

In caso di shock anafilattico, è necessario adottare immediatamente le misure di emergenza adeguate. È necessario un attento monitoraggio del paziente, perché i sintomi possono ripresentarsi. Una reazione orticarioide immediata va sempre considerata un segno pericoloso e deve indurre a interrompere la terapia.

Sono state riportate severe reazioni avverse cutanee (SCAR), quali la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, l'esantema da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), l'eritema multiforme e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), nei pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici, tra cui la penicillina (vedere anche «Effetti indesiderati»). Se compaiono tali reazioni, la penicillina va immediatamente sospesa e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa.

Le reazioni di ipersensibilità possono anche portare alla sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può concludersi con un infarto del miocardio. I primi sintomi di tali reazioni possono includere dolore toracico associato a una reazione allergica agli antibiotici beta-lattamici (vedere «Effetti indesiderati»).

Reazione di Jarisch-Herxheimer

Nel trattamento delle infezioni da spirochete (sifilide, borreliosi), può comparire una reazione di Jarisch-Herxheimer (di regola a 2-12 ore dalla prima dose), caratterizzata da febbre, brividi, sintomi generali e focali (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti sul sangue e sul sistema linfatico

Dopo una terapia prolungata con benzilpenicillina a dosi elevate, può comparire una neutropenia dose-dipendente. A dosi totali superiori a 200 milioni di U.I. (corrispondenti a 120 g) di benzilpenicillina, l'incidenza è del 5-15%; al di sotto di questa dose l'incidenza è molto bassa. Dopo la sospensione della terapia, nel 90% dei casi compare un rapido recupero entro 2-8 giorni. Se la terapia viene continuata, può comparire un'agranulocitosi completa.

Anche i disturbi della coagulazione dovuti all'inibizione dell'aggregazione piastrinica in terapia con benzilpenicillina sono dose-dipendenti. Un rilevante allungamento del tempo di sanguinamento compare nei pazienti con reni sani al di sopra di una dose giornaliera di 20 milioni di U.I. (corrispondenti a 12 g) di benzilpenicillina. Il disturbo compare entro 24 ore dall'inizio della terapia e persiste fino a 4 giorni dopo la sospensione della benzilpenicillina. A concentrazioni più elevate, possono comparire anche disturbi della coagulazione plasmatica, dovuti alla compromissione della polimerizzazione della fibrina, all'aumento dell'attività dell'antitrombina III e all'inibizione dell'attivazione del fattore Xa.

Una piccola percentuale dei pazienti che ricevono una terapia a lungo termine e a dosi elevate sviluppa un'anemia emolitica immunomediata. Come dose media totale, sono state calcolate 411 milioni di U.I. (corrispondenti a 246,6 g) di benzilpenicillina, somministrate in un periodo medio di trattamento di 20 giorni. Non sono di regola presenti altre manifestazioni allergiche. L'emolisi può continuare per 6-8 settimane dopo la sospensione della penicillina.

Effetti sul sistema nervoso

Nell'ambito di una terapia con benzilpenicillina a dosi elevate, soprattutto in pazienti con funzionalità renale ridotta o tendenza alle convulsioni (epilessia), possono comparire reazioni neurotossiche sotto forma di sonnolenza, allucinazioni, iperreflessia e mioclonie (vedere «Effetti indesiderati»). Queste ultime possono evolvere in crisi epilettiche focali, poi generalizzate, e in stati comatosi. In pochi casi, è stato riportato un decorso letale. In caso di convulsioni di origine cerebrale, è indicato il trattamento con diazepam (5-10 mg e.v.). Nei casi severi, si deve effettuare un'emoperfusione con carbone attivo.

Si sono osservate delle reazioni neurotossiche a dosi giornaliere di benzilpenicillina di 40-60 milioni di U.I. (corrispondenti a 24-36 g) nei pazienti con reni sani, di 20 milioni di U.I. (corrispondenti a 12 g) nei pazienti con riduzione lieve o moderata della funzionalità renale, e di 10 milioni di U.I. (corrispondenti a 6 g) nei pazienti con insufficienza renale severa.

