Informazione professionale - ONIVYDE liposomiale pegilato 4,3 mg/ml, Dispersione da diluire per infusione
Composizione
Principi attivi
Irinotecan (sucrosofato di irinotecan).
Sostanze ausiliarie
Componenti lipidiche dei liposomi: 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), colesterolo, N-(carbonil-metossipolietilenglicole-2000)-1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (MPEG-2000-DSPE).
Altre sostanze ausiliarie: tampone di acido 2-[4-(2-idrossietil)piperazin-1-il] etansolfonico (tampone HEPES), cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili. Contiene un massimo di 3,31 mg/mL di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Dispersione da diluire per infusione (e.v.).
Un ml di concentrato contiene 4,3 mg di irinotecan (base libera, anidra) sotto forma di sucrosofato di irinotecan in formulazione liposomiale pegilata (corrispondente a 5 mg di irinotecan cloridrato triidrato).
Un flacone da 10 ml di concentrato contiene 43 mg di irinotecan (base libera, anidra) sotto forma di sucrosofato di irinotecan in formulazione liposomiale pegilata (corrispondente a 50 mg di irinotecan cloridrato triidrato).
Indicazioni/Possibilità d'impiego
ONIVYDE liposomiale pegilato è indicato per il:
- trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma metastatico del pancreas in associazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile (5-FU) e leucovorin (LV);
- trattamento di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma metastatico del pancreas, in associazione con 5-fluorouracile e leucovorin, in progressione dopo una terapia a base di gemcitabina.
Posologia/Impiego
ONIVYDE liposomiale pegilato (irinotecan) va prescritto e somministrato ai pazienti esclusivamente da operatori sanitari esperti nell'utilizzo di terapie antitumorali.
ONIVYDE liposomiale pegilato (irinotecan) non è equivalente alle formulazioni di irinotecan non-liposomiali. Le varie formulazioni non devono essere scambiate tra loro.
Posologia
ONIVYDE liposomiale pegilato non deve essere utilizzato in monoterapia. La terapia deve essere continuata fino alla progressione della malattia o fino a quando il paziente non tollera più il medicamento.
ONIVYDE liposomiale pegilato in associazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile e leucovorin
ONIVYDE liposomiale pegilato, oxaliplatino, LV e 5-FU devono essere somministrati in sequenza. La posologia raccomandata di ONIVYDE liposomiale pegilato è di 50 mg/m2 per infusione endovenosa nell'arco di 90 minuti, seguiti da 60 mg/m2 di oxaliplatino per infusione endovenosa nell'arco di 120 minuti, seguiti da 400 mg/m2 di LV per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti, seguiti da 2400 mg/m2 di 5-FU per infusione endovenosa nell'arco di 46 ore, somministrati ogni 2 settimane.
Qualora oxaliplatino non fosse ben tollerato, può essere interrotto e il trattamento può essere continuato con ONIVYDE liposomiale pegilato e 5-FU/LV.
Nei pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28, la dose iniziale raccomandata di ONIVYDE liposomiale pegilato è ugualmente di 50 mg/m2 nell'arco di 90 minuti (cfr. «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).
ONIVYDE liposomiale pegilato in associazione con 5-fluorouracile e leucovorin
La posologia raccomandata di ONIVYDE liposomiale pegilato è di 70 mg/m2 per infusione endovenosa nell'arco di 90 minuti, seguiti da 400 mg/m2 di leucovorin (LV) per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti, seguiti da 2400 mg/m2 di 5-fluorouracile (5-FU) per infusione endovenosa nell'arco di 46 ore, somministrati ogni 2 settimane.
Pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28
Nei pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28, la dose iniziale raccomandata di ONIVYDE liposomiale pegilato (irinotecan) è di 50 mg/m2 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Un aumento della dose di ONIVYDE liposomiale pegilato a 70 mg/m2 può essere preso in considerazione per i cicli seguenti se è ben tollerato.
Premedicazione
Si raccomanda di somministrare ai pazienti una premedicazione a un dosaggio standard di desametasone (o di un corticosteroide equivalente) in associazione con un antagonista dei recettori 5-HT3 (o un altro antiemetico) almeno 30 minuti prima dell'infusione di ONIVYDE liposomiale pegilato.
Aggiustamenti posologici/titolazione
Ogni modifica della posologia deve essere basata sul più alto grado di tossicità precedente. La posologia di leucovorin non necessita di alcun aggiustamento. Le tabelle 1 e 2 riportano gli aggiustamenti della dose raccomandati per il trattamento delle tossicità di qualsiasi grado di ONIVYDE liposomiale pegilato.
ONIVYDE liposomiale pegilato in associazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile e leucovorin
Per i pazienti che iniziano il trattamento a una dose di ONIVYDE liposomiale pegilato pari a 50 mg/m2, si raccomanda una prima riduzione della dose all'80% della dose iniziale, una seconda riduzione della dose al 65% della dose iniziale e una terza riduzione della dose al 50% della dose iniziale.
I pazienti che hanno bisogno di un'ulteriore riduzione della dose devono interrompere il trattamento.
ONIVYDE liposomiale pegilato in associazione con 5-fluorouracile e leucovorin.
Per i pazienti che iniziano un trattamento a una dose di ONIVYDE liposomiale pegilato pari a 50 mg/m2 senza aumento della dose a 70 mg/m2, si raccomanda di procedere dapprima con una riduzione della dose a 43 mg/m2, poi a una seconda riduzione a 35 mg/m2. I pazienti che hanno bisogno di riduzioni supplementari della dose devono interrompere il trattamento.
Nei pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28 in cui non si manifesta tossicità associata al medicamento nel corso del primo ciclo di trattamento (dose iniziale ridotta a 50 mg/m2) la dose di ONIVYDE liposomiale pegilato può essere aumentata fino a una dose totale di 70 mg/m2 nel corso dei cicli seguenti in funzione della tollerabilità individuale.
ONIVYDE liposomiale pegilato in associazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile e leucovorin
Tabella 1: Modifiche delle dosi raccomandate di ONIVYDE liposomiale pegilato + oxaliplatino/5-FU/LV
| Gradi di tossicità (valore) secondo la scala NCI CTCAE v5.0a | Insorgenza | Aggiustamento di ONIVYDE liposomiale pegilato nei pazienti che ricevono 50 mg/m2 |
| Effetti collaterali di grado 3 o 4b | Interrompere il trattamento Dopo il recupero a un grado ≤1c,d,e, riprendere ONIVYDE liposomiale pegilato a una dose di: | |
| Prima comparsa | 40 mg/m2 | |
| Seconda comparsa | 32,5 mg/m2 | |
| Terza comparsa | 25 mg/m2 | |
| Quarta comparsa | Interrompere il trattamento | |
Sindrome mano-piede: grado 3 o 4 | Prima comparsa | Interrompere il trattamento |
| Tossicità neurocerebellare di qualsiasi grado o tossicità cardiaca di grado ≥2 | Prima comparsa | Interrompere il trattamento |
| Reazione anafilattica | Prima comparsa | Interrompere il trattamento |
| Malattia polmonare interstiziale | Prima comparsa | Interrompere il trattamento |
a NCI CTCAE v5.0 = criteri terminologici comuni per gli effetti indesiderati (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) stabiliti dal National Cancer Institute, versione 5.0 b Astenia, alopecia e anoressia di grado 3 non necessitano di aggiustamento della dose. c Non iniziare un nuovo ciclo di trattamento senza prima aspettare che la conta assoluta dei neutrofili sia ≥2000 cellule/mm3 (2x109/L) e la conta piastrinica ≥100 000 trombociti/mm3 (100x109/L). d In caso di nausea e vomito di grado ≥3, la dose deve essere ridotta solo se la tossicità si manifesta nonostante una terapia antiemetica ottimale. e Cfr. l'informazione professionale di fluorouracile e oxaliplatino. Quando la dose di ONIVYDE viene ridotta a causa di effetti collaterali, le dosi di fluorouracile (FU) e oxaliplatino devono essere ridotte: alla prima comparsa, la dose deve essere ridotta all'80% della dose iniziale; alla seconda comparsa, la dose deve essere ridotta al 65% della dose iniziale; alla terza comparsa, la dose deve essere ridotta al 50% della dose iniziale; alla quarta comparsa il trattamento deve essere interrotto. Qualora oxaliplatino non fosse ben tollerato, può essere interrotto e il trattamento può essere continuato con ONIVYDE liposomiale pegilato e 5-FU/LV. Mantenere la dose iniziale di leucovorin alla prima, seconda e terza comparsa di tossicità. | ||
Nei pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28, ONIVYDE liposomiale pegilato deve essere iniziato alla stessa dose e si applicano gli stessi criteri per la riduzione della dose.
