Neuraceq 300 MBq/ml, soluzione iniettabile – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Florbetaben (¹⁸F)

Sostanze ausiliarie

Acido ascorbico 4,4 mg/ml, etanolo 118 mg/ml, macrogol 400 200 mg/ml, sodio ascorbato 28,8 mg/ml (equivalente a 3,34 mg di sodio/ml), acqua per preparazioni iniettabili 677,5 mg/ml

Specifiche

•Nuclide fluoro [¹⁸F]

•Purezza radionuclidica ≥99%

•Purezza radiochimica ≥95%

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Radiodiagnostico pronto all’uso per applicazione diretta.

Soluzione iniettabile limpida incolore per iniezione e.v.

1 ml di soluzione iniettabile contiene 300 MBq di florbetaben (¹⁸F) alla data e ora di calibrazione indicata sulla confezione. Un flaconcino contiene tra 1 ml e 10 ml di soluzione iniettabile. L’attività di ogni flaconcino alla data e ora di calibrazione è compresa tra 300 MBq e 3000 MBq.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Questo medicamento è solo per uso diagnostico. Neuraceq è un radiofarmaco indicato per la visualizzazione, mediante tomografia ad emissione di positroni (PET), della densità delle placche neuritiche di β-amiloide nel cervello di pazienti adulti con compromissione cognitiva che vengono valutati per la malattia di Alzheimer (AD) e altre cause di compromissione cognitiva. Neuraceq deve essere usato congiuntamente alla valutazione clinica.

Una scansione negativa indica placche scarse o assenti, il che non è compatibile con una diagnosi di malattia di Alzheimer. Per i limiti dell’interpretazione di una scansione positiva, cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» (Limiti di utilizzo) e «Proprietà/effetti».

Posologia/impiego

L’attività raccomandata per un adulto è 300 MBq di florbetaben (¹⁸F). La dose massima non deve superare 360 MBq e non deve essere inferiore a 240 MBq al momento della somministrazione. Il volume di Neuraceq da iniettare può variare da 0,5 a 10 ml per raggiungere l’attività target di 300 MBq al momento della somministrazione e.v.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose in funzione dell’età.

Disturbi della funzionalità renale ed epatica

È necessaria un’attenta valutazione dell’attività da somministrare poiché in questi pazienti è possibile un’aumentata esposizione alle radiazioni, cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» (Disturbi della funzionalità renale ed epatica).

Per questo medicamento non sono stati effettuati studi approfonditi sul range posologico e l’adeguamento della dose in gruppi di pazienti normali e particolari. La farmacocinetica del florbetaben (¹⁸F) nei pazienti con disturbi della funzionalità renale ed epatica non è stata esaminata.

Bambini e adolescenti

Neuraceq non è destinato all’uso nei bambini e negli adolescenti.

Modo di somministrazione

Neuraceq è per uso endovenoso ed è per uso multidose.

L’attività del florbetaben (¹⁸F) deve essere misurata con un attivimetro (calibratore di dose) subito prima dell’iniezione.

Florbetaben (¹⁸F) non deve essere diluito.

La dose è somministrata mediante iniezione endovenosa lenta in bolo (6 sec/ml) seguita da un lavaggio con circa 10 ml di una soluzione di sodio cloruro per preparazioni iniettabili per assicurare una completa erogazione della dose. Se il volume dell’iniezione è compreso tra 0,5 e 1 ml, devono essere utilizzate soltanto siringhe di dimensioni adeguate (1 ml). La siringa deve essere lavata con una soluzione di sodio cloruro (cfr. la rubrica «Altre indicazioni» (Istruzioni per la preparazione dei radiofarmaci).

L’iniezione di florbetaben (¹⁸F) deve essere rigorosamente endovenosa per evitare sia l’irradiazione provocata da stravaso locale sia artefatti dell’immagine.

Acquisizione delle immagini

Deve essere acquisita un’immagine PET di 20 minuti iniziando circa 90 minuti dopo l’iniezione endovenosa di florbetaben (¹⁸F).