Esistono anche disposizioni speciali pei neonati e gli anziani, per i pazienti con setticemia causata da patogeni gram-negativi, con endocardite o con interventi cardiochirurgici con macchine cuore-polmoni.

In caso di reazioni neurotossiche, che di regola compaiono a 12-72 ore dall'inizio della terapia, Penicillin «Grünenthal» va immediatamente sospeso o, se necessario, la dose deve essere ridotta.

Effetti sul tratto gastrointestinale

Se durante o dopo la terapia compare una diarrea acquosa severa, che può essere accompagnata da febbre o dolori addominali, è necessario prendere in considerazione un'enterocolite pseudomembranosa da antibiotici (vedere «Effetti indesiderati»), che può mettere in pericolo la vita. In questi rari casi, Penicillin «Grünenthal» va immediatamente sospeso e deve essere avviata una terapia adeguata. Gli inibitori della peristalsi sono controindicati.

Effetti sui reni

Occasionalmente, dopo una terapia a dosi elevate e a lungo termine con benzilpenicillina è stata riportata la comparsa di nefrite interstiziale. La dose giornaliera di benzilpenicillina variava tra 12 e 60 milioni di U.I., rispettivamente tra 7,2 e 36 g (in media 28 milioni di U.I. o 16,8 g), la durata della terapia era di 7-42 giorni (in media 17 giorni). Oltre alla proteinuria e all'ematuria, sono presenti per lo più febbre, eosinofilia ed esantemi. Ma può anche svilupparsi una severa insufficienza renale con anuria. Sono state descritte anche lesioni vasculitiche e glomerulonefritiche e insufficienza renale acuta con anuria completa dopo una singola iniezione di penicillina.

Disturbi elettrolitici

Dopo la somministrazione di 100 milioni di U.I. (corrispondenti a 60 g) di benzilpenicillina sodica al giorno, si sono osservate intossicazioni da sodio (ipokaliemia, alcalosi metabolica)

Misure precauzionali in gruppi a rischio

Nei pazienti con malattie cardiache, severi disturbi elettrolitici di altra genesi e nei pazienti con insufficienza renale pronunciata (es. in dialisi), occorre prestare attenzione all'apporto supplementare di sodio da parte di Penicillin «Grünenthal». Soprattutto in caso di terapia a lungo termine a dosi elevate e nei pazienti con le malattie sopra menzionate, vanno controllati a intervalli regolari l'emocromo, la funzionalità renale e gli elettroliti sierici.

Nei diabetici bisogna tener conto di un assorbimento ritardato dal deposito intramuscolare.

Tra penicilline e prodotti metabolici di dermatofiti, può esserci una comunanza antigenica, per cui nei pazienti con dermatomicosi possono comparire delle reazioni allergiche, già alla prima somministrazione di Penicillin «Grünenthal».

Per l'aggiustamento del dosaggio nei pazienti con funzione renale ridotta, vedere «Posologia/Impiego».

Avvertenze per l'uso topico

La benzilpenicillina, come tutte le altre penicilline, non va utilizzata per via topica, ad esempio sotto forma di unguenti, polveri o gocce, perché la potenza allergizzante è particolarmente elevata se utilizzata per via topica.

Avvertenza per l'uso prolungato e ripetuto

L'uso prolungato e ripetuto di Penicillin «Grünenthal» può portare a superinfezioni con batteri resistenti e funghi.

Questo medicamento contiene 38,6 mg di sodio per milione di U.I.:

Il flaconcino da 1 mega contiene 38,6 mg di sodio, corrispondenti all'1,93% dell'assunzione alimentare giornaliera massima raccomandata negli adulti dall'OMS (2 g di sodio).

Il flaconcino da 10 mega contiene 386 mg di sodio, corrispondenti al 19,3% dell'assunzione alimentare giornaliera massima raccomandata negli adulti dall'OMS. La dose giornaliera massima di questo medicamento (60 mln. di U.I.) corrisponde al 115,8% dell'assunzione giornaliera massima di sodio raccomandata negli adulti dall'OMS.