Oxaliplatino può essere interrotto in caso di problemi di tollerabilità, proseguendo il trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV.
ONIVYDE liposomiale pegilato in associazione con 5-fluorouracile e leucovorin
Tabella 2: Modifiche delle dosi raccomandate di ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV in caso di tossicità di grado 3 e 4 nei pazienti non omozigoti per l'allele UGT1A1*28
Gradi di tossicità (valore) secondo la scala NCI CTCAE v 4.01 | Aggiustamento di ONIVYDE liposomiale pegilato/5-FU (nei pazienti non omozigoti per l'allele UGT1A1*28) | |
Neutropenia febbrile o tossicità di grado 3 o 4:
| Prima comparsa | Ridurre la dose di ONIVYDE liposomiale pegilato a 50 mg/m2 Ridurre la dose di 5-FU del 25% (1800 mg/m2). |
| Seconda comparsa | Ridurre la dose di ONIVYDE liposomiale pegilato a 43 mg/m2 Ridurre la dose di 5-FU di un ulteriore 25% (1350 mg/m2). | |
| Terza comparsa | Interrompere il trattamento | |
| Neutropenia | Non iniziare un nuovo ciclo di trattamento senza prima aspettare che la conta assoluta dei neutrofili sia ≥1500 cellule/mm3. | |
| Trombocitopenia | Non iniziare un nuovo ciclo di trattamento senza prima aspettare che la conta piastrinica sia ≥100'000 trombociti/mm3. | |
| Diarrea | Non iniziare un nuovo ciclo di trattamento senza prima aspettare la stabilizzazione della diarrea a un grado ≤1 (2–3 evacuazioni/giorno in più rispetto a prima della somministrazione del trattamento). | |
| Tossicità epatica, renale, respiratoria o altro2 di grado 3 o 4 | Non iniziare un nuovo ciclo di trattamento prima che gli effetti indesiderati si siano stabilizzati a un grado ≤1. | |
| Nausea/vomito | Non iniziare un nuovo ciclo di trattamento prima che nausea o vomito si siano stabilizzati a un grado ≤1 o a un livello di riferimento. | |
| Nausea/vomito di grado 3 o 4 (nonostante un trattamento antiemetico) | Prima comparsa | Ottimizzare il trattamento antiemetico Ridurre la dose di ONIVYDE liposomiale pegilato a 50 mg/m2 |
| Seconda comparsa | Ottimizzare il trattamento antiemetico Ridurre la dose di ONIVYDE liposomiale pegilato a 43 mg/m2 | |
| Terza comparsa | Interrompere il trattamento | |
| Reazione anafilattica | Prima comparsa | Interrompere il trattamento |
| Malattia polmonare interstiziale | Prima comparsa | Interrompere il trattamento |
1 NCI CTCAE v 4.0 = criteri terminologici comuni per gli effetti indesiderati (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) stabiliti dal National Cancer Institute, versione 4.00.
2 Con l'esclusione di astenia e anoressia; l'anoressia di grado 3 e l'astenia non necessitano di aggiustamento della dose.
Pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28
Per questi pazienti sono raccomandati gli aggiustamenti posologici riassunti nella tabella 2.
Per i pazienti senza aumento della dose a 70 mg/m2, si raccomanda di procedere dapprima con una riduzione della dose a 43 mg/m2, poi a una seconda riduzione a 35 mg/m2.
Alla terza comparsa, il trattamento deve essere interrotto.. Modifica della dose di 5-FU come indicato nella tabella 2. Alla prima comparsa di reazioni anafilattiche o malattia polmonare interstiziale, il trattamento deve essere interrotto.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
L'utilizzo di ONIVYDE liposomiale pegilato non è stato studiato nei pazienti affetti da insufficienza epatica. L'utilizzo di ONIVYDE liposomiale pegilato andrebbe evitato nei pazienti con livelli di bilirubina > 2,0 mg/dl, livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALN) > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o > 5 volte tale limite in caso di metastasi epatiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
L'utilizzo di ONIVYDE liposomiale pegilato non è stato studiato nei pazienti affetti da insufficienza renale. Non è raccomandato alcun aggiustamento posologico nei pazienti affetti da insufficienza renale da lieve a moderata. L'utilizzo di ONIVYDE liposomiale pegilato non è raccomandato nei pazienti affetti da insufficienza renale grave (CLcr < 30 ml/min).
Pazienti anziani
Non è raccomandato alcun aggiustamento posologico.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di ONIVYDE liposomiale pegilato nei bambini e negli adolescenti (di età fino a 18 anni compresi) non sono state dimostrate.
Modo di somministrazione
Somministrazione per via endovenosa.
Il concentrato va diluito prima di essere somministrato per infusione endovenosa nell'arco di 90 minuti. Per maggiori informazioni consultare «Altre indicazioni».
Controindicazioni
Antecedenti di ipersensibilità grave a irinotecan o a una delle sostanze ausiliarie.
Allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
Grave disfunzione del midollo osseo.
Avvertenze e misure precauzionali
Mielosoppressione/neutropenia
Durante il trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato si raccomanda il monitoraggio dell'emocromo completo. I pazienti vanno informati del rischio di neutropenia, neutropenia febbrile e sepsi e della rilevanza della febbre.
La neutropenia febbrile (temperatura corporea > 38 °C e conta dei neutrofili ≤1000 cellule/mm³) va trattata urgentemente in un contesto ospedaliero con antibiotici ad ampio spettro somministrati per via endovenosa. Nei pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas in trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato, può portare a sepsi con febbre neutropenica e conseguente shock settico con esito fatale.
Nei pazienti con eventi ematologici gravi si raccomanda una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento (cfr. «Posologia/impiego»). I pazienti con grave insufficienza midollare non devono essere trattati con ONIVYDE liposomiale pegilato.
Precedenti radioterapie addominali aumentano il rischio di neutropenia grave e neutropenia febbrile dopo il trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato. Nei pazienti con precedenti radioterapie addominali si raccomanda un attento monitoraggio dell'emocromo e si deve considerare la somministrazione di fattori di crescita mieloidi. Occorre usare prudenza nei pazienti che ricevono ONIVYDE liposomiale pegilato in concomitanza con radioterapia.
I pazienti con deficit della glucuronidazione della bilirubina, come quelli affetti dalla sindrome di Gilbert, possono presentare un rischio più alto di mielosoppressione in caso di trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato.
Popolazioni particolari
Pazienti asiatici
I pazienti asiatici hanno un rischio maggiore di neutropenia grave e febbrile nel corso di un trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV rispetto ai pazienti caucasici.
Pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28
I pazienti portatori della mutazione UGT1A1*28 (omozigoti per l'allele UGT1A1*28) presentano un rischio elevato di neutropenia indotta da irinotecan non-liposomiale.
In queste persone va effettuato un monitoraggio stretto dell'emocromo e della funzionalità epatica.
Diarrea
La diarrea è un effetto collaterale molto comune che porta a colite, ileo, gastroenterite, affaticamento, disidratazione, perdita di peso, tossicità renale, iponatriemia e ipopotassiemia. Sono stati segnalati disturbi della funzionalità renale e insufficienza renale acuta, generalmente in pazienti che avevano sviluppato una ipovolemia a causa di vomito grave e/o diarrea grave.