I pazienti devono essere posti in posizione supina con la testa posizionata in modo da centrare il cervello, compreso il cervelletto, nel campo di visuale dello scanner PET. Per ridurre il movimento della testa può essere utilizzato del nastro adesivo o un altro sistema di contenimento flessibile. La ricostruzione deve comprendere la correzione dell’attenuazione in modo da ottenere pixel trans-assiali di dimensioni comprese tra 2,0 e 3,0 mm.

Esposizione alle radiazioni

La seguente Tabella 1 mostra la dosimetria calcolata usando il software OLINDA (Organ Level INternal Dose Assessment).

Le dosi stimate di radiazioni assorbite dagli organi sono elencate nella Tabella 1 e si riferiscono a dati raccolti da volontari caucasici sani (n = 17). I calcoli dosimetrici sono stati adattati agli adulti (con un peso corporeo di 70 kg).

Tabella 1: Dosi stimate di radiazioni assorbite dagli organi dopo l’iniezione endovenosa di Neuraceq in soggetti caucasici

La dose efficace che risulta dalla somministrazione di un’attività massima raccomandata di 360 MBq per un adulto di 70 kg di peso è di circa 7,0 mSv. Se viene eseguita contemporaneamente una TC come parte della procedura PET, l’esposizione alle radiazioni aumenterà di una quantità dipendente dalle impostazioni usate nella scansione TC. Per un’attività somministrata di 360 MBq, la tipica dose di radiazioni assorbite dall’organo bersaglio (cervello) è di 4,5 mGy.

Per un’attività somministrata di 360 MBq le dosi di radiazioni solitamente assorbite dagli organi critici corrispondono a 49,3 mGy per la cistifellea, 25,0 mGy per la vescica, 13,8 mGy per la parete dell’intestino crasso superiore, 12,6 mGy per la parete dell’intestino crasso inferiore, 11,3 mGy per l’intestino tenue e 13,9 mGy per il fegato.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli altri componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Giustificazione del rapporto beneficio-rischio individuale

Per ogni paziente, l’esposizione alle radiazioni deve essere giustificata dal beneficio diagnostico atteso. In ogni caso, l’attività somministrata deve essere la più bassa possibile e non deve essere più alta di quanto necessario per ottenere le informazioni diagnostiche.

La soluzione contiene 33,4 mg/10 ml (dose massima) di sodio equivalente a 1,6% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Questo medicamento contiene al massimo 118 mg/ml di alcol (etanolo). Il paziente ne riceve al massimo 10 ml, quindi al massimo 1180 mg di alcol. La quantità in 10 ml di questo medicamento è equivalente a 30 ml di birra o 12 ml di vino. La quantità di alcol in questo medicamento non sembra avere effetto sugli adulti. L’alcol in questo medicamento può alterare gli effetti di altri medicamenti. Parli con il medico o il farmacista se sta assumendo altri medicamenti. Se è incinta o sta allattando al seno, parli con il medico o il farmacista prima di assumere questo medicamento.

Disturbi della funzionalità renale ed epatica

In questi pazienti è necessaria un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio poiché è possibile un aumento dell’esposizione alle radiazioni. Florbetaben (¹⁸F) è escreto principalmente attraverso il sistema epatobiliare. Nei pazienti con compromissione epatica, è possibile che l’esposizione alle radiazioni sia aumentata. Cfr. la rubrica «Posologia/impiego» (Particolari gruppi di pazienti).

Bambini e adolescenti

Neuraceq non è destinato all’uso nei bambini e negli adolescenti.

Interpretazioni delle immagini con Neuraceq

Le immagini ottenute con Neuraceq devono essere interpretate solo da refertatori addestrati nell’interpretazione delle immagini PET con florbetaben (¹⁸F). Una scansione negativa indica una densità scarsa o nulla di placche corticali di ß-amiloide; una scansione positiva indica una densità da moderata ad elevata. Sono stati osservati errori di interpretazione nella stima della densità delle placche neuritiche di β-amiloide nel cervello, compresi falsi negativi e falsi positivi.