Penicillin Grünenthal è considerata ricca di sodio a partire da un dosaggio di oltre 10 U.I./giorno. Di questo va tenuto conto soprattutto nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Interazioni

La terapia combinata con antibiotici adeguati può produrre un effetto sinergico. Tuttavia, Penicillin «Grünenthal» non va associato a chemioterapici batteriostatici, quali tetracicline, cloramfenicolo, macrolidi, sulfamidici.

La somministrazione concomitante di probenecid porta a un aumento delle concentrazioni sieriche e a un prolungamento dell'emivita di eliminazione, inibendo la secrezione tubulare di benzilpenicillina. Inoltre, il probenecid inibisce anche il trasporto della penicillina dal liquido cerebrospinale, per cui quando il probenecid viene somministrato contemporaneamente, la già scarsa penetrazione della benzilpenicillina nel tessuto cerebrale viene ulteriormente ridotta.

Anche l'emivita di eliminazione della benzilpenicillina viene allungata in maniera diversa da salicilati, fenilbutazone, indometacina e sulfinpirazone.

Il trattamento concomitante con le penicilline può causare un aumento dei livelli sierici del metotrexate e potenziare il suo effetto tossico. È quindi necessario monitorare i livelli sierici del metotrexate.

Il trattamento con Penicillin «Grünenthal» può compromettere l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Si raccomanda, quindi, di utilizzare anche altri metodi contraccettivi.

In caso di diarrea, l'assorbimento di altri medicamenti somministrati per via orale può essere compromesso e quindi anche il loro effetto.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Il medicamento può essere usato in gravidanza.

La sperimentazione sugli animali e le attuali esperienze sull'uso della benzilpenicillina nelle donne in gravidanza non hanno messo in evidenza segni di effetti negativi sulla fertilità degli animali.

Allattamento

La benzilpenicillina passa in misura ridotta nel latte materno. La concentrazione nel latte materno può raggiungere il 2-15% dei livelli sierici materni. Anche se finora non si sono riportati effetti collaterali nei neonati allattati al seno, si deve prendere in considerazione la possibilità di una sensibilizzazione o di una compromissione della flora intestinale.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Tali effetti sono improbabili. Tuttavia, a dosi elevate si sono osservate reazioni neurotossiche (es. stordimento), che possono influenzare queste capacità (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali sono elencati secondo i sistemi dell'organismo e la loro frequenza, in base alla seguente classificazione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Infezioni ed infestazioni

Non nota: superinfezioni con batteri resistenti e funghi.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto rari: leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, pancitopenia, eosinofilia, anemia emolitica. Disturbi della coagulazione.

Disturbi del sistema immunitario

Non comuni/comuni: reazioni allergiche, quali vasculite allergica, edema angioneurotico, broncospasmo, edema laringeo, infiltrati polmonari eosinofili, malattia da siero, esantema polimorfo (morbilliforme o scarlattiniforme) con o senza eosinofilia, orticaria, manifestazioni cutanee edematose, eritema nodoso, porpora allergica.

Rari: shock anafilattico (molto raramente pericoloso per la vita).

Molto rari: Severe reazioni avverse cutanee (SCAR, es. sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell) vedere anche «Effetti indesiderati».

Non nota: reazione di Jarisch-Herxheimer.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non nota: in terapia a dosi elevate, ipokaliemia e acidosi metabolica a causa di intossicazione da sodio.

Disturbi psichiatrici

Non nota: in terapia a dosi elevate: allucinazioni.

Patologie del sistema nervoso

Comuni: In terapia a dosi elevate: effetti neurotossici, quali stordimento, iperreflessia e mioclonie.

Non nota: in terapia a dosi elevate: coma, crisi convulsive.

Patologie vascolari

Non nota: occlusione vascolare arteriosa.

Patologie gastrointestinali

Non comuni: glossite, stomatite, lingua nera villosa, nausea, vomito e diarrea

Rari: enterocolite pseudomembranosa.

Patologie epatobiliari

Molto rari: epatite acuta e/o colestasi. Queste reazioni sono comparse in seguito o accompagnate da shock, esantema, dermatite esfoliativa, febbre e/o eosinofilia o da una malattia da siero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto rari: dermatite esfoliativa.

