NORMOSANG® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Emina umana

Sostanze ausiliarie

Una fiala di Normosang da 10 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene:

arginina, etanolo 96% 1000 mg (corrispondente a etanolo 940 mg), propilenglicole 4000 mg, acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem pro 10 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Una fiala di Normosang, concentrato per soluzione per infusione da 10 ml contiene 250 mg di emina umana.

Normosang è un concentrato per soluzione per infusione di colore scuro. Dopo la diluizione di una fiala da 10 ml in 100 ml di soluzione di sodio cloruro (NaCl) allo 0,9%, la soluzione diluita contiene 2273 mg/ml di emina umana.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Trattamento delle crisi acute di porfiria epatica (porfiria acuta intermittente, porfiria variegata, coproporfiria ereditaria).

Posologia/impiego

Per garantire la tracciabilità di Normosang, si raccomanda fortemente di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia

La dose quotidiana raccomandata è di 3 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno per quattro giorni, diluita in 100 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0,9% in un flacone di vetro e somministrata per infusione endovenosa, nell’arco di almeno 30 minuti, in una grande vena dell’avambraccio o in una vena centrale utilizzando un set di infusione con filtro. La dose non deve superare i 250 mg (1 fiala) al giorno.

In caso di risposta inadeguata al primo ciclo terapeutico si può eccezionalmente ripetere il ciclo terapeutico, con controllo costante dei parametri biochimici.

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Le crisi di porfiria sono rare nei bambini, ma l’esperienza limitata nella tirosinemia indica che l’utilizzo di una dose non superiore a 3 mg/kg al giorno per 4 giorni, somministrata con le stesse precauzioni previste per gli adulti, risulta sicuro.

Normosang viene diluito con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (NaCl) immediatamente prima della somministrazione; la quantità richiesta di concentrato per soluzione per infusione (calcolata sulla base del peso corporeo del paziente, vedi tabella seguente), viene trasferita dalla fiala in 100 ml di soluzione di cloruro di sodio con una siringa. Questa soluzione deve essere utilizzata entro un’ora. È necessario utilizzare un filtro, perché il liquido non è trasparente (vedere «Altre indicazioni»).

Modo e durata di somministrazione

Le infusioni devono essere somministrate in una grande vena dell’avambraccio o in una vena centrale nell’arco di almeno 30 minuti. Dopo l’infusione si deve risciacquare la vena con 100 ml di NaCl allo 0,9%. Si raccomanda di lavare inizialmente la vena con 3 o 4 iniezioni in bolo di 10 ml di NaCl allo 0,9% e di somministrare poi il volume rimanente di soluzione salina con un’infusione di 10-15 minuti. Per le istruzioni sulla preparazione della soluzione, vedere la rubrica «Altre indicazioni».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Avvertenze e misure precauzionali

Prima dell’inizio del trattamento è necessario che la presenza di una crisi acuta di porfiria epatica venga confermata sulla base di una serie di parametri clinici e biologici:

• anamnesi individuale o familiare positiva,
• segni clinici indicativi,
• determinazione quantitativa dell’acido delta-aminolevulinico e del porfobilinogeno nelle urine (da preferirsi ai test classici di WATSON-SCHWARTZ o HOESCH, che sono considerati meno affidabili).

L’inizio tempestivo del trattamento con Normosang dopo l’inizio della crisi acuta ne aumenta l’efficacia. Come risultato delle infusioni di Normosang, i dolori addominali e gli altri sintomi gastrointestinali scompaiono generalmente in 2-4 giorni. Viceversa, le complicanze neurologiche (quali paralisi e disturbi psicologici) sono meno influenzate dal trattamento. Dato che le crisi di porfiria sono spesso associate a varie manifestazioni cardiovascolari e neurologiche, è necessario che il paziente venga opportunamente monitorato. È importante inoltre avvertire i pazienti che l’assunzione di alcuni medicamenti (in particolare estrogeni, barbiturici e steroidi) aumenta il rischio di crisi acute o può provocarne l’insorgenza, perché tali medicamenti incrementano il fabbisogno epatico di eme e, di conseguenza, sono in grado di indurre indirettamente l’attività della delta-aminolevulinico sintetasi.

