NETSPOT 40 µg, kit per preparazione radiofarmaceutica – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Oxodotreotide, 40 μg

Sostanze ausiliarie

Flaconcino 1 (polvere per soluzione iniettabile):

1,10-fenantrolina 5 μg

Acido gentisico 6 μg

Mannitolo 20 mg

Flaconcino 2 (tampone di reazione):

Acido formico 60 mg

Idrossido di sodio 56.5 mg (corrispondente a 32.48 mg di sodio per ml)

Acqua per preparazioni iniettabili qs 1 ml

Prodotto radiomarcato:

Dopo ricostituzione e radiomarcatura, la soluzione iniettabile di Gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide contiene inoltre acido cloridrico proveniente dall'eluato del generatore.

Tabella 1: Specifiche del prodotto radiomarcato:

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

NETSPOT è un kit multidose per radiomarcatura che contiene componenti non radioattivi utilizzati per produrre un radiofarmaco con una soluzione di gallio-68 cloruro prima della somministrazione per via endovenosa all'essere umano.

Questo kit per la preparazione radiofarmaceutica contiene:

• 1 flaconcino di polvere bianca liofilizzata per soluzione iniettabile di 40 µg di oxodotreotide;
• 1 flaconcino contenente una soluzione trasparente e incolore del tampone di reazione.

Dopo marcatura con gallio-68 e regolazione del pH con il tampone di reazione, il Flaconcino 1 contiene una soluzione tamponata, trasparente, incolore, apirogena e sterile di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide con un'attività massima di 218 MBq/ml (5.89 mCi/ml), un pH compreso tra 3.2 e 3.8. e max 16.24 mg di sodio.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Il medicamento è solo per uso diagnostico.

Dopo radiomarcatura con gallio-68, NETSPOT è indicato per l'utilizzo nella tomografia a emissione di positroni (PET) al fine di individuare tumori neuroendocrini (TNE) che sovraesprimono i recettori della somatostatina.

Posologia/Impiego

Medicamento riservato ad uso esclusivo in istituzioni autorizzate all'uso del radionuclide gallio-68 (cfr. «Disposizioni di legge»).

I radiofarmaci possono essere utilizzati solo da medici qualificati che hanno seguito una formazione specifica e sono in grado di utilizzare e manipolare i radionuclidi in modo sicuro, la cui esperienza e formazione sono state approvate dalle autorità governative competenti per il rilascio delle autorizzazioni all'uso dei radionuclidi, o sotto la supervisione di tali medici.

Posologia abituale

Nei pazienti adulti è richiesta una dose minima di 100 MBq per ottenere una buona qualità di acquisizione delle immagini, con un ulteriore aggiustamento sulla base del peso di 2 MBq/kg ± 10%. La dose totale non deve superare i 200 MBq.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica/renale

L'uso del gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide non è stato studiato nello specifico nei pazienti con ridotta funzionalità renale/epatica. Nei pazienti con insufficienza renale, si deve prevedere un'eliminazione più lenta con una maggiore attività del rumore di fondo del gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide. Questo potrebbe ridurre il tasso di individuazione dei tumori di dimensioni ridotte.

Pazienti anziani

Non esistono studi che dimostrano che i soggetti di età pari o superiore a 65 anni rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. Altri resoconti sulla sperimentazione clinica non hanno mostrato differenze nelle risposte tra i pazienti più giovani e quelli più anziani.

Bambini e adolescenti

L'efficacia dell'esame PET eseguito con gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide in pazienti pediatrici con tumori neuroendocrini si basa su estrapolazioni da studi effettuati sull'adulto, da studi che dimostrano la capacità del gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide di legarsi ai recettori della somatostatina (cfr. la rubrica «Proprietà/Effetti») e da uno studio pubblicato sull'esame PET eseguito con gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide in pazienti pediatrici affetti da tumori che esprimono i recettori della somatostatina. Il profilo di sicurezza del gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide è simile nei pazienti adulti e pediatrici affetti da tumori che esprimono i recettori della somatostatina.