Le scansioni PET sono lette con un orientamento trans-assiale usando una scala di grigi. Il refertatore deve confrontare l’intensità del segnale della sostanza grigia corticale con l’intensità massima del segnale della sostanza bianca. Le scansioni devono essere valutate in maniera sistematica (Figura 1) iniziando al livello del cervelletto e scorrendo verso l’alto attraverso il lobo temporale laterale e il lobo frontale, poi verso l’area della corteccia cingolata posteriore e il precuneo e, infine, verso il lobo parietale.

La valutazione delle immagini avviene visivamente confrontando l’attività nella sostanza grigia corticale con l’attività della sostanza bianca corticale adiacente. Ognuna di queste regioni del cervello (lobo temporale laterale e frontale, corteccia cingolata posteriore, precuneo e lobo parietale) deve essere valutata visivamente in modo sistematico e marcata in base al punteggio di captazione del tracciante nella regione corticale (Regional Cortical Tracer Uptake, RCTU) (Tabella 2).

Tabella 2: Definizioni della captazione del tracciante nella regione corticale (Regional Cortical Tracer Uptake, RCTU)

Punteggio RCTU Base per l’assegnazione

Nota: la positività per la captazione del tracciante nella corteccia richiede che la captazione sia presente nella maggior parte delle sezioni all’interno della regione in questione.

Figura 1: Casi di PET con Neuraceq che mostrano esempi di scansione negativa con florbetaben (¹⁸F) (fila in alto) e di scansione positiva (fila in basso)

La decisione complessiva che scaturisce dalla valutazione visiva della scansione PET è paziente-specifica e si basa su un risultato binario dato come «positivo» o «negativo». Un paziente è classificato come «positivo» o «negativo» in base al punteggio del carico di placche beta-amiloidi cerebrali (Brain Amyloid Plaque Load, BAPL; Tabella 3) che deriva dai punteggi RCTU nelle quattro regioni del cervello (Tabella 2).

Tabella 3: Definizione del carico di placche amiloidi cerebrali (Brain Amyloid Plaque Load, BAPL)

Uso di informazioni quantitative a supporto della valutazione visiva

Le informazioni quantitative generate dal software di quantificazione delle immagini con marchio CE per la quantificazione di scansioni PET del beta-amiloide possono essere utilizzate come ausilio all’interpretazione visiva (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti», paragrafo «Uso aggiuntivo di informazioni quantitative per l’interpretazione delle immagini»). Gli utenti che utilizzano il software con marchio CE devono essere addestrati dal produttore ed eseguire la quantificazione seguendo le istruzioni da questi fornite, compresi i controlli di qualità del processo quantitativo. I refertatori devono interpretare visivamente la scansione e, successivamente, confrontare il risultato della quantificazione con gli intervalli tipici per le scansioni negative e positive. Se i valori di quantificazione non sono in linea con la valutazione visiva, il refertatore deve esaminare i seguenti aspetti:

1.Se applicabile, è necessario verificare il posizionamento della regione di interesse (Region of Interest, ROI) sulle regioni della sostanza grigia cerebrale senza includere aree significative della sostanza bianca o del liquido cerebrospinale. Occorre tenere in considerazione il potenziale impatto dell’atrofia e dell’allargamento ventricolare sulla quantificazione.

2.Se applicabile, è necessario verificare il posizionamento della/e ROI della regione di riferimento per confermarne l’accuratezza. Occorre tenere in considerazione il potenziale impatto di eventuali anomalie strutturali sulla quantificazione.

3.È necessario rivedere le basi per una determinazione visiva positiva o negativa:

a.In caso di lettura visiva iniziale positiva per l’amiloide e di quantificazione negativa, il refertatore deve considerare se l’interpretazione visiva positiva possa dipendere un accumulo di tracciante in regioni non valutate dal software quantitativo. Una captazione focale può anche restituire un risultato della quantificazione negativo quando il software valuta una regione estesa. Anche una marcata atrofia può determinare una perdita di segnale e risultati quantitativi negativi.

b.In caso di lettura visiva iniziale negativa per l’amiloide e di quantificazione positiva per l’amiloide, è necessario controllare l’accurato posizionamento delle ROI nelle regioni di riferimento e nella corteccia per determinare l’inclusione della sostanza bianca è campionata, il che potrebbe aumentare i valori della quantificazione.