Dato che la soluzione diluita è ipertonica, deve essere somministrata esclusivamente tramite un’infusione endovenosa molto lenta. Allo scopo di prevenire irritazioni venose, l’infusione deve essere effettuata in non meno di 30 minuti in una grande vena dell’avambraccio o in una vena centrale. Dopo la somministrazione di Normosang può verificarsi una trombosi venosa nella vena utilizzata per l’infusione. Vi è un numero limitato di casi segnalati di trombosi delle vene cave e dei loro principali affluenti (vena iliaca e vena succlavia). Non si può pertanto escludere un rischio di trombosi delle vene cave. Dopo infusioni ripetute sono state osservate alterazioni delle vene periferiche; ciò può impedire l’utilizzo di queste vene per infusioni successive e richiedere l’utilizzo di un accesso venoso centrale. Si consiglia pertanto di risciacquare la vena con 100 ml di NaCl allo 0,9% dopo l’infusione.

A seguito di infusioni ripetute è stato riportato un aumento delle concentrazioni di ferritina sierica. Si raccomanda pertanto di misurare la ferritina sierica a intervalli regolari per monitorare le riserve organiche di ferro. Se necessario, si deve ricorrere ad altri metodi analitici e misure terapeutiche.

Le misure standard atte a prevenire le infezioni associate all’uso di medicamenti preparati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni per l’individuazione di marker specifici e l’adozione di passaggi produttivi efficaci nell’inattivare / rimuovere eventuali virus. Nonostante queste precauzioni, la somministrazione di medicamenti preparati da sangue o plasma umano non può essere considerata esente dal rischio di trasmissione di agenti infettivi. Il rischio è esteso anche ai virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni. Le misure adottate sono ritenute efficaci per i virus capsulati quali HIV, HBV e HCV.

Normosang contiene 940 mg di etanolo per una fiala di 10 ml. Normosang contiene 4000 mg di propilenglicole per una fiala di 10 ml. L'uso concomitante con un substrato dell'alcol deidrogenasi, come l'etanolo, può causare gravi effetti collaterali nei neonati.

Normosang non deve essere utilizzato come trattamento preventivo, dal momento che i dati disponibili sono limitati e che la somministrazione regolare di infusioni a lungo termine comporta il rischio di sovraccarico di ferro (vedere rubrica «Effetti indesiderati»).

In aggiunta al trattamento con Normosang e alle altre misure necessarie, quali l’eliminazione dei fattori scatenanti, si raccomanda di assicurare un apporto sufficiente di carboidrati.

Interazioni

Nel corso della terapia con Normosang aumenta l’attività degli enzimi P450. Il metabolismo dei medicamenti metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (quali estrogeni, barbiturici e steroidi), somministrati in concomitanza, può aumentare durante l’assunzione di Normosang, comportando un’esposizione sistemica inferiore.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

In assenza di dati sperimentali e clinici specifici, i rischi associati all’assunzione di Normosang durante la gravidanza non sono definiti. Ad oggi, tuttavia, non sono state osservate conseguenze nei neonati le cui madri sono state trattate con Normosang durante la gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili studi con Normosang durante l’allattamento. Tuttavia, dato che numerose sostanze vengono escrete nel latte materno, si consiglia prudenza nella somministrazione di Normosang durante l’allattamento.