La potenza da somministrare nei bambini e negli adolescenti può essere calcolata secondo le raccomandazioni del gruppo di lavoro pediatrico dell'Associazione europea di medicina nucleare (EANM) secondo la seguente formula: potenza somministrata [MBq] = 12.8 × fattore moltiplicativo (indicato nella Tabella 2 di seguito), senza scendere sotto la soglia minima di potenza di 14 MBq (secondo le indicazioni di dosaggio dell'EANM per i peptidi marcati con ⁶⁸Ga).

Tabella 2: Fattore moltiplicativo, in relazione al peso del paziente

Modo di somministrazione

Somministrazione endovenosa (bolo) dopo ricostituzione con eluato di cloruro di gallio (⁶⁸Ga) prodotto da un generatore Germanium-68/Gallium-68 e soluzione tampone di reazione (cfr. la sezione Indicazioni per la manipolazione, rubrica Altre indicazioni).

Preparazione del paziente

I pazienti devono bere acqua in quantità sufficiente per garantire un'adeguata idratazione prima della somministrazione di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide.

Dopo l'esame PET

I pazienti devono bere e urinare frequentemente nelle ore immediatamente successive alla somministrazione per ridurre l'esposizione alle radiazioni.

Acquisizione di immagini

Per la diagnostica per immagini PET con gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide, l'acquisizione delle immagini viene eseguita mediante scansione dall'intero corpo cranico fino a metà coscia. Le immagini possono essere acquisite da 40 a 90 minuti dopo la somministrazione di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide per via endovenosa. L'ora di inizio e la durata dell'esame devono essere adattate in base all'attrezzatura utilizzata, al paziente e alle caratteristiche del tumore, al fine di ottenere la migliore qualità d'immagine possibile.

Interpretazione delle immagini

Il gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide si lega ai recettori della somatostatina. Le immagini PET ottenute con gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide riflettono la presenza e la densità dei recettori della somatostatina nei tessuti in funzione dell'intensità dei segnali. I tumori che non contengono recettori della somatostatina non saranno visualizzati. Un aumento della fissazione nei tumori non è specifico dei tumori neuroendocrini (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Esposizione alle radiazioni

Le stime delle dosi di radiazioni assorbite per potenza iniettata in organi e tessuti nei pazienti adulti dopo la somministrazione di un bolo in endovena di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide sono illustrate nella Tabella 3. Le stime delle dosi efficaci di radiazioni per potenza iniettata in organi e tessuti nei pazienti adulti e pediatrici dopo la somministrazione di un bolo in endovena di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide sono illustrate nella Tabella 4.

La dose efficace di radiazioni risultante dalla somministrazione di una potenza pari a 150 MBq (4.05 mCi) [nell'intervallo di dose iniettabile raccomandato per il gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide] in un adulto di 75 kg è di circa 3.15 mSv. Per una potenza somministrata di 150 MBq (4.05 mCi), la dose di radiazione normalmente rilasciata agli organi critici (ossia parete vescicale, milza, reni/surreni) è rispettivamente pari a circa 14.70, 16.35, 13.95 e 12.90 mGy. Nei pazienti che presentano disturbi alla milza (ad es. splenectomia e/o splenosi) possono verificarsi fissazioni e dosi di radiazioni più elevate in altri organi e tessuti patologici perché la milza presenta una delle percentuali di fissazioni fisiologiche più elevate (cfr. la rubrica Rischio di errata interpretazione dell'immagine e la rubrica Posologia/impiego).

La dose di radiazioni ricevuta durante un esame con tomodensitometria (TDM) è pari ad un massimo di 4.3 mSv [50–80 mGy DLP/bassa dose] per l'intero corpo. La dose teorica totale associata a una procedura di imaging PET/TC è quindi stimata in 7.45 mSv.