L’interpretazione finale dell’immagine PET deve basarsi sulla lettura visiva dopo aver effettuato le verifiche riassunte nei passaggi 1-3.

Limiti di utilizzo

L’iniezione di florbetaben (¹⁸F) deve essere rigorosamente endovenosa per evitare sia l’irradiazione provocata da stravaso locale sia artefatti dell’immagine.

Una scansione positiva non costituisce di per sé una conferma della diagnosi di malattia di Alzheimer o di altre disfunzioni cognitive, poiché la deposizione di placche neuritiche nella sostanza grigia può essere presente in pazienti anziani asintomatici e in alcune malattie neurodegenerative (malattia di Alzheimer, demenza a corpi di Lewy, malattia di Parkinson).

Per i limiti di utilizzo in pazienti con compromissione cognitiva lieve (Mild Cognitive Impairment, MCI), cfr. la rubrica «Proprietà/effetti».

L’efficacia di florbetaben (¹⁸F) nel prevedere lo sviluppo della malattia di Alzheimer o nel monitorare la risposta alla terapia non è dimostrata (cfr. il paragrafo 14).

Alcune scansioni possono essere difficili da interpretare a causa del rumore di fondo dell’immagine, di atrofia con assottigliamento corticale o di sfocature dell’immagine, il che può portare ad errori di interpretazione delle scansioni stesse. Nei casi in cui vi è incertezza sulla localizzazione della sostanza grigia e sulla distinzione tra sostanza grigia e bianca alla scansione PET ed è disponibile un’immagine recente co-registrata di una TC o RM, il refertatore deve avvalersi di un’immagine combinata PET-TC o PET-RM per chiarire la correlazione spaziale tra la radioattività nella PET e l’anatomia della sostanza grigia.

In alcuni casi è stata riscontrata un’aumentata captazione in strutture extracerebrali, come il viso, il cuoio capelluto e le ossa. A volte può essere osservata un’attività residua nel seno sagittale superiore (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Dopo l’esame

Nelle prime 24 ore successive all’iniezione deve essere limitato il contatto ravvicinato con i bambini piccoli e le donne in stato di gravidanza.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione in vivo.

In saggi di legame con radioligandi non è stato riscontrato un legame significativo con un’ampia gamma di recettori animali ed umani, canali ionici e trasportatori.

Studi in vitro con microsomi epatici umani non hanno fornito evidenze di un potenziale di inibizione del sistema enzimatico citocromo P450.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Quando è prevista la somministrazione di radiofarmaci a una donna in età fertile, è importante determinare se questa sia o meno in stato di gravidanza. Qualunque donna che abbia saltato un ciclo mestruale deve essere considerata in stato di gravidanza fino a che non venga dimostrato il contrario. In caso di dubbi riguardo a una possibile gravidanza (se la donna ha saltato un ciclo mestruale, se il ciclo mestruale è molto irregolare ecc.), devono essere proposte alla paziente tecniche d’indagine alternative che non utilizzino radiazioni ionizzanti (se disponibili).

Gravidanza

Le indagini di medicina nucleare in donne in stato di gravidanza comportano anche l’esposizione del feto alle radiazioni. Pertanto, durante la gravidanza devono essere eseguite soltanto le indagini ritenute assolutamente indispensabili e in cui il probabile beneficio superi di gran lunga il rischio per la madre e per il feto.