ONIVYDE liposomiale pegilato può provocare diarrea grave, potenzialmente letale.
ONIVYDE liposomiale pegilato non va somministrato a pazienti con occlusione intestinale o malattie infiammatorie croniche dell'intestino finché queste non siano risolte.
La diarrea può manifestarsi sia precocemente che tardivamente (> 24 ore dopo la somministrazione di ONIVYDE liposomiale pegilato). Nei pazienti con diarrea ad insorgenza precoce o sintomi colinergici è opportuno prevedere un trattamento profilattico o curativo con atropina, salvo in caso di controindicazione. I pazienti devono essere avvertiti del rischio di diarrea tardiva.
Subito dopo la prima comparsa di feci liquide il paziente deve bere un'abbondante quantità di bevande contenenti elettroliti. I pazienti devono poter avere a portata di mano loperamide (o equivalente) per poter avviare un trattamento in caso di diarrea ad insorgenza tardiva. La loperamide va introdotta subito dopo la prima comparsa di feci troppo liquide o poco formate o a partire dal momento in cui la frequenza delle evacuazioni aumenta (massimo 16 mg/giorno). La loperamide va mantenuta per almeno 12 ore dopo l'ultimo episodio di diarrea. Per prevenire una diarrea grave occorre evitare tutti i prodotti contenenti lattosio, garantire un apporto sufficiente di liquidi e seguire una dieta a basso contenuto di grassi. Se la diarrea persiste nonostante il paziente sia stato trattato con loperamide per più di 24 ore, è opportuno prendere in considerazione l'avvio concomitante di un trattamento antibiotico per via orale (come fluorochinolone per 7 giorni). La loperamide non va somministrata per più di 48 ore consecutive a causa del rischio di ileo paralitico. Se la diarrea persiste oltre le 48 ore, sospendere la loperamide. Monitorare i livelli di elettroliti, compensare le perdite elettrolitiche e mantenere il trattamento antibiotico fino alla scomparsa dei sintomi.
Un nuovo ciclo di trattamento va iniziato solo quando la diarrea si è stabilizzata al grado ≤1 (2–3 evacuazioni/giorno in più rispetto a prima della somministrazione del trattamento) (cfr. «Posologia/impiego»).
Sindrome colinergica
La comparsa precoce della diarrea può essere accompagnata da sintomi colinergici quali rinite, iperscialorrea, vampate di calore, diaforesi, bradicardia, miosi e iperperistalsi. In caso di sintomi colinergici è opportuno prendere in considerazione un trattamento profilattico o curativo con atropina, salvo in caso di controindicazione.
Effetti immunosoppressivi e vaccini
La somministrazione di vaccini vivi o vaccini vivi attenuati in pazienti immunosoppressi dopo la somministrazione di chemioterapici citotossici, tra cui ONIVYDE liposomiale pegilato, può provocare infezioni gravi o letali. Si deve quindi evitare la vaccinazione con vaccini vivi. Possono essere somministrati vaccini inattivati o uccisi. La risposta a tali vaccini può tuttavia risultare ridotta.
Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni acute correlate all'infusione
Delle reazioni acute nel corso dell'infusione, caratterizzate principalmente da rash, orticaria, edema preorbitale o prurito, sono state segnalate in pazienti che ricevevano un trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato. I nuovi eventi (tutti di grado 1 o 2) hanno avuto generalmente un'insorgenza precoce durante il trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato. Solo 2 pazienti su 10 hanno presentato effetti indesiderati dopo la quinta dose di ONIVYDE liposomiale pegilato. Si possono presentare reazioni di ipersensibilità, tra cui una reazione acuta in corso d'infusione, reazione anafilattica/anafilattoide e angioedema. ONIVYDE liposomiale pegilato va interrotto in caso di reazioni di ipersensibilità gravi (cfr. «Posologia/impiego»).
Precedente procedura di Whipple
I pazienti che sono stati sottoposti in precedenza a procedura di Whipple hanno un rischio più alto di infezioni gravi in caso di trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato in combinazione con 5-FU e leucovorin (cfr. «Effetti indesiderati»). In questi pazienti vanno monitorati i segni di infezione.
Tossicità polmonare
Eventi simili alla malattia polmonare interstiziale diffusa con esito letale si sono verificati in pazienti sottoposti a irinotecan non-liposomiale. I fattori di rischio includono tra gli altri malattia polmonare preesistente, utilizzo di medicamenti pneumotossici, fattori stimolanti le colonie o una precedente radioterapia. Nei pazienti che presentano tali fattori di rischio va monitorata strettamente la comparsa di sintomi di tipo respiratorio prima e durante il trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato. Dispnea di nuova insorgenza o in progressione, tosse e febbre richiedono l'immediata interruzione del trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato in attesa della valutazione diagnostica (cfr. «Posologia/impiego»).
Bilirubina e aminotransferasi
I pazienti con iperbilirubinemia hanno anche concentrazioni più elevate di SN-38 totale e hanno quindi un maggiore rischio di sviluppare neutropenia. Nei pazienti con bilirubina totale compresa tra 1,0 e 2,0 mg/dl si deve effettuare il monitoraggio periodico dell'emocromo completo.
Non sono stati studiati i pazienti con bilirubina > 2 volte superiore al limite superiore della norma (ULN).
Pazienti sottopeso (indice di massa corporea < 18,5 kg/m2)
È necessario usare prudenza quando si somministra ONIVYDE liposomiale pegilato a pazienti con un BMI < 18,5 kg/m2.
Sostanze ausiliarie
ONIVYDE liposomiale pegilato contiene 0,144 mmol (3,31 mg) di sodio per ml. Questo è da tenere in considerazione nei pazienti sottoposti a regime iposodico (a basso tenore di sodio) controllato.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per volume di dosaggio, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Le informazioni sulle interazioni farmacologiche con ONIVYDE liposomiale pegilato hanno come riferimento le pubblicazioni scientifiche relative all'irinotecan non-liposomiale.
Interazioni che incidono sull'uso di ONIVYDE liposomiale pegilato:
Induttori forti del CYP3A4
La somministrazione concomitante di irinotecan non-liposomiale a pazienti che ricevono induttori dell'enzima CYP3A4 come fenitoina, fenobarbital, iperico o carbamazepina ha provocato una riduzione dell'AUC dell'irinotecan (riduzione dell'AUC del 12% con iperico, del 57–79% con fenitoina, fenobarbital o carbamazepina) e di SN-38 (riduzione dell'AUC del 42% con iperico, del 36–92% con fenitoina, fenobarbital o carbamazepina).
Inibitori forti del CYP3A4 o inibitori dell'UGT1A1
Nei pazienti che ricevono irinotecan non-liposomiale e ketoconazolo (inibitore del CYP3A4 e dell'UGT1A1), l'esposizione a SN-38 è risultata aumentata del 109%. Quindi, la co-somministrazione di ONIVYDE liposomiale pegilato con altri inibitori del CYP3A4 (come [succo di] pompelmo, claritromicina, indinavir, itraconazolo, lopinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir o voriconazolo) o di altri inibitori dell'UGT1A1 (come atazanavir, gemfibrozil o indinavir) può aumentare l'esposizione sistemica a ONIVYDE liposomiale pegilato.
La somministrazione concomitante di oxaliplatino ha avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica di SN-38, con una diminuzione del 33% dell'AUC dell'irinotecan e un aumento del 23% della Cmax di SN-38.
Agenti antineoplastici (compresa la flucitosina come prodrug di 5-fluorouracile)
Gli effetti indesiderati dell'irinotecan, come la mielosoppressione, possono essere esacerbati da altri agenti antineoplastici con un profilo di effetti indesiderati simile.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne
Durante il trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato e per 7 mesi successivo all'interruzione del trattamento, le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace. Durante il trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato e per i 4 mesi successivi all'interruzione del trattamento, gli uomini devono utilizzare il preservativo.