1. 1. Dati fisici

Costante gamma: 0.67 mrem/h per mCi a 1 metro [1.8E-4 mSv/h per MBq a 1 metro]

Potenza specifica: 4.1E7 Ci/g [1.51E18 Bq/g] max

1. 2. Protezione

Piombo [Pb] Spessore di semi-attenuazione: 6 mm (0.24 pollici)

Spessore di attenuazione al decimo: 17 mm (0.67 pollici)

Tabella 3: Stime delle dosi di radiazioni assorbite per potenza iniettata in organi e tessuti selezionati in pazienti adulti dopo iniezione di una dose di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide

Tabella 4: Stime delle dosi di radiazioni efficaci per potenza iniettata dopo somministrazione di una dose di gallio (68Ga)-oxodotreotide

* Dose stimata in base alla potenza somministrata di 180 MBq per un paziente di 68 kg.

La Tabella 3 illustra come la dose efficace per potenza iniettata dipenda dalle abitudini dell'organismo nei modelli computerizzati di pazienti adulti e pediatrici.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie elencate alla voce Composizione o a uno qualsiasi dei componenti del radiofarmaco marcato.

Gravidanza accertata o sospetta o quando la gravidanza non è stata esclusa.

Avvertenze e misure precauzionali

Possibilità di ipersensibilità o reazioni anafilattiche

In caso di ipersensibilità o reazione anafilattica, la somministrazione del medicamento deve essere immediatamente sospesa e, se necessario, deve essere iniziata una terapia per endovena. Al fine di fornire una cura rapida in caso di emergenza, devono essere immediatamente disponibili i farmaci e le attrezzature necessarie, compreso un tubo endotracheale.

Rischio di errata interpretazione dell'immagine

La fissazione del gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide riflette il livello di densità dei recettori della somatostatina nei tumori neuroendocrini. Tuttavia, la fissazione può essere osservata anche in una varietà di altri tipi di tumore (ad esempio, quelli derivati dal tessuto della cresta neurale). Un aumento della fissazione può essere osservato anche in altre condizioni patologiche (ad esempio, in presenza di malattie della tiroide o di infiammazione subacuta) o potrebbe verificarsi come una normale variante fisiologica (ad esempio processo uncinato del pancreas).

La milza presenta una delle fissazioni fisiologiche più elevate, di conseguenza, la presenza di disturbi della milza (ad esempio, splenectomia e/o splenosi) è un elemento pertinente da prendere in considerazione per l'interpretazione precisa delle immagini PET con gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide (cfr. la rubrica Esposizione alle radiazioni). Le immagini PET con gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide devono essere interpretate visivamente e la fissazione può richiedere una conferma con esami istopatologici o di altro tipo (cfr. la sezione Interpretazione delle immagini, rubrica Posologia/Impiego).

I risultati possono essere confermati da ulteriori esami di diagnostica per immagini o istologici e/o da altre indagini pertinenti per confermare la diagnosi.

Un ipercortisolismo endogeno a lungo termine (ad esempio, sindrome di Cushing) può regolare negativamente l'espressione del recettore della somatostatina e influire negativamente sui risultati dell'acquisizione delle immagini del recettore della somatostatina con il gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide. Di conseguenza, conviene tentare di normalizzare gli indici di cortisolo prima di effettuare la PET con gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide nei pazienti che presentano un TNE gastroenteropatico o un ipercortisolismo.

Rischio di radiazioni

Il gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide contribuisce all'esposizione complessiva cumulativa a lungo termine del paziente. Un'esposizione cumulativa a lungo termine alle radiazioni è associata a un aumento del rischio di cancro. Garantire manipolazione e procedure di ricostituzione della preparazione sicure al fine di proteggere i pazienti e gli operatori sanitari dall'esposizione involontaria alle radiazioni (cfr. Modo di somministrazione, rubrica Posologia/impiego).

Si raccomanda di evitare il contatto ravvicinato tra il paziente e bambini piccoli nelle 12 ore successive alla somministrazione.

Beneficio individuale/giustificazione del rischio

In tutti i pazienti, l'esposizione alle radiazioni deve essere giustificata dal beneficio diagnostico atteso. La dose di radiazioni deve in ogni caso essere la più bassa possibile a ottenere la diagnosi desiderata.