Patologie renali e urinarie

Non comuni: nefrite interstiziale.

Non nota: insufficienza renale acuta con anuria (vedere «Avvertenze e misure internazionali»).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: Febbre da medicamenti, dolore nella somministrazione i.m. in corrispondenza del sito di iniezione, nella somministrazione e.v. irritazione della parete venosa, tromboflebite.

Esami diagnostici

Comuni: test diretto Coombs positivo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Trattamento

Non sono necessarie misure speciali in caso di sovradosaggio, ad eccezione della sospensione di Penicillin «Grünenthal». La benzilpenicillina è emodializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01CE01

Meccanismo d'azione

La benzilpenicillina è un antibiotico betalattamico semi-sintetico, non resistente alle betalattamasi. Il meccanismo d'azione della benzilpenicillina si basa sull'inibizione della sintesi della parete cellulare batterica (nella fase di crescita), bloccando le proteine leganti la penicillina (PBP) come la transpeptidasi. Ne risulta un effetto battericida. L'efficacia dipende principalmente dal periodo di tempo durante il quale i livelli del principio attivo sono superiori al MIC dell'agente patogeno.

Farmacodinamica

Meccanismi di resistenza

La resistenza alla benzilpenicillina può essere basata sui seguenti meccanismi:

Inattivazione da parte di betalattamasi: la benzilpenicillina non è resistente alle betalattamasi e quindi non è efficace contro i batteri produttori di betalattamasi (es. stafilococchi o gonococchi). Ridotta affinità delle PBP alla benzilpenicillina: la resistenza acquisita degli pneumococchi e di alcuni altri streptococchi alla benzilpenicillina si basa su alterazioni delle PBP presenti in seguito a una mutazione. Della resistenza degli stafilococchi resistenti alla meticillina (oxacillina) è responsabile, invece, la formazione di un'ulteriore PBP con ridotta affinità alla benzilpenicillina.

• L'insufficiente penetrazione della benzilpenicillina attraverso la parete cellulare esterna può portare ad un'inibizione insufficiente delle PBP nei batteri gram-negativi.
• La benzilpenicillina può essere attivamente trasportata fuori dalla cellula mediante pompe di efflusso.

Una resistenza crociata parziale o completa della benzilpenicillina è presente con altre penicilline e cefalosporine.

Valori limite

La benzilpenicillina viene testata utilizzando le consuete serie di diluizioni. La valutazione dei risultati si basa sui valori limite per la benzilpenicillina.

La valutazione dei risultati si basa sui valori limite per la benzilpenicillina. Sono state stabilite le seguenti concentrazioni minime inibenti per i patogeni sensibili e resistenti, secondo EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

* Principalmente sulla base della farmacocinetica sierica

1. 1) I valori limite si basano su una dose di 600 mg × 4 (2,4 g/giorno) e di 2,4 g × 6 (14,4 g/giorno).

Efficacia clinica

° Al momento della pubblicazione della tabella, non erano disponibili dati aggiornati. Nella letteratura primaria, nei lavori standard e nelle raccomandazioni terapeutiche, viene assunta una sensibilità.

^$ La sensibilità naturale della maggior parte degli isolati si trova nell'intervallo intermedio.

+ In almeno una regione, il tasso di resistenza è superiore al 50%.

^ Termine collettivo di un gruppo eterogeneo di specie streptococciche. Il tasso di resistenza può variare a seconda delle specie di streptococco presenti.

La prevalenza della resistenza acquisita delle singole specie può variare localmente e nel tempo. Pertanto, sono necessarie informazioni locali sulla situazione delle resistenze, soprattutto per un adeguato trattamento delle infezioni severe. Se l'efficacia della benzilpenicillina è messa in discussione sulla base della situazione locale delle resistenze, è necessario richiedere una consulenza terapeutica da parte di esperti. Soprattutto nei casi di infezioni severe o di fallimento della terapia, si deve perseguire una diagnosi microbiologica con rilevamento dell'agente patogeno e della sua sensibilità alla benzilpenicillina.

Farmacocinetica

Assorbimento

La benzilpenicillina non è stabile agli acidi e può quindi essere utilizzata solo per via parenterale.