Non sono stati effettuati studi in donne in gravidanza. Non sono stati effettuati studi sperimentali sugli animali per la valutazione della tossicità per la riproduzione di florbetaben (¹⁸F) (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Allattamento

Non è noto se florbetaben ( ¹⁸F) sia escreto nel latte materno. Prima di somministrare radiofarmaci a una madre in fase di allattamento, si deve valutare la possibilità di posticipare l’effettuazione dell’esame a dopo il termine dell’allattamento e considerare se sia stato scelto il radiofarmaco più appropriato in considerazione dell’escrezione di radioattività nel latte materno. Se la somministrazione è ritenuta indispensabile, l’allattamento deve essere interrotto per 24 ore e il latte estratto deve essere eliminato.

Nella prime 24 ore dopo l'iniezione deve essere limitato qualsiasi stretto contatto con i neonati.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi di fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di Neuraceq è basato sui dati provenienti da 1295 somministrazioni di Neuraceq a 1077 pazienti e da 12 pazienti che hanno ricevuto solo il veicolo. Somministrazioni ripetute a intervalli annuali non hanno mostrato differenze nel profilo di sicurezza dopo la prima, la seconda o la terza somministrazione.

Elenco degli effetti indesiderati

Le frequenze riportate sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Sebbene in realtà gli effetti collaterali possano verificarsi con frequenze inferiori a quelle indicate, la dimensione del database non consente l’assegnazione a categorie di frequenza inferiori alla categoria «non comune» (≥1/1.000, <1/100).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

A causa della piccola quantità di sostanza impiegata in ciascuna dose, non si prevede che un sovradosaggio di florbetaben (¹⁸F) abbia effetti farmacologici. In caso sovradosaggio da radiofarmaco, la dose efficace attesa correlata alle radiazioni deve essere ridotta laddove possibile aumentando l’eliminazione del radionuclide mediante svuotamento frequente della vescica e dell’intestino. Può essere utile stimare la dose efficace correlata alle radiazioni.

Proprietà/effetti

Codice ATC

V09AX06

Proprietà fisiche

Il fluoro (¹⁸F) decade ad ossigeno stabile (18O) con un’emivita di circa 110 minuti emettendo radiazioni positroniche con un’energia di 634 keV, seguita da annichilazione fotonica con un’energia di 511 keV.

Meccanismo d’azione

Florbetaben (¹⁸F) si lega alle placche neuritiche di β-amiloide nel cervello. In vitro, florbetaben (¹⁸F) mostra un’affinità di legame nanomolare alle fibrille di β-amiloide sintetiche e agli omogenati di cervello di pazienti con malattia di Alzheimer. Inoltre, il legame di florbetaben (¹⁸F) alle placche di β-amiloide in sezioni post-mortem di cervelli di pazienti con Alzheimer è stato dimostrato mediante autoradiografia e confermato mediante immunoistochimica o colorazione di Bielschowsky.

Non è stata valutata in vivo in pazienti terminali la correlazione quantitativa tra la captazione di florbetaben (¹⁸F) nella sostanza grigia corticale e le deposizioni di β-amiloide in campioni provenienti da autopsia. Il legame in vivo di florbetaben (¹⁸F) ad altre strutture β-amiloidi o altre strutture o recettori cerebrali finora non è stato esaminato.

Farmacodinamica

Alle basse concentrazioni chimiche presenti in Neuraceq, florbetaben (¹⁸F) non ha attività farmacodinamica rilevabile.

In studi clinici conclusi è stata determinata la captazione di florbetaben (¹⁸F) in 7 aree cerebrali corticali predefinite (frontale, parietale, temporale laterale e mediano, occipitale, corteccia e nucleo caudato, corteccia cingolata posteriore/precuneo e giro cingolato anteriore) e nel cervelletto usando valori standardizzati di captazione (Standardized Uptake Value, SUV). I rapporti SUV corticali (SUV-Ratio [SUVR], relativi alla corteccia del cervelletto) sono maggiori in pazienti con malattia di Alzheimer rispetto a quelli dei volontari sani.