Avvertenze specifiche

A seconda del momento in cui la siringa per iniezione viene preparata per il paziente, il contenuto di sodio può in alcuni casi superare 1 mmol. Conviene tenerne conto nei pazienti che seguono una dieta iposodica.

Per le precauzioni relative ai rischi ambientali, cfr. la sezione Indicazioni per la manipolazione, rubrica Altre indicazioni.

Interazioni

Analoghi non radioattivi della somatostatina competono per legarsi agli stessi recettori della somatostatina come il gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide. Eseguire l'acquisizione di immagini PET di pazienti con gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide poco prima della dose successiva degli analoghi della somatostatina con azione a lunga durata per consentire un periodo minimo di eliminazione di 3 o 4 settimane. Nei pazienti con patologia funzionale, possono essere utilizzati analoghi della somatostatina con azione a breve durata fino a 24 ore prima dell'acquisizione di immagini con gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide.

Glucocorticoide

Esistono prove che i glucocorticoidi possono indurre una regolazione negativa dei recettori della somatostatina del sottotipo 2 (SSTR2). La somministrazione ripetuta di dosi elevate di glucocorticoidi prima della somministrazione del gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide può provocare un'espressione del recettore SSTR2 insufficiente a visualizzare in maniera adeguata i TNE che esprimono il ricettore della somatostatina.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

La gravidanza deve essere esclusa prima della somministrazione del prodotto. Le donne che presentano mancanza di mestruazioni devono essere considerate in stato di gravidanza fino a prova contraria. Nell'incertezza di una possibile gravidanza (mancanza di mestruazioni, mestruazioni irregolari ecc.), devono essere prese in considerazione altre tecniche che non utilizzino radiazioni ionizzanti (se esistono).

Gravidanza

Non sono disponibili dati sulla somministrazione di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide nelle donne in gravidanza per quanto riguarda i rischi associati all'uso di questo medicamento durante la gravidanza. Tuttavia, tutti i radiofarmaci a base di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide possono esporre a radiazioni e nuocere al feto. Pertanto, devono essere eseguiti solo gli esami essenziali.

Non sono stati condotti studi animali sugli effetti del gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide sulla riproduzione.

Allattamento

Non esistono dati sull'escrezione di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide nel latte materno, sugli effetti sul neonato allattato al seno o sulla produzione di latte. I benefici dell'allattamento al seno sullo sviluppo e sulla salute del bambino devono essere considerati in combinazione con la necessità clinica della madre di essere sottoposta a somministrazione di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide e con gli effetti collaterali di una somministrazione di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide sul bambino allattato al seno o di una malattia non rilevata della madre.

Prima di qualsiasi somministrazione di un radiofarmaco durante l'allattamento, deve essere presa in considerazione la possibilità di ritardare il trattamento con il radiofarmaco fino all'interruzione dell'allattamento, in quanto la radioattività viene escreta nel latte materno. Se il trattamento è necessario, l'allattamento deve essere interrotto per 12 ore e il latte estratto dovrà essere eliminato.

Deve essere limitato il contatto ravvicinato con i neonati nelle 12 ore successive alla somministrazione.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

La sicurezza del gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide è stata valutata in tre studi monocentrici (cfr. la sezione Efficacia clinica e sicurezza, rubrica Proprietà/Effetti) e in base alla letteratura scientifica.

Esperienza post-vendita legata alla sicurezza:

Dopo la somministrazione di NETSPOT sono state segnalate lievi reazioni temporanee quale nausea, vomito e reazioni in corrispondenza della sede di iniezione.