A causa degli scarsi dati disponibili, Normosang non può essere raccomandato durante la gravidanza e l’allattamento se non in caso di assoluta necessità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non vi sono evidenze tali da suggerire un effetto negativo di Normosang sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Effetti indesiderati

I più comuni effetti indesiderati sono le reazioni a livello del sito di infusione, che si verificano soprattutto se l’infusione viene praticata in vene troppo piccole (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti indesiderati notificati sono elencati di seguito, per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (³1/10); comune (³1/100, <1/10); non comune (³1/1000, <1/100), raro (³1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazione anafilattoide, ipersensibilità (come dermatite da farmaci ed edema della lingua)

Patologie del sistema nervoso

Non nota: cefalea

Patologie vascolari

Molto comune: deterioramento dell’accesso venoso

Non nota: trombosi in sede di infusione, trombosi venosa

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: flebite in sede di infusione, dolore in sede di infusione, gonfiore in sede di infusione

Raro: febbre

Esami diagnostici

Non comune: ferritina sierica aumentata

Un aumento delle concentrazioni di ferritina sierica è stato segnalato dopo diversi anni di trattamento con infusioni ripetute, a indicare un possibile sovraccarico di ferro (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In sperimentazioni sugli animali con Normosang sono stati osservati effetti tossici acuti a livello epatico a seguito di dosi elevate. Dosi totali dieci volte superiori alla posologia raccomandata nell’uomo hanno determinato una riduzione della pressione sanguigna nel ratto. Dosi elevate possono causare disturbi dell’emostasi. Normosang contiene 4000 mg di propilenglicole per fiala da 10 ml. Il propilenglicole in dosi elevate può causare effetti indesiderati a livello del sistema nervoso centrale, acidosi lattica, tossicità renale ed epatica, aumento dell’osmolarità plasmatica e reazioni emolitiche.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con Normosang. Ad esempio, un paziente ha manifestato vomito lieve, nonché dolore e dolorabilità a livello dell’avambraccio (nel sito dell’infusione), che sono poi scomparsi senza conseguenze. Un altro paziente, trattato con 10 fiale di Normosang (2500 mg di emina umana) in un’unica infusione, ha sviluppato una insufficienza epatica fulminante, mentre un paziente con un’anamnesi di insufficienza epatica cronica trattato con 4 fiale di Normosang (1000 mg di emina umana) ha sviluppato una insufficienza epatica acuta che ha reso necessario un trapianto di fegato. Un paziente ha ricevuto 12 fiale di Normosang (3000 mg di emina umana) in 2 giorni, che hanno provocato iperbilirubinemia, anemia e diatesi emorragica generalizzata. Questi effetti sono perdurati molti giorni dopo la somministrazione, ma poi le condizioni del paziente sono migliorate senza conseguenze. In un altro paziente che aveva ricevuto una dose elevata di ematina (1000 mg), un’altra forma di eme, è stata osservata un’insufficienza renale transitoria.

I parametri dell’emocoagulazione e le funzioni epatica, renale e pancreatica devono essere monitorati molto attentamente fino alla loro normalizzazione. Inoltre deve essere effettuato il monitoraggio del sistema cardiovascolare (possibilità di aritmie).

Misure terapeutiche

• Allo scopo di legare l’emina libera nel sangue e potenzialmente reattiva devono essere somministrate infusioni di albumina.
• La somministrazione di carbone attivo interrompe il ricircolo entero-epatico dell’eme.
• Per eliminare il propilenglicole è necessaria l’emodialisi.

Proprietà/effetti

Codice ATC

B06AB01

Meccanismo d’azione

L’eme arginato è indicato per il trattamento delle porfirie epatiche (porfiria acuta intermittente, porfiria variegata e coproporfiria ereditaria). Questi tipi di porfiria sono caratterizzati dalla presenza di un blocco enzimatico nella via di biosintesi dell’eme, che comporta:

1)un deficit nell’eme necessario alla sintesi di varie emoproteine;

2)un accumulo di precursori dell’eme, soprattutto a monte del blocco metabolico, che esercitano un effetto tossico diretto o indiretto sull’organismo.