I sali alcalini della benzilpenicillina vengono riassorbiti rapidamente e quasi completamente dopo iniezione i.m.

Dopo iniezione intramuscolare di 0,2; 0,5; 1 e 5 milioni di U.I. (corrispondenti a 120; 300; 600 e 3000 mg) di benzilpenicillina sodica, vengono misurate dopo 1 ora concentrazioni plasmatiche rispettivamente di 1,7; 4,8; 12 e 42 mg/l.

Dopo iniezione endovenosa di 1 e 5 milioni di U.I. (corrispondenti a 600 e 3000 mg) di benzilpenicillina sodica, le concentrazioni plasmatiche massime erano rispettivamente di 45 e 234 mg/l.

Dopo un'infusione breve di 1 ora di 1; 5 e 10 milioni di U.I. (corrispondenti a 600; 3000 e 6000 mg) di benzilpenicillina sodica, vengono raggiunte concentrazioni plasmatiche massime rispettivamente di circa 15; 78 e 240 mg/l.

Distribuzione

La benzilpenicillina penetra bene nei tessuti, nella maggior parte degli organi e dei liquidi corporei vengono raggiunte concentrazioni terapeuticamente efficaci. La diffusione nei muscoli, nelle ossa, nel tessuto nervoso e nel cervello è scarsa. Il passaggio nel liquor è ridotto, ma significativamente aumentata nelle meningi infiammate, per cui negli spazi liquorali si raggiungono livelli anche del 50% dei livelli sierici.

La benzilpenicillina attraversa la placenta. Nella circolazione fetale si rinviene il 10-30% delle concentrazioni plasmatiche materne. Elevate concentrazioni vengono raggiunte anche nel liquido amniotico. Al contrario, il passaggio nel latte materno è basso (2-15% dei livelli plasmatici materni).

Il volume di distribuzione è di circa 0,3-0,4 l/kg, nei bambini circa 0,75 l/kg. La benzilpenicillina si lega per circa il 45-65% alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Dati non disponibili.

Eliminazione

La benzilpenicillina viene eliminata quasi esclusivamente per via renale, il 90% tramite secrezione tubulare e il 10% per filtrazione glomerulare. Una piccola parte viene eliminata per via biliare.

Nella somministrazione e.v., il 50-70% della dose viene eliminato per via renale in forma antibatterica attiva, un ulteriore 20% sotto forma di prodotti metabolici inattivi, di cui l'acido penicilloico costituisce la parte principale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'emivita plasmatica media è di 30-40 minuti in pazienti con reni sani, ma si allunga fino a 1,5 ore negli anziani, fino a 2 ore nei bambini e fino a 3 ore nei neonati.

Anche nei pazienti con funzionalità renale compromessa l'emivita è più lunga e può essere di 10 ore nei pazienti con anuria.

Dati preclinici

Mutagenicità

Gli effetti mutageni della benzilpenicillina non sono stati sufficientemente studiati. Diversi test batterici non hanno messo in evidenza alcuna induzione di mutazioni geniche. I test in vitro e in vivo per la rilevazione di aberrazioni cromosomiche sono metodologicamente inadeguati, ma non danno adito a sospetti rilevanti.

Carcinogenicità

Non sono disponibili studi a lungo termine sugli animali per un potenziale tumorale.

Tossicità per la riproduzione

La benzilpenicillina attraversa la placenta. 1-2 ore dopo l'applicazione, nel siero fetale vengono raggiunte concentrazioni corrispondenti ai livelli sierici materni. Le esperienze attualmente disponibili sulle donne in gravidanza e gli studi sul ratto, sul coniglio e sulla scimmia non hanno messo in evidenza alcun potenziale teratogeno.

Altre indicazioni

Indicazioni per la manipolazione

La penicillina non è compatibile con molti medicamenti e solventi. Pertanto si devono utilizzare solo i solventi elencati di seguito e si deve evitare l'aggiunta di altri medicamenti (vedere anche «Incompatibilità»).