L'esposizione alle radiazioni ionizzanti è legata all'insorgenza di cancro e al potenziale sviluppo di anomalie ereditarie. Poiché la dose efficace è di circa 4.5 mSv quando viene somministrata la potenza massima raccomandata di 200 MBq, la probabilità di sviluppo del cancro e di anomalie ereditarie è bassa (cfr. Avvertenze e misure precauzionali, Rischio di radiazioni).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Nel caso di sovraesposizione alle radiazioni, l'eliminazione del radionuclide dal corpo deve essere facilitata con una maggiore idratazione e una minzione frequente per ridurre il più possibile la dose assorbita dal paziente. Può anche essere considerata la somministrazione di un diuretico. La dose somministrata al paziente deve essere misurata o almeno stimata.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

Nessuno

Proprietà fisiche

Il gallio (⁶⁸Ga) decade con un'emivita di 68 minuti fornendo zinco stabile (⁶⁸Zn):

• 89% mediante emissione di positroni con un'energia media di 836 keV seguita da una radiazione fotonica di 511 keV (178%),
• 10% mediante cattura di elettroni orbitali (raggi X o emissioni di Auger) e
• 3% mediante 13 transizioni gamma di 5 livelli di eccitazione.

Le Tabelle 5–7 illustrano i dati principali relativi all'emissione di radiazioni, all'attenuazione delle radiazioni mediante schermatura al piombo e al decadimento fisico di ⁶⁸Ga.

Tabella 5: Dati principali sull'emissione di radiazioni (> 1%)

Tabella 6: Attenuazione di fotoni di 511 keV mediante schermatura al piombo (Pb)

Tabella 7: Decadimento radioattivo del gallio (⁶⁸Ga)

Meccanismo d'azione

Il gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide si lega ai recettori della somatostatina, con una maggiore affinità per i recettori del sottotipo 2 (SSTR2). Si lega a cellule che esprimono i recettori della somatostatina, come le cellule maligne che sovraesprimono gli SSTR2. Il gallio (⁶⁸Ga) è un radionuclide che emette radiazioni β+ con una resa di emissione tale da consentire la tomografia a emissione di positroni (PET).

La relazione tra le concentrazioni plasmatiche di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide e il successo delle tecniche di imaging non è stata studiata in studi clinici.

Farmacodinamica

Con questa potenza, le quantità di principio attivo (oxodotreotide) sono a livello di microgrammi, il che non implica alcun effetto farmacodinamico in senso convenzionale.

Efficacia clinica

L'efficacia di NETSPOT è stata stabilita in tre studi aperti monocentrici (Studi A–C).

Nello studio A sono stati eseguiti test su tecniche di imaging PET con gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide in 97 pazienti adulti (età media 54 anni; 41 uomini e 56 donne) con sospetti o confermati tumori neuroendocrini (TNE). Le immagini ottenute con gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide sono state interpretate da due lettori indipendenti che non erano a conoscenza delle informazioni cliniche. Le interpretazioni sono state confrontate con immagini da tomodensitometria (TC) e/o con immagini da risonanza magnetica (RM) nonché con immagini ottenute con l'utilizzo di indio (¹¹¹In)-pentetreotide mediante tomografia a emissione di singoli fotoni (SPECT) nei 3 anni precedenti. In 74 dei 78 pazienti per i quali erano disponibili immagini TC e/o RM e immagini con indio (¹¹¹In)-pentetreotide, i risultati della PET con gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide erano coerenti con le immagini TC e RM. Dei 50 pazienti con tumori neuroendocrini localizzati mediante TC e/o RM, il gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide era positivo in 48 pazienti, compresi 13 pazienti nei quali l'indio (¹¹¹In)-pentetreotide era negativo. Il gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide era negativo in 26 dei 28 pazienti con TC e/o RM negativa.

Lo studio B era uno studio pubblicato che includeva 104 pazienti (età media 58 anni; 52 uomini e 52 donne) con sospetto tumore neuroendocrino evidenziato da sintomi clinici, tassi elevati di marcatori tumorali, o tumori non determinati che potrebbero evocare un tumore neuroendocrino. La performance diagnostica della PET con gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide per la localizzazione delle aree tumorali è stata valutata retrospettivamente utilizzando uno standard di riferimento: istopatologia (n = 49) o follow-up clinico fino a 5 mesi (n = 55). Le immagini sono state interpretate per consenso tra due lettori sul sito cui erano state fornite le informazioni cliniche. Le aree del tumore neuroendocrino sono state localizzate secondo lo standard di riferimento in 36 pazienti (tutti mediante istopatologia). Di questi, il gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide si è rivelato positivo, vale a dire ha identificato correttamente un'area di tumore neuroendocrino, in 29 pazienti e falso negativo in sette pazienti. Dei 68 pazienti che non presentavano tumore neuroendocrino identificato con lo standard di riferimento, le immagini erano negative in 61 pazienti e i risultati si sono rivelati falsi positivi in sette pazienti.