Gravidanza
Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di ONIVYDE liposomiale pegilato nelle donne in gravidanza. Se somministrato alla donna in gravidanza, ONIVYDE liposomiale pegilato può nuocere al feto. L'irinotecan, il principale componente, ha mostrato effetti embriotossici e teratogeni negli animali (cfr. «Dati preclinici»). Quindi sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo d'azione dell'irinotecan, ONIVYDE liposomiale pegilato non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Se ONIVYDE liposomiale pegilato viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante il trattamento, la si deve informare del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se ONIVYDE liposomiale pegilato o i suoi metaboliti vengano secreti nel latte materno. A causa delle possibili reazioni indesiderate gravi di ONIVYDE liposomiale pegilato nei lattanti, ONIVYDE liposomiale pegilato è controindicato durante l'allattamento (cfr. «Controindicazioni»). Le pazienti non devono allattare fino a un mese dopo l'ultima somministrazione.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull'impatto di ONIVYDE liposomiale pegilato sulla fertilità negli esseri umani. Dopo somministrazioni giornaliere multiple di irinotecan negli animali, è stato dimostrato che l'irinotecan non-liposomiale causa atrofia degli organi riproduttivi maschili e femminili (cfr. «Dati preclinici»). Prima di iniziare il trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato, valutare la possibilità di consigliare i pazienti sulla conservazione dei gameti.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Durante il trattamento i pazienti devono fare attenzione quando guidano veicoli o impiegano macchine.
Effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza di ONIVYDE liposomiale pegilato è basato sui dati relativi agli effetti indesiderati di due studi internazionali randomizzati, in aperto, controllati con medicamento attivo (NAPOLI-3 e NAPOLI-1).
NAPOLI-3
ONIVYDE liposomiale pegilato in associazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile e leucovorin (NALIRIFOX)
I seguenti effetti indesiderati, considerati possibilmente o probabilmente correlati alla somministrazione di ONIVYDE liposomiale pegilato, sono stati segnalati in 370 pazienti trattati in associazione con oxaliplatino/5-FU/LV che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia per l'adenocarcinoma metastatico del pancreas.
Gli effetti indesiderati più comuni (incidenza ≥20%) nel braccio NALIRIFOX sono stati diarrea, nausea, vomito, mancanza di appetito, affaticamento, astenia, neutropenia, riduzione della conta dei neutrofili e anemia. Gli effetti indesiderati gravi più comuni (≥5%, di grado 3 o 4) nel braccio NALIRIFOX sono stati diarrea, nausea, vomito, mancanza di appetito, affaticamento, astenia, neutropenia, riduzione della conta dei neutrofili, anemia e ipopotassiemia. Gli effetti indesiderati gravi più comuni (≥2%) sono stati diarrea, nausea, vomito e disidratazione.
Nel 9,5% dei pazienti che hanno ricevuto NALIRIFOX, gli effetti indesiderati di ONIVYDE liposomiale pegilato hanno portato all'interruzione definitiva del trattamento; l'effetto indesiderato più comune che ha portato all'interruzione di ONIVYDE liposomiale pegilato è stato la neutropenia.
Riduzioni della dose di ONIVYDE liposomiale pegilato a causa di eventi avversi (indipendentemente dalla valutazione della causalità) si sono verificate nel 52,4% dei pazienti che hanno ricevuto NALIRIFOX; gli eventi avversi più comuni che hanno richiesto una riduzione della dose (≥5%) sono stati diarrea, nausea, neutropenia e riduzione della conta dei neutrofili.
Nell'1,9% dei pazienti che hanno ricevuto NALIRIFOX, la somministrazione di ONIVYDE liposomiale pegilato è stata interrotta a causa di eventi avversi (indipendentemente dalla valutazione della causalità); gli eventi avversi più comuni che hanno richiesto l'interruzione della somministrazione di ONIVYDE liposomiale pegilato sono stati ipersensibilità e reazioni correlate all'infusione, che si sono verificate nello 0,5% dei pazienti.
NAPOLI-1
ONIVYDE liposomiale pegilato in associazione con 5-fluorouracile e leucovorin
I seguenti effetti indesiderati, considerati possibilmente o probabilmente correlati alla somministrazione di ONIVYDE liposomiale pegilato, sono stati segnalati in 264 pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas con progressione della malattia dopo una terapia a base di gemcitabina; di questi, 147 avevano assunto ONIVYDE liposomiale pegilato in monoterapia (100 mg/m2) e 117 ONIVYDE liposomiale pegilato (70 mg/m2) in combinazione con 5-FU/LV.
Gli effetti indesiderati più comuni (incidenza ≥20%) della combinazione ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV sono stati: diarrea, nausea, vomito, appetito ridotto, neutropenia, affaticamento, astenia, anemia, stomatite e febbre. Gli effetti indesiderati gravi più comuni (≥2%) della terapia con ONIVYDE liposomiale pegilato sono stati: diarrea, vomito, neutropenia febbrile, nausea, febbre, sepsi, disidratazione, shock settico, infezione polmonare, insufficienza renale acuta e trombocitopenia.
I tassi degli effetti indesiderati che hanno comportato l'interruzione permanente del trattamento sono stati pari all'11% nel braccio con ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV e al 12% nel braccio con monoterapia.
Gli effetti indesiderati che hanno comportato un'interruzione permanente segnalati con maggiore frequenza sono stati infezione e diarrea per il braccio con ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV e vomito e diarrea per il braccio con monoterapia.
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti collaterali descritti in questa sezione si basano su dati di studio e sull'esperienza post-marketing con e ONIVYDE liposomiale pegilato.
Gli effetti indesiderati che possono verificarsi durante il trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato sono riepilogati qui sotto e sono classificati secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. All'interno di ogni classe sistemica organica e frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Le categorie di frequenza utilizzate per gli effetti indesiderati sono: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000) e sconosciuta (non può essere stimata dai dati disponibili).