Efficacia clinica

Uno studio cardine con 31 pazienti terminali si è proposto di stabilire l’efficacia diagnostica di florbetaben (¹⁸F) nel determinare la densità corticale delle placche neuritiche di β-amiloide (nulla o scarsa vs moderata o elevata) secondo i criteri CERAD. I risultati della PET sono stati confrontati con la densità massima della placca neuritica misurata nelle sezioni del giro frontale medio, giro temporale superiore, giro temporale medio, lobo parietale inferiore, ippocampo e altre regioni cerebrali, all’autopsia del paziente. Non è stato possibile stabilire lo stato cognitivo dei soggetti in modo affidabile. In tutti i 31 pazienti, una valutazione visiva in cieco della PET paziente-specifica da parte di 3 refertatori in cieco ha rivelato, per la maggioranza delle letture, una sensibilità del 100% (IC 95%: 80,5-100%) e una specificità dell’85,7% (IC 95%: 67,4-100%). In un’analisi post-hoc, la sensibilità e la specificità della maggioranza delle letture visive della PET paziente-specifica rispetto all’istopatologia in una popolazione più ampia (74 pazienti) sono state rispettivamente del 97,9% (IC 95%: 93,8-100%) e dell’88,9% (IC 95%: 77-100%).

La sensibilità e la specificità della determinazione delle deposizioni di beta-amiloide con florbetaben (¹⁸F) è stata ulteriormente valutata in un altro studio, in cui un altro gruppo di 5 refertatori in cieco, addestrati con mezzi elettronici, ha esaminato le immagini di 54 pazienti dello studio cardine, fino all’autopsia. I criteri istopatologici erano diversi dai criteri CERAD. I risultati sono stati inferiori rispetto a quelli raccolti nello studio cardine: la sensibilità variava tra il 77,5 e il 90% e la specificità era compresa tra il 62,5 e l’85,7%. La concordanza tra i refertatori, giudicata usando i valori kappa di Fleiss, variava da 0,68 a 0,87. Un confronto tra le scansioni PET e le valutazioni istopatologiche raccolte per tutti i partecipanti (stessi campioni utilizzati per lo studio cardine originale e per l’ analisi post-hoc) ha rivelato che la maggior parte delle letture di sensibilità e specificità erano rispettivamente del 100% (IC 95%: 89,4-100%) e del 71,4% (IC 95%: 52,1-90,8%).

In uno studio longitudinale, 45 pazienti (con diagnosi clinica di compromissione cognitiva lieve [MCI]), sono stati sottoposti a scansione PET con florbetaben (¹⁸F) al basale. I pazienti sono stati quindi seguiti per 24 mesi per valutare la correlazione tra l’imaging con florbetaben (¹⁸F) e i cambiamenti nello stato diagnostico. Ventinove (64,4%) dei pazienti con compromissione cognitiva lieve sono risultati positivi alla scansione PET con florbetaben (¹⁸F). Al follow-up di 24 mesi, 19 pazienti (42,2%) presentavano una malattia di Alzheimer clinica. Dei 29 pazienti con compromissione cognitiva lieve risultati positivi alla scansione PET, in 19 (65,5%) è stata posta una diagnosi clinica di malattia di Alzheimer 24 mesi più tardi, rispetto a 0 (0%) dei 16 pazienti con scansione negativa. La sensibilità della scansione con florbetaben (¹⁸F) nel dimostrare la progressione da una compromissione cognitiva lieve alla malattia di Alzheimer nei 19 pazienti progrediti all’Alzheimer è stata del 100%, la specificità nei 26 pazienti senza progressione è stata del 61,5% (IC 95%: 42,8-80,2%), mentre il rapporto di verosimiglianza positivo è risultato pari a 2,60 (1,60-4,23). Il disegno dello studio non consente di stimare il rischio di progressione da compromissione cognitiva lieve a malattia di Alzheimer clinica.