Lo studio C era uno studio pubblicato che includeva 63 pazienti (età media 58 anni; 34 uomini e 29 donne) con tumore neuroendocrino recidivante e utilizzava gli stessi standard di riferimento descritti per lo Studio B. Le immagini ottenute con il gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide sono state interpretate da due lettori indipendenti del centro che non erano a conoscenza delle informazioni cliniche. Il lettore 1 ha localizzato correttamente il tumore neuroendocrino in 23 dei 29 pazienti positivi con lo standard di riferimento e il lettore 2 ha localizzato correttamente il tumore neuroendocrino in 22 di questi pazienti. Nei 34 pazienti che non presentavano tumore neuroendocrino identificato con lo standard di riferimento, le interpretazioni sono state corrette in 29 pazienti per il lettore 1 e in 32 pazienti per il lettore 2.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Il gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide viene distribuito a tutti gli organi che esprimono SSTR2, quali l'ipofisi, la tiroide, la milza, le ghiandole surrenali, i reni, il pancreas, la prostata, il fegato e le ghiandole salivari. Non si verifica alcuna fissazione nella corteccia cerebrale o nel cuore e le fissazioni nel timo e nei polmoni sono generalmente deboli.

Metabolismo

Studi in vivo sulla biodistribuzione/sul metabolismo nei ratti portatori di tumore hanno dimostrato che la maggior parte dell'analogo peptidico (oxodotreotide) viene escreto dal sistema renale, principalmente come composto intatto.

I dati di uno studio in vitro sul metabolismo indicano che l'analogo peptidico non viene metabolizzato dagli epatociti di ratti, cani o esseri umani, ma è rapidamente metabolizzato da omogenati renali di ratti, cani o esseri umani.

La valutazione della capacità dell'analogo peptidico di inibire o indurre gli enzimi umani CYP450 ha dimostrato che il composto non agisce come inibitore o induttore nell'intervallo di concentrazione testato, che rientra nell'intervallo di concentrazioni plasmatiche previste per gli esseri umani.

Studi di interazione P-gp-mediate con una linea cellulare Caco-2 hanno indicato che l'analogo peptidico non ha una specifica interazione con la P-gp, sia come substrato sia come inibitore.

Eliminazione

Un totale del 12% della dose iniettata viene escreto nelle urine entro le prime ore successive alla somministrazione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica non è stata caratterizzata in pazienti con ridotta funzionalità renale o epatica.

Valutazione in vitro del potenziale di interazioni del medicamento

Interazioni metaboliche e di trasporto

Gli studi sul metabolismo in vitro non hanno mostrato effetti inibitori o induttori significativi sugli enzimi CYP450 umani e sulla P-glicoproteina. Pertanto, è improbabile che oxodotreotide provochi interazioni clinicamente significative con altri medicamenti.

Dati preclinici

Non sono stati condotti studi animali a lungo termine sulla fertilità, l'embriologia, la mutagenicità o la cancerogenicità con il gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide. Tuttavia, studi di genotossicità condotti con una molecola molto simile (miscela ¹⁷⁵Lu oxodotreotide/oxodotreotide) hanno dimostrato che questi composti non radioattivi non inducono in vitro una mutazione del locus della timidina chinasi (TK) delle cellule del linfoma di topo L5178Y, né una mutazione inversa nella Salmonella typhimurium o nell'Escherichia coli (sia in assenza sia in presenza di attivazione metabolica S9).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non si può somministrare il medicamento in combinazione con altri prodotti farmaceutici.

Stabilità

La data e l'ora di scadenza sono indicate sulla confezione esterna originale e sul flaconcino. Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Conservare NETSPOT nella sua confezione originale e non a temperature superiori a 25°C (non congelare) per garantire una conservazione prolungata.