| Classe sistemica organica MedDRA | Effetti indesiderati |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune: neutropenia (43,3%), anemia (20,1%), trombocitopenia (19.3%), leucopenia (12,7%) Comune: neutropenia febbrile, linfopenia Non comune: pancitopenia, anemia emolitica, INR (international normalized ratio) aumentato, riduzione delle proteine totali, aumento della conta dei monociti |
| Patologie cardiache | Comune: tachicardia Non comune: angina pectoris, infarto miocardico acuto, palpitazioni, prolungamento del QT nell'elettrocardiogramma, troponina I elevata |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | Non comune: capogiro |
| Patologie dell'occhio | Comune: visione offuscata Non comune: irritazione degli occhi, riduzione dell'acuità visiva |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune: diarrea (60,2%), nausea (51,7%), vomito (35,5%), stomatite (11,9%) Comune: dolori addominali, stipsi, secchezza delle fauci, flatulenza, colite, distensione addominale, dispepsia, malattia da reflusso gastro-esofageo, ulcere orali, emorroidi, enterocolite, dolore orale Non comune: disturbi addominali, disfagia, tossicità gastrointestinale, disturbi alla lingua, incontinenza anale, ulcera aftosa, disestesia orale, ragadi anali, heilite angolare, dischezia, disturbi gastrici, ileo paralitico, parestesia orale, carie dentali, ostruzione duodenale, rigurgito, gastrite, malattia gengivale, dolore alle gengive, ematochezia, iperestesia dentale, gonfiore delle labbra, spasmo esofageo, esofagite, parodontite, proctite, sanguinamento rettale |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune: astenia (50,5%), mucosite (11,3%) Comune: piressia, edema, brividi, malessere Non comune: peggioramento generale della condizione fisica, malattie simil-influenzali, dolore toracico non cardiaco, dolore, dolore ascellare, dolore mammario, ipotermia, infiammazione, sindrome da disfunzione multiorgano, gonfiore del viso, intolleranza alla temperatura, xerosi |
| Patologie epatobiliari | Comune: iperbilirubinemia, aumento delle transaminasi (ALT e AST), aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della gamma-glutamiltransferasi Non comune: colangite, colestasi, citolisi epatica, epatite tossica |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune: ipersensibilità, angioedema* Non nota: reazione anafilattica, reazione anafilattoide |
| Infezioni ed infestazioni | Comune: candidosi, infezione delle vie urinarie, rinofaringite, sepsi Non comune: gastroenterite, polmonite, diverticolite, herpes simplex, infezione delle mucose, infezione fungina orale, ascesso anale, infezione da Clostridium difficile, congiuntivite, infezione febbrile, foruncoli, laringite, parodontite, eruzione cutanea pustolosa, shock settico, sinusite, infezione ai denti, infezione fungina vulvovaginale |
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni procedurali | Comune: reazione correlata all'infusione |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune: appetito ridotto (28,3%), ipopotassiemia (13,8%), perdita di peso (13,1%) Comune: disidratazione, ipomagnesiemia, ipoalbuminemia, iponatriemia, ipofosfatemia Non comune: iperglicemia, ipocalcemia, ipocloremia, morte cellulare, disturbi dell'equilibrio elettrolitico, gotta, ipercalcemia, iperpotassiemia, carenza di ferro, malnutrizione |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune: debolezza muscolare, mialgia, spasmi muscolari Non comune: artralgia, dolore dorsale, dolore osseo, dolore alle estremità, poliartrite |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi) | Non comune: edema peritumorale |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune: neuropatia periferica (27,5%), disgeusia (13,8%) Comune: parestesia, neurotossicità, disestesia, vertigini, sindrome colinergica, cefalea Non comune: tremore, anosmia, ipersonnia, convulsioni, ageusia, disturbi dell'equilibrio, emorragia cerebrale, ischemia cerebrale, ipoestesia, disabilità mentale, ictus ischemico, letargia, disturbi della memoria, presincope, sincope, attacco ischemico transitorio |
| Disturbi psichiatrici | Non comune: insonnia, nevrosi, confusione, depressione |
| Patologie renali e urinarie | Comune: danno renale acuto, aumento della creatininemia Non comune: disfunzione renale, disuria, proteinuria, insufficienza renale, riduzione della clearance renale della creatinina |
| Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella | Non comune: secchezza vulvovaginale |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune: singhiozzo, dispnea, epistassi Non comune: dolore orofaringeo, tosse, disfonia, iperossia, rinite, atelettasia, malattia polmonare interstiziale (compresa la polmonite) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune: alopecia (13,1%) Comune: secchezza della cute, eritrodisestesia palmo-plantare, iperpigmentazione della cute, eruzione cutanea* Non comune: lesioni cutanee, iperidrosi, prurito*, tossicità ungueale, desquamazione cutanea, orticaria*, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa generalizzata, eritema*, decolorazione delle unghie, papule, petecchie, psoriasi, pelle sensibile, telangiectasia |
| Patologie vascolari | Comune: ipotensione, embolia polmonare, eventi tromboembolici** Non comune: ipertensione, flebite, freddo alle estremità, ematomi |
* dopo la commercializzazione l'immissione in commercio
** Questa reazione avversa si riferisce a embolie e trombosi aortiche, cerebrovascolari, gastrointestinali, epatiche e portali, periferiche, polmonari, retiniche, della vena cava, di altri siti specifici e non specifici.
Descrizione di alcuni effetti indesiderati
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati negli studi clinici registrativi di fase 3:
Mielosoppressione
Una leucopenia di grado 3 o 4 è insorta nello 0,8% dei pazienti che hanno ricevuto NALIRIFOX.
Neutropenia di grado 3 o 4, riduzione della conta dei neutrofili e neutropenia febbrile sono insorte rispettivamente nel 14,1%, nel 9,7% e nell'1,9% dei pazienti che hanno ricevuto NALIRIFOX. Gli eventi fatali sono stati neutropenia febbrile e pancitopenia, che si sono verificati nello 0,3% dei pazienti del braccio NALIRIFOX.
Una trombocitopenia di grado 3 o 4 è insorta nello 0,5% dei pazienti che hanno ricevuto NALIRIFOX.
Un'anemia di grado 3 o 4 è insorta nel 7,3% dei pazienti che hanno ricevuto NALIRIFOX.
Una neutropenia di grado 3 o superiore è insorta nel 27,4% dei pazienti trattati con ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV. Una febbre neutropenica è insorta in 4 pazienti (3,4%) trattati con ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV. Il tempo mediano al nadir per le neutropenie di grado ≥3 è di 23 giorni (intervallo: 8–104 giorni) dopo la prima somministrazione del trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato. Una trombocitopenia di grado 3 o superiore è insorta nel 2,6% dei pazienti trattati con ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV. Un'anemia di grado 3 o superiore è insorta nel 10,3% dei pazienti trattati con ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV e nel 6,7% dei pazienti trattati con 5-FU/LV.
Diarrea
Nel 64,3% dei pazienti in trattamento con NALIRIFOX è insorta una diarrea di grado da 1 a 4 e nel 19,5% una diarrea di grado 3 o 4. Nei pazienti che hanno ricevuto NALIRIFOX è stata segnalata la comparsa di reazioni colinergiche come rinite, rinorrea, ipersalivazione, vampate di calore e aumento della secrezione lacrimale.
Una diarrea di grado 3 o superiore è insorta nel 12,8% dei pazienti che avevano ricevuto ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV. Per i pazienti in cui la diarrea è subentrata tardivamente, il tempo medio all'apparizione di questi episodi di diarrea è stato di 8 giorni a partire dall'ultima somministrazione di ONIVYDE liposomiale pegilato.
Nel 29,9% dei pazienti che avevano ricevuto ONIVYDE liposomiale pegilato +5-FU/LV è stata osservata una diarrea precoce e nel 3,4% un evento colinergico (rinite, ipersalivazione, vampate di calore, diaforesi, bradicardia, miosi e iperperistalsi, crampi addominali).
Insufficienza renale acuta
Con NALIRIFOX, lo 0,3% dei pazienti ha sviluppato una disfunzione renale di grado 3 o 4, lo 0,5% un'insufficienza renale di grado da 1 a 4, di cui lo 0,3% di grado 3 o 4, e l'1,1% dei pazienti ha sviluppato un danno renale acuto di grado da 1 a 4, di cui lo 0,8% di grado 3 o 4. Nell'1,4% dei pazienti trattati con NALIRIFOX si è verificato un aumento del livello di creatinina nel sangue di grado da 1 a 4, nello 0,3% di grado 3 o 4, e lo 0,3% dei pazienti trattati con NALIRIFOX ha mostrato una riduzione della clearance renale della creatinina di grado 1 o 2. Nel braccio NALIRIFOX si è verificato un caso (0,3%) di insufficienza renale con esito fatale.
Con ONIVYDE liposomiale pegilato sono stati osservati disturbi della funzionalità renale e insufficienza renale acuta, generalmente in pazienti che avevano sviluppato ipovolemia a causa di nausea/vomito e/o diarrea grave. Un'insufficienza renale acuta è stata osservata nel 5,1% dei pazienti in trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV e nel 6,8% dei pazienti in trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato in monoterapia.
Reazione all'infusione
Con ONIVYDE liposomiale pegilato più oxaliplatino/5-FU/LV (NALIRIFOX), l'1,4% dei pazienti ha sviluppato una reazione correlata all'infusione. Tutti i casi sono stati di entità lieve o moderata (grado 1 e 2).
Reazioni acute all'infusione sono state osservate nel 6,8% dei pazienti in trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV e nel 2,0% dei pazienti in trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato in monoterapia.
Altri gruppi di pazienti speciali
Pazienti anziani
Nello studio NAPOLI-3, l'età mediana era di 65 anni (intervallo da 20 a 85 anni), il 50,1% dei pazienti aveva almeno 65 anni e il 6,9% almeno 75 anni. I dati di efficacia e sicurezza per fascia d'età erano coerenti con i dati del braccio NALIRIFOX nella popolazione generale.
Pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28
I soggetti omozigoti per l'allele UGT1A1*28 (chiamati anche portatori del genotipo UGT1A1 7/7 o *28/*28) presentano un maggior rischio di tossicità, in particolare neutropenia, da irinotecan cloridrato non liposomiale. In NAPOLI-1, i pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28 (n = 7) hanno ricevuto ONIVYDE liposomiale pegilato a una dose iniziale ridotta di 50 mg/m2 in combinazione con 5-FU/LV. Una neutropenia di grado 3 o 4 è insorta in 2 (29%) di questi pazienti e in 30 (27%) dei pazienti non omozigoti per l'allele UGT1A1*28, che hanno ricevuto ONIVYDE liposomiale pegilato (in combinazione con 5-FU/LV) alla dose di 70 mg/m2. In NAPOLI-3, i pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28 (n = 39) hanno ricevuto la stessa dose iniziale di ONIVYDE liposomiale pegilato (50 mg/m2) dei pazienti non omozigoti per l'allele UGT1A1*28. I tassi di eventi avversi gravi o molto gravi (grado ≥3) correlati al trattamento e di riduzione della dose sono stati simili, indipendentemente dalla presenza del genotipo UGT1A1*28/*28.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non esiste alcun antidoto noto in caso di sovradosaggio di ONIVYDE liposomiale pegilato. Un trattamento sintomatico di massimo supporto va messo in atto per prevenire la disidratazione provocata dalla diarrea e trattare le complicanze di tipo infettivo.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01CE02
Meccanismo d'azione
Il principio attivo di ONIVYDE liposomiale pegilato è l'irinotecan (inibitore della topoisomerasi I), incapsulato in un doppio strato lipidico pegilato (liposoma).
L'irinotecan e il suo metabolita attivo, SN-38, si legano in modo reversibile al complesso DNA-topoisomerasi I e bloccano la riparazione delle lesioni nel DNA a singolo filamento portando a un danno al DNA a doppio filamento e alla morte cellulare.
Farmacodinamica
NAPOLI-3
Nell'analisi della sicurezza correlata all'esposizione, che si è focalizzata sui dati di NAPOLI-3, la probabilità di diarrea di grado 3 o superiore o di neutropenia di grado 3 o superiore è sembrata aumentare all'aumentare dell'esposizione a irinotecan e SN-38. L'aumento dell'efficacia correlato all'esposizione non è risultato statisticamente significativo.
NAPOLI-1
L'analisi dei dati aggregati di 353 pazienti ha mostrato che la probabilità di neutropenia era più alta quando la Cmax plasmatica di SN-38 era più elevata. Più alta era la Cmax dell'irinotecan totale, più alta era la probabilità di diarrea.
In NAPOLI-1, concentrazioni plasmatiche più elevate di irinotecan totale e SN-38 nei pazienti trattati con ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV erano associate a OS e PFS più lunghe e a un ORR (tasso di risposta obiettiva) più alto.
Efficacia clinica
Trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma metastatico del pancreas (NAPOLI-3)
La sicurezza e l'efficacia di ONIVYDE liposomiale pegilato in combinazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile e leucovorin (NALIRIFOX) sono state valutate in NAPOLI-3, uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, controllato con medicamento attivo, a cui hanno partecipato 770 pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia per la malattia metastatica. La randomizzazione è stata stratificata per regione, metastasi epatiche e performance status ECOG. I pazienti sono stati randomizzati a uno dei seguenti bracci di trattamento (1:1).
NALIRIFOX: 50 mg/m2 di ONIVYDE liposomiale pegilato per infusione endovenosa nell'arco di 90 minuti, seguiti da 60 mg/m2 di oxaliplatino per infusione endovenosa nell'arco di 120 minuti, seguiti da 400 mg/m2 di leucovorin per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti, seguiti da 2400 mg/m2 di 5-FU per infusione endovenosa nell'arco di 46 ore, somministrati ogni 2 settimane.
Gem+NabP: 125 mg/m2 di nab-paclitaxel per infusione endovenosa nell'arco di 35 minuti, seguiti da 1000 mg/m2 di gemcitabina per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28.
I pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28 hanno iniziato ONIVYDE liposomiale pegilato alla stessa dose (50 mg/m2 di ONIVYDE liposomiale pegilato) e sono stati sottoposti a un attento monitoraggio della sicurezza. Il trattamento è stato continuato fino alla progressione della malattia secondo i criteri RECIST V1.1 o fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile. Lo stato del tumore è stato valutato al basale e successivamente ogni 8 settimane dal medico sperimentatore in base ai criteri RECIST V1.1.
L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza complessiva (OS, overall survival). L'endpoint secondario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival).
I dati demografici e le caratteristiche dei pazienti al basale erano: età mediana 65 anni (intervallo 20–85 anni); il 50% aveva almeno 65 anni; 56% di maschi; 83% di bianchi; 5% di asiatici; 3% di neri o afroamericani; il performance status ECOG era 0 nel 43% e 1 nel 57% dei pazienti; l'87% aveva metastasi epatiche.
In NAPOLI-3 è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della OS e della PFS nel braccio NALIRIFOX rispetto al braccio Gem+NabP, come mostrato nella tabella 3
Tabella 3: Risultati di efficacia dello studio clinico NAPOLI-3
NALIRIFOX (N = 383) | Gem+NabP (N = 387) | |
| Sopravvivenza complessiva | ||
| Numero di decessi, n (%) | 259 (68) | 285 (74) |
| Sopravvivenza complessiva mediana (mesi) | 11,1 | 9,2 |
| (IC 95%) | (10,0; 12,1) | (8,3; 10,6) |
| Hazard ratio (IC 95%)* | 0,83 (0,70; 0,99) | |
| Valore p† | 0,04 | |
| Sopravvivenza libera da progressione | ||
| Morte o progressione, n (%) | 249 (65) | 259 (67) |
Sopravvivenza mediana libera da malattia (mesi) | 7,4 | 5,6 |
| (IC 95%) | (6,0; 7,7) | (5,3; 5,8) |
| Hazard ratio (IC 95%)* | 0,69 (0,58; 0,83) | |
| Valore p† | < 0,0001 | |
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza. NALIRIFOX = ONIVYDE liposomiale pegilato + oxaliplatino/5-fluorouracile/leucovorin; Gem+NabP = gemcitabina + nab-paclitaxel; IC = intervallo di confidenza * Sulla base di un'analisi con modello di Cox stratificato. † Sulla base di un test log-rank stratificato. | ||
Trattamento dell'adenocarcinoma metastatico del pancreas dopo una terapia a base di gemcitabina (NAPOLI-1)
L'efficacia clinica è stata studiata nell'ambito di uno studio clinico controllato, internazionale, randomizzato e in aperto. I pazienti adulti affetti da adenocarcinoma metastatico del pancreas con progressione documentata della malattia in seguito a trattamento con gemcitabina sono stati randomizzati a ricevere tre schemi terapeutici. La dose di ONIVYDE liposomiale pegilato da 70 mg/m2 è basata sulla base anidra e libera dell'irinotecan (corrispondente a 80 mg/m2 di irinotecan cloridrato triidrato) (cfr. «Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità»).
I pazienti randomizzati nel braccio trattato con la combinazione ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV hanno ricevuto 70 mg/m2 di ONIVYDE liposomiale pegilato nell'arco di 90 minuti, seguiti da 400 mg/m2 di LV nell'arco di 30 minuti, seguiti da 2400 mg/m2 di 5-FU nell'arco di 46 ore, somministrati ogni 2 settimane. I pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28 hanno ricevuto una dose iniziale inferiore di ONIVYDE liposomiale pegilato. I pazienti randomizzati nel braccio trattato con la combinazione 5-FU/LV hanno ricevuto 200 mg/m2 di leucovorin nell'arco di 30 minuti, seguiti da 2000 mg/m2 di 5-FU nell'arco di 24 ore, somministrati nei giorni 1, 8, 15 e 22 di un ciclo di 6 settimane. I pazienti randomizzati nel braccio trattato con ONIVYDE liposomiale pegilato in monoterapia hanno ricevuto 100 mg/m2 nell'arco di 90 minuti ogni 3 settimane.