Uso aggiuntivo di informazioni quantitative per l’interpretazione delle immagini

L’affidabilità dell’uso di informazioni quantitative a supporto della valutazione visiva è stata analizzata in uno studio clinico retrospettivo che ha valutato (i) le prestazioni diagnostiche (ossia sensibilità e specificità) della valutazione quantitativa delle scansioni PET con florbetaben rispetto alla conferma istopatologica nell’individuazione delle placche neuritiche di β-amiloide nel cervello di pazienti terminali (n=81) e di controlli sani cognitivamente normali giovani (n=10) e (ii) la concordanza tra la maggioranza delle valutazioni visive interpretata da cinque refertatori indipendenti in cieco e la valutazione quantitativa delle scansioni PET con florbetaben (n=386).

Al fine di stimare il carico di β-amiloide con i rapporti dei valori standardizzati di captazione (Hermes BRASS v.5.1.1, Neurocloud v.1.4) o centiloidi (MIMneuro v.7.1.2) sono stati utilizzati tre pacchetti software con marchio CE che utilizzano l’intero cervelletto come regione di riferimento. Tutte le scansioni sono state sottoposte a controllo di qualità per garantire il corretto posizionamento delle ROI; i casi che non hanno superato il controllo di qualità sono stati esclusi dall’analisi (in media il 2,6% dei casi analizzati mediante software con marchio CE).

La sensibilità e la specificità medie dei tre pacchetti software con marchio CE per la quantificazione dell’amiloide sono state rispettivamente del 95,8±1,8% e del 98,1±1,4%. Le soglie per la quantificazione dell’amiloide sono state ricavate da campioni con conferma post-mortem dello stato dell’amiloide cerebrale come standard di riferimento (da una coorte clinica centrale di autopsie) tramite l’analisi della curva delle caratteristiche operative del ricevitore (receiver operating characteristics, ROC). In un secondo set di dati, le soglie derivate sono state utilizzate per classificare una coorte di test e per confrontare la valutazione quantitativa binaria e la lettura visiva. In un set di dati sottoposto a controllo di qualità, la concordanza media tra la lettura visiva e i pacchetti software con marchio CE è stata del 91,2±1,7% e del 96,2±1,8% in un sottogruppo in cui tutti i refertatori avevano valutato le scansioni nello stesso modo (ossia avevano raggiunto il consenso nella valutazione visiva).

Bambini e adolescenti

Neuraceq non è destinato all’uso nei bambini e negli adolescenti.

Farmacocinetica

Distribuzione

Dopo un’iniezione in bolo endovenoso, si raggiunge un’attività pari al 2-3% della dose iniettata/l nel plasma arterioso 10 minuti dopo l’iniezione.

Florbetaben (¹⁸F) è altamente legato alle proteine plasmatiche (>98,5%).

Assorbimento nell’organo

La captazione dell’attività nel cervello è rapida e raggiunge il 6% dell’attività iniettata 10 minuti dopo l’iniezione.

I volontari sani mostrano una captazione relativamente bassa di florbetaben (¹⁸F) nella corteccia. Il livello più alto di captazione è stato misurato nel ponte e in altre regioni della sostanza bianca. Nei pazienti con Alzheimer, le regioni corticali e striatali mostrano una captazione significativamente superiore rispetto ai controlli. Nei pazienti con Alzheimer, come nei controlli, si osserva una captazione estesa nel ponte e in altre aree della sostanza bianca.

In alcuni casi è stata riscontrata una captazione anche in strutture extracerebrali, come il viso e il cuoio capelluto. Il motivo di ciò non è noto, ma potrebbe essere dovuto a un accumulo di florbetaben (¹⁸F) o di uno dei suoi metaboliti radioattivi oppure alla radioattività nel sangue.

In alcuni casi è possibile osservare, come variazione normale, un’attività residua nel seno sagittale superiore probabilmente dovuta alla presenza di tracciante nel sangue.

La base biofisica della captazione di florbetaben (¹⁸F) nella sostanza bianca nel cervello umano vivente non è del tutto nota. Si ipotizza che il legame aspecifico del radiofarmaco alla guaina mielinica contenente lipidi possa contribuire all’accumulo nella sostanza bianca.