Dopo la ricostituzione e la radiomarcatura, conservare la soluzione di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide in posizione verticale con schermatura idonea alla radioprotezione, non a temperature superiori a 25°C (non congelare) e per un massimo di 4 ore. La conservazione del prodotto radiomarcato deve essere conforme ai requisiti normativi per i materiali radioattivi.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Per ulteriori informazioni sulla durata di conservazione del medicamento, cfr. la rubrica Stabilità.

Indicazioni per la manipolazione

Istruzioni per la marcatura

Preparazione del medicamento

Il kit NETSPOT è distribuito sotto forma di 2 flaconcini (cfr. la rubrica Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità) che permettono la preparazione diretta della soluzione di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide con eluato a partire da uno dei seguenti generatori (cfr. di seguito per le istruzioni d'uso specifiche per ogni generatore):

• generatore Germanium-68/Galliu-68 (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga) GalliaPharm di Eckert & Ziegler;
• generatore Germanium-68/Gallium-68 (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga) Galli Ad di IRE ELiT (negli Stati Uniti noto anche come generatore Germanium-68/Gallium-68 (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga) Galli Eo).

Il generatore ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga GalliaPharm di Eckert & Ziegler («generatore GalliaPharm») e il generatore Germanium 68/Gallium 68 (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga) Galli Ad di IRE ELiT non sono inclusi nel kit NETSPOT. La sicurezza e l'efficacia della soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide preparata con il kit NETSPOT sono state stabilite solamente a condizione di utilizzare una soluzione di cloruro di gallio (⁶⁸Ga) eluita dai generatori menzionati in precedenza.

L'eluato di cloruro di gallio (⁶⁸Ga) ricavato dal generatore, deve essere utilizzato durante la procedura di ricostituzione per preparare il gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide con un'attività dell'eluato massima di 1.110 MBq (30 mCi).

Preparare il gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide per iniezione endovenosa secondo la seguente procedura asettica (Immagine 1 e Immagine 2):

Procedura

a. Utilizzare una schermatura adeguata per ridurre l'esposizione alle radiazioni.

b. Indossare guanti a tenuta stagna.

c. Controllare periodicamente (a cadenza settimanale) la presenza di perdite di ⁶⁸Ge dall'eluato di cloruro di gallio (⁶⁸Ga) con un metodo adeguato. La perdita di ⁶⁸Ge e di altri radionuclidi che emettono radiazioni gamma deve essere inferiore allo 0.001%.

d. Impostare la temperatura del bagnomaria a secco schermato a 95°C, attendere quindi che la temperatura raggiunga il livello impostato e si stabilizzi.

e. Preparare le siringhe per le fasi di eluizione e ricostituzione secondo la Tabella 8 di seguito.

f. La radiomarcatura delle molecole portanti il cloruro di gallio (⁶⁸Ga) è molto sensibile alla presenza di tracce di impurità metalliche. Utilizzare esclusivamente siringhe e aghi di siringhe che permettono di minimizzare i livelli delle tracce di impurità metalliche (ad esempio, aghi non metallici o rivestiti di silicone, non inclusi nella confezione).

g. Utilizzare una siringa da 1 ml in plastica con spazio morto ridotto per misurare accuratamente il volume adeguato di tampone di reazione da aggiungere durante la preparazione. Non utilizzare siringhe di vetro.

h. Prima di perforare i setti dei flaconcini, rimuovere la capsula dal flaconcino, pulire la parte superiore del flaconcino con alcol per disinfettare la superficie e lasciarla asciugare.

Tabella 8: Soluzioni per l'eluizione del generatore e la reazione di radiomarcatura

i. Forare il setto del Flaconcino 1 con un ago sterile collegato a un filtro sterile ventilato da 0.22 µm (non fornito nella confezione) per mantenere la pressione atmosferica all'interno del flaconcino durante la procedura di ricostituzione.

j. Seguire le procedure di ricostituzione specifiche del generatore descritte di seguito. Poi continuare con la fase di incubazione h.

Ricostituzione con il