I pazienti hanno ricevuto il trattamento fino alla progressione della malattia o al subentrare di una tossicità inaccettabile.
I criteri di inclusione principali erano: indice di performance di Karnofsky ≥70, livelli di bilirubina normali, aumento dei livelli delle transaminasi ≤2,5 volte l'ULN o ≤5 volte l'ULN nei pazienti con metastasi epatiche e albumina ≥3,0 g/dl.
Complessivamente, sono stati randomizzati 417 pazienti nei bracci ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV (N = 117), ONIVYDE liposomiale pegilato in monoterapia (N = 151) e 5-FU/LV (N = 149).
Nella popolazione intent to treat (la totalità della popolazione randomizzata), l'età mediana era di 63 anni (tra 31 e 87 anni), 57% erano uomini, 61% erano pazienti di origine caucasica e 33% di origine asiatica. I livelli di albumina medi al basale erano pari a 3,6 g/dl, e l'indice di performance di Karnofsky era compreso tra 90 e 100 nel 55% dei pazienti. Il 68% dei pazienti presentava metastasi epatiche e il 31% metastasi polmonari.
Il parametro di valutazione principale del risultato era il tempo di sopravvivenza complessivo (OS, overall survival).
Altri parametri di valutazione erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression free survival) e il tasso di risposta obiettiva (ORR, objective response rate).
Lo studio clinico a tre bracci ha mostrato che soltanto i pazienti trattati con la combinazione ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV hanno ottenuto un beneficio significativamente superiore in termini di OS rispetto al trattamento con 5-FU/LV.
Nei pazienti trattati con ONIVYDE liposomiale pegilato in monoterapia non è stato osservato alcun beneficio relativamente alla sopravvivenza complessiva.
La verifica dell'errore di tipo I è stata effettuata con un valore di p bilaterale pari a 0,025. In caso di risultato positivo per il parametro di valutazione principale, i parametri di valutazione secondari PFS e ORR sono stati verificati in modo consecutivo e gerarchico utilizzando ogni volta un valore di p bilaterale pari a 0,025.
I risultati relativi all'efficacia del trattamento con ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV rispetto al trattamento con 5-FU/LV sono rappresentati nella tabella 4:
Tabella 4: Dati di efficacia dello studio clinico
ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV (N = 117) | 5-FU/LV (N = 119) | |
| Durata sopravvivenza complessiva (OS)1 | ||
| Numero di decessi, n (%) | 75 (64) | 80 (67) |
| OS mediana (mesi) | 6,1 | 4,2 |
| (IC al 95%) | (4,8; 8,9) | (3,3; 5,3) |
| Rischio relativo (IC al 95%)3 | 0,67 (0,49–0,92) | |
| Valore p4 | 0,0122 | |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS)1,2 | ||
| Decesso o progressione, n (%) | 83 (71) | 92 (77) |
| PFS mediana (mesi) | 3,1 | 1,5 |
| (IC al 95%) | (2,7; 4,2) | (1,4; 1,8) |
| Rischio relativo (IC al 95%)3 | 0,56 (0,41–0,75) | |
| Valore p4 | 0,0001 | |
| Tasso di risposta obiettiva (ORR)2 | ||
| ORR confermata n (%) | 9 (7,7%) | 1 (0,8%) |
| IC al 95%5 | 2,9; 12,5 | 0,0; 2,5 |
| Valore p6 | 0,0097 | |
1 La mediana è la stima di Kaplan Meier della sopravvivenza mediana. 2 Secondo i criteri RECIST, versione 1.1. 3 Analisi in base al modello di Cox. 4 Test log-rank non stratificato. 5 In base all'approssimazione normale. 6 Test esatto di Fisher. Abbreviazioni: 5-FU/LV = 5-fluorouracile/leucovorin; IC = intervallo di confidenza | ||
La fase III dello studio clinico con ONIVYDE liposomiale pegilato ha mostrato che è stato ottenuto un beneficio significativo in termini di sopravvivenza complessiva (OS) nei pazienti trattati con la combinazione ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV. La mediana della sopravvivenza complessiva è stata di 6,1 mesi nel braccio di pazienti trattato con ONIVYDE liposomiale pegilato + 5-FU/LV contro 4,2 mesi nel braccio di pazienti trattato con 5-FU/LV (p = 0,012). La mediana della sopravvivenza complessiva è stata di 4,9 mesi nei pazienti trattati con ONIVYDE liposomiale pegilato in monoterapia contro 4,2 mesi nel braccio di pazienti trattato con 5-FU/LV (p = 0,94).
Nel numero ristretto di pazienti che erano stati sottoposti in precedenza a trattamento con irinotecan non-liposomiale il beneficio di ONIVYDE liposomiale pegilato non è stato dimostrato.
Farmacocinetica
Assorbimento
Nell'intervallo posologico compreso tra 50 e 155 mg/m2 la Cmax e l'AUC dell'irinotecan e la Cmax di SN-38 sono risultate lineari relativamente al dosaggio. Il rapporto tra irinotecan libero e liposomiale è costante per un periodo di tempo da 0 a 169,5 ore.
Tabella 5: Riassunto della media geometrica (CV geometrico) di irinotecan totale e SN-38 totale
| Dose (mg/m2) | Statistica descrittiva | Irinotecan totale | SN-38 totale | |||
Cmax [µg/ml] | AUCSS [giorno∙µg/ml] | t½ [giorno] | Cmax [ng/ml] | AUCSS [giorno∙ng/ml] | ||
| 50 | N | 360 | 360 | 360 | 360 | 360 |
| Media geometrica | 25,1 | 37,8 | 1,93 | 2,09 | 12,1 | |
| CV geometrico (%) | 18,5 | 73,6 | 14 | 42,1 | 46,6 | |
| 70 | N | 246 | 246 | 246 | 246 | 246 |
| Media geometrica | 30,8 | 50,4 | 1,87 | 2,64 | 14,7 | |
| CV geometrico (%) | 19,7 | 75,3 | 26,4 | 64,5 | 58 | |
| AUCSS: area sotto la curva della concentrazione plasmatica allo stato stazionario | ||||||
t½: emivita di eliminazione terminale Cmax= concentrazione plasmatica massima CV = coefficiente di variazione | ||||||
Distribuzione
Il volume di distribuzione di ONIVYDE liposomiale pegilato è di 4 L (ottenuto dall'analisi farmacocinetica di popolazione). Il tasso di legame alle proteine plasmatiche è < 0,44% per l'irinotecan contenuto in ONIVYDE liposomiale pegilato. Il tasso di legame alle proteine plasmatiche dell'irinotecan non-liposomiale è compreso tra 30% e 68%, quello di SN-38 è > 95%.
Metabolismo
L'irinotecan rilasciato dal liposoma è sottoposto a processi metabolici simili a quelli dell'irinotecan non-liposomiale. La conversione metabolica nel suo metabolita attivo, SN-38, è effettuata da carbossilesterasi. L'emivita di eliminazione dell'irinotecan è di 25,8 ore, quella di SN-38 è di 67,8 ore. SN-38 viene coniugato prevalentemente dall'enzima UDP-glucuronosil transferasi 1A1 (UGT1A1) per formare un metabolita glucuronide.
Nell'analisi farmacocinetica di popolazione non è stata riscontrata alcuna associazione significativa tra il polimorfismo UGT1A1*28 (omozigoti 7/7 (8%) vs non omozigoti) e la clearance di SN-38. Una possibile spiegazione è che l'incapsulamento liposomiale rallenti il rilascio di irinotecan riducendo l'esposizione a SN-38; il rilascio di irinotecan sarebbe quindi la fase limitante e il metabolismo da parte degli enzimi UGT non verrebbe saturato, neanche in pazienti con attività UGT ridotta (ad es. omozigoti UGT1A1*28 7/7).