Metabolismo

Florbetaben (¹⁸F) è eliminato dal plasma dei pazienti con Alzheimer con un’emivita biologica media di circa 1 ora. Circa 4 ore dopo l’iniezione non vi è più radioattività misurabile nel sangue.

In base ad esami in vitro, florbetaben (¹⁸F) è metabolizzato principalmente da CYP2J2 e CYP4F2.

Eliminazione

Fino a circa il 30% dell’attività iniettata è escreta nelle urine fino a 12 ore dopo l’iniezione. Successivamente non è stata riscontrata alcuna ulteriore attività nelle urine.

Emivita

Il fluoro (¹⁸F) ha un’emivita fisica di 110 minuti. Il 98,93% dell’attività decade dodici ore dopo l’iniezione, il 99,99% dopo 24 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale ed epatica

La farmacocinetica in pazienti con disturbi della funzionalità renale ed epatica non è stata esaminata.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione singola e ripetuta e genotossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l’essere umano. La potenziale tossicità di iniezioni endovenose ripetute di florbetaben per 28 giorni è stata esaminata in ratti e cani e il NOAEL è risultato almeno 20 volte la dose massima nell’uomo.

Non sono stati effettuati studi per somministrazione cronica o sul potenziale cancerogeno, in quanto il medicamento non è destinato all’uso regolare o continuativo.

Non sono stati effettuati studi sulla tossicità per la riproduzione.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Influenza su metodi diagnostici

Cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali», paragrafo «Limiti di utilizzo».

Stabilità

Fino a 10 ore dal momento della produzione (fine della sintesi). Il medicamento non deve essere utilizzato oltre l’orario del giorno di produzione indicato con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Il medicamento deve essere conservato a temperatura ambiente (15-25 °C) nel contenitore originale e nel recipiente in piombo.

Indicazioni per la manipolazione

Istruzioni per la preparazione dei radiofarmaci

Preparazione

La confezione deve essere controllata prima dell’uso e l’attività deve essere determinata con un attivimetro (calibratore di dose). Florbetaben (¹⁸F) non deve essere diluito.

Il contenuto deve essere prelevato in condizioni di asepsi. I flaconcini non devono essere aperti prima di aver disinfettato il tappo e la soluzione deve essere prelevata attraverso il tappo usando una siringa monouso dotata di adeguato schermo protettivo e ago sterile monouso oppure utilizzando un sistema di somministrazione automatico validato. Se l’integrità dei flaconcini è compromessa, il medicamento non deve essere utilizzato.

Controllo di qualità

La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzate solo soluzioni limpide, prive di particelle visibili.

Disposizioni legali

La somministrazione di sostanze radioattive nell’uomo è legalmente regolamentata dall'ordinanza sulla radioprotezione. Per la manipolazione di sostanze radioattive è richiesta un’autorizzazione dell’Ufficio federale della sanità pubblica. La manipolazione di sostanze radioattive così come lo smaltimento dei rifiuti radioattivi prodotti devono avvenire nel rispetto delle misure di protezione dell’ordinanza summenzionata, per non esporre pazienti e personale a radiazioni non necessarie. Le soluzioni radioattive non utilizzate e gli oggetti contaminati devono essere conservati in un apposito locale di decadimento, fino a diminuzione della radioattività al limite di esenzione del radionuclide. Rispettare l’ordinanza sulla radioprotezione (StSV, SR 814.501).

Numero dell’omologazione

66210 (Swissmedic)

Confezioni

Il medicamento è fornito in un flaconcino multidose incolore in vetro di tipo I da 15 ml chiuso con un tappo in clorobutile e un sigillo di alluminio.

Ogni flaconcino multidose contiene da 1,0 a 10 ml di soluzione, equivalente a 300-3000 MBq alla data e ora di calibrazione.

Come conseguenza delle differenze nel processo di produzione, è possibile che alcuni flaconcini siano forniti con tappi di gomma perforati.

Confezioni: un flaconcino

Categoria di dispensazione: A

Titolare dell’omologazione

SWAN Isotopen AG, Berna

Stato dell’informazione

Ottobre 2025