La somministrazione di emina compensa il deficit di eme e, attraverso un meccanismo di feedback, sopprime l’attività della delta-aminolevulinico sintetasi (l’enzima chiave nella sintesi delle porfirine), riducendo la produzione delle porfirine e dei precursori tossici dell’eme. Quindi, contribuendo alla ricostituzione di livelli normali di emoproteine e di pigmenti respiratori, l’eme corregge i disordini biologici osservati nei pazienti affetti da porfiria. Dato che la biodisponibilità dell’eme arginato è simile a quella della metaemoalbumina, la forma naturale di trasporto dell’eme, esso risulta efficace sia nei periodi di remissione che nel corso di crisi acute. In entrambi i casi, ma in particolare in occasione di crisi acute, le infusioni di emina possono correggere l’escrezione urinaria di acido delta-aminolevulinico e di porfobilinogeno, i due precursori principali dell’eme il cui accumulo è patognomonico della malattia. Ciò è valido sia nella porfiria intermittente che nella porfiria variegata.

A differenza di altre precedenti preparazioni galeniche, le infusioni di eme arginato non causano variazioni significative dei parametri dell’emocoagulazione e della fibrinolisi in volontari sani. È stato dimostrato che tutti questi parametri rimangono inalterati, ad eccezione delle concentrazioni dei fattori IX e X, che diminuiscono transitoriamente del 10-15%.

Farmacodinamica

Nessuna indicazione.

Efficacia clinica

Nessuna indicazione.

Farmacocinetica

In seguito all’infusione endovenosa di emina (3 mg/kg), i parametri farmacocinetici (media ± DS) osservati nei volontari sani e nei pazienti affetti da porfiria sono i seguenti:

C(0) = 60 ± 17 mg/ml

Emivita di eliminazione = 10,8 ± 1,6 ore

Clearance plasmatica totale = 3,7 ± 1,2 ml/min

Volume di distribuzione = 3,4 ±- 0,9 l

Dopo infusioni ripetute, l’emivita dell’eme nell’organismo aumenta, raggiungendo 18,1 ore dopo la quarta infusione.

Dati preclinici

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità a dose singola e a dosi ripetute, mutagenicità, immunogenicità. A causa dell’origine umana di Normosang, studi preclinici con un trattamento a lungo termine non avrebbero un’attendibilità sufficiente da giustificarne l’esecuzione. Pertanto il potenziale cancerogeno e la tossicità riproduttiva non sono stati studiati.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento può essere somministrato soltanto in concomitanza con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Influenza su metodi diagnostici

Normosang concentrato per soluzione per infusione è di colore molto scuro e conferisce al plasma una colorazione.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

La soluzione deve essere utilizzata entro un’ora dalla diluizione.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Conservare la fiala nell’imballaggio esterno per proteggere il contenuto dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Normosang, confezionato in fiale, deve essere diluito immediatamente prima della somministrazione in 100 ml di soluzione di NaCl allo 0,9% in un flacone di vetro. La quantità di prodotto richiesta, calcolata sulla base del peso corporeo del paziente, deve essere trasferita dalla fiala al flacone di vetro. La diluizione deve essere effettuata in un flacone di vetro, perché nei contenitori di PVC la degradazione dell’emina è leggermente più rapida.

Non preparare più di una fiala al giorno. La soluzione deve essere utilizzata entro un’ora dalla diluizione.

Dato che la soluzione di Normosang ha un colore scuro anche dopo la diluizione, è difficile verificare visivamente l’assenza di particelle in sospensione. Si raccomanda pertanto di usare un set per infusioni provvisto di filtro (p. es. 15 mm).

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell’omologazione

52776 (Swissmedic)

Confezioni

10 ml di soluzione in fiala (vetro tipo I) – confezione da 4.

Categoria di dispensazione A.

Titolare dell’omologazione

Recordati AG, 4057 Basel

Stato dell’informazione

Ottobre 2023