Eliminazione
Il tasso di escrezione urinaria di irinotecan non-liposomiale è compreso tra l'11% e il 20%, è inferiore all'1% per SN-38 e pari al 3% per SN-38 glucuronide.
Disturbi della funzionalità epatica
Non è stato condotto alcuno studio di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica. In un'analisi farmacocinetica di popolazione, livelli elevati di bilirubina sono stati associati a una minore clearance di SN-38. Un livello di bilirubina di 1,14 mg/dl (95° percentile della popolazione totale) determina un aumento del valore dell'AUC di SN-38 rispetto a un livello mediano di bilirubina di 0,44 mg/dl. Non sono disponibili dati su pazienti con livelli di bilirubina > 2,8 mg/dl. L'aumento delle concentrazioni di ALT/AST non ha avuto alcun effetto sulla concentrazione di SN-38 totale. Non è disponibile alcun dato sui pazienti con concentrazioni di bilirubina totale > 2x ULN.
Disfunzioni renali
Non è stato condotto alcuno studio farmacocinetico in pazienti affetti da insufficienza renale. La clearance della creatinina non è risultata essere una covariata significativa della clearance di SN-38. Nei pazienti con grave disfunzione renale (CLcr < 30 ml/min) non erano disponibili dati sufficienti per valutare l'effetto sulla farmacocinetica (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Un'analisi farmacocinetica realizzata in questa popolazione ha mostrato che l'insufficienza renale da lieve a moderata non ha alcun effetto sull'esposizione complessiva a SN-38 dopo correzione in funzione della superficie corporea. I pazienti con insufficienza renale grave (Clcr < 30 ml/min) non sono stati studiati.
Età e sesso
L'età non ha alcuna ripercussione significativa sull'esposizione all'irinotecan e a SN-38.
Il sesso è risultato essere una covariata significativa nell'analisi farmacocinetica di popolazione, con un aumento del 28% dell'AUC dell'irinotecan e del 32% dell'AUC di SN-38 nelle donne.
Provenienza etnica
L'analisi farmacocinetica di popolazione mostra che l'AUC dell'irinotecan nei pazienti di origine asiatica è inferiore del 32% rispetto ai pazienti di altre etnie.
Dati preclinici
In studi di tossicità a dosi singole e ripetute su topi, ratti e cani, gli organi bersaglio della tossicità sono stati il tratto gastrointestinale e il sistema ematologico. La gravità di questi effetti è risultata correlata alla dose e gli effetti erano reversibili. Il NOAEL (livello di dose senza effetti indesiderati osservati) nei ratti e nei cani in seguito alla somministrazione di ONIVYDE liposomiale pegilato per infusione endovenosa nell'arco di 90 minuti ogni 3 settimane per 18 settimane è stata di almeno 155 mg/m2.
Negli studi di sicurezza farmacologica condotti nei cani, ONIVYDE liposomiale pegilato non ha mostrato alcun effetto sui parametri cardiovascolari, emodinamici, elettrocardiografici o respiratori a dosi fino a 18 mg/kg o 360 mg/m2. Nessun segno indicativo di tossicità relativa al SNC è stato osservato negli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti.
Genotossicità e cancerogenicità
Non è stato condotto alcuno studio di genotossicità con ONIVYDE liposomiale pegilato. L'irinotecan non-liposomiale ed SN-38 sono risultati genotossici in vitro nel test di aberrazione cromosomica su cellule CHO oltre che nel test del micronucleo in vivo nei topi. Il test di Ames non ha prodotto indizi di un potenziale mutageno.
Non è stato condotto alcuno studio di cancerogenicità con ONIVYDE liposomiale pegilato. Per quanto riguarda l'irinotecan non-liposomiale, nei ratti che hanno ricevuto una volta alla settimana per 13 settimane una dose massima da 150 mg/m2 non è stato registrato alcun tumore associato al trattamento 91 settimane dopo la fine del trattamento. In queste condizioni si è osservato un trend lineare significativo con la dose per l'incidenza di polipi stromali endometriali del corno uterino e sarcomi stromali dell'endometrio combinati. A causa del suo meccanismo d'azione, irinotecan è considerato potenzialmente cancerogeno.
Tossicità per la riproduzione
Non è stato condotto alcuno studio di tossicità con ONIVYDE liposomiale pegilato volto a studiare la riproduzione e lo sviluppo.
L'irinotecan non-liposomiale era cancerogeno nei ratti e nei conigli a dosi inferiori alla dose terapeutica per l'uomo. Nel ratto, i cuccioli di animali trattati e che avevano anomalie esterne presentavano una fertilità ridotta. Questa riduzione non è stata osservata nei cuccioli senza anomalie morfologiche. Sono state osservate una diminuzione del peso della placenta nelle ratte gravide come pure una diminuzione della vitalità fetale e un aumento delle anomalie comportamentali nelle cucciolate.
L'irinotecan non-liposomiale ha causato atrofia degli organi riproduttivi dei ratti e dei cani di sesso maschile dopo dosi giornaliere multiple da 20 mg/kg e 0,4 mg/kg rispettivamente.
Questi effetti sono risultati reversibili alla cessazione del trattamento.
Altre indicazioni
Incompatibilità
ONIVYDE liposomiale pegilato non deve essere miscelato con altri medicamenti ad eccezione di quelli menzionati nella sezione «Indicazioni per la manipolazione».
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2–8 °C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale.
Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
ONIVYDE liposomiale pegilato è un medicamento citotossico e deve essere manipolato con cautela. Si raccomanda l'uso di guanti, occhiali e indumenti di protezione durante la manipolazione o la somministrazione di ONIVYDE liposomiale pegilato. Se la soluzione viene a contatto con la cute, lavare immediatamente e a fondo con acqua e sapone. Se la soluzione viene a contatto con le mucose, sciacquare a fondo con acqua. Considerando la natura citotossica di questo medicamento, le donne in gravidanza non devono manipolare ONIVYDE liposomiale pegilato.
Preparazione e somministrazione della soluzione
ONIVYDE liposomiale pegilato è fornito sotto forma di dispersione liposomiale sterile alla concentrazione di 4,3 mg/ml e deve essere diluito prima della somministrazione con un ago non più grande di 21 gauge. Diluire con soluzione iniettabile di glucosio al 5% o con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% per preparare una soluzione con volume finale di 500 ml contenente la dose appropriata di ONIVYDE liposomiale pegilato. Miscelare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente. La soluzione diluita è incolore, leggermente biancastra o leggermente opalescente e priva di particelle visibili.
Per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma metastatico del pancreas, ONIVYDE liposomiale pegilato deve essere somministrato prima di oxaliplatino, seguito da LV e poi da 5-FU.
Per il trattamento di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma metastatico del pancreas in associazione con 5-fluorouracile e leucovorin in caso di progressione della malattia dopo una terapia a base di gemcitabina, ONIVYDE liposomiale pegilato deve essere somministrato prima di LV, seguito da 5-FU. ONIVYDE liposomiale pegilato non deve essere somministrato come iniezione in bolo né come soluzione non diluita.
La soluzione per l'infusione va preparata in condizioni asettiche. ONIVYDE liposomiale pegilato è esclusivamente monouso.
La stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione diluita è stata dimostrata per 6 ore a una temperatura compresa tra 15 °C e 25 °C, o per un massimo di 24 ore in frigorifero (2 °C–8 °C).
Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.
È opportuno prendere precauzioni per evitare uno stravaso e monitorare la comparsa di segni di infiammazione nel sito di infusione. In caso di stravaso si raccomanda di sciacquare il sito di somministrazione con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio o dell'acqua sterile e applicare del ghiaccio.
Il medicamento non utilizzato e gli scarti vanno smaltiti in conformità con le normative in vigore.
Numero dell'omologazione
65994 (Swissmedic).
Confezioni
ONIVYDE liposomiale pegilato 43 mg/10 ml: 1 flacone [A].
Titolare dell’omologazione
Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève
Stato dell'informazione
Settembre 2024.