Per preparare la soluzione per l'iniezione o per l'infusione, la polvere deve essere disciolta in acqua per soluzioni iniettabili. Per sciogliere 10 milioni di U.I. in un volume finale di 20 ml, sono necessari 16 ml di aqua ad injectabilia a 20 °C. Da questa soluzione concentrata, si possono prelevare e diluire quantità più piccole in proporzione. Per evitare che particelle di gomma si stacchino dal tappo, si devono utilizzare solo aghi con un diametro non superiore a 0,8 mm (tipo G21).

Come solvente, si può utilizzare una soluzione di glucosio al 5%.

Le soluzioni per iniezione o per infusione di Penicillin «Grünenthal» devono essere sempre preparate fresche e controllate per verificarne la limpidità prima della somministrazione. Non vanno utilizzate le soluzioni che presentano torbidità o precipitati.

Incompatibilità

Per prevenire reazioni chimiche indesiderate o effetti collaterali, la soluzione di penicillina ricostituita non va miscelata e somministrata con altre siringhe o infusioni (es. soluzione Ringer-lattato ecc.).

La penicillina non è resistente ad acidi, alcali, agenti ossidanti, alcoli, ioni di metalli pesanti e temperature elevate. L'aggiunta di altri medicamenti alla soluzione di penicillina va evitata.

La penicillina non è compatibile con tutte le soluzioni per infusione il cui pH si trova nell'intervallo chiaramente acido o alcalino (pH <5 o >8).

Le soluzioni di benzilpenicillina sono più stabili nell'intervallo di pH 6-7 (pH ottimale 6,8).

La benzilpenicillina in soluzione è tra l'altro incompatibile con:

citarabina, dopamina, clorpromazina HCl, eparina-Na, idrossizina-HCl, lincomicina-HCl, ossitetraciclina HCl, proclorperazina mesilato, tetraciclina HCl, tiopentale-Na, vancomicina.

La benzilpenicillina non è compatibile con il complesso della vitamina B e con l'acido ascorbico in soluzione comune.

La benzilpenicillina non va miscelata con metaraminolo tartrato, pentobarbital, bicarbonati o lattati.

Influenza sui metodi diagnostici

Un test di Coombs diretto positivo si sviluppa in circa il 3% dei pazienti che ricevono 10 milioni di U.I. (corrispondenti a 6 g) o più di benzilpenicillina al giorno. Dopo sospensione della penicillina, il test dell'antiglobulina diretto può rimanere positivo per 6-8 settimane e l'emolisi può continuare.

La determinazione delle proteine nelle urine con tecniche di precipitazione (acido sulfosalicilico, acido tricloroacetico), con il reagente di Folin-Ciocalteu secondo Lowry o con il metodo del Biuret può causare risultati falsi positivi.

La determinazione delle proteine nelle urine va effettuata con il test del blu di bromofenolo o dopo dialisi delle urine.

Anche la determinazione degli aminoacidi nelle urine con il metodo della ninidrina può causare risultati falsi positivi.

Le penicilline si legano all'albumina. Nei metodi elettroforetici per la determinazione dell'albumina, si può simulare una pseudobisalbuminemia.

In terapia con benzilpenicillina, il rilevamento non enzimatico dello zucchero nelle urine e il rilevamento dell'urobilinogeno possono causare dei falsi positivi.

Nella determinazione dei 17 chetosteroidi nelle urine (mediante la reazione di Zimmermann) può comparire valori elevati in terapia con benzilpenicillina.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La preparazione non contiene conservanti. La stabilità in uso chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore a 2-8 °C. Per ragioni microbiologiche, la preparazione pronta all'uso va utilizzata subito dopo l'apertura.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

56271 (Swissmedic).

Confezioni

Penicillin «Grünenthal» Polvere per la preparazione di una soluzione per iniezione/infusione e.v./i.m. 1 Mega Inj Fl 10. (A)

Penicillin «Grünenthal» Polvere per la preparazione di una soluzione per iniezione/infusione e.v./i.m. 10 Mega Inf Fl 10. (A)T

Titolare dell’omologazione

Grünenthal Pharma AG, Glarus Süd, indirizzo: 8756 Mitlödi.

Stato dell'informazione

Maggio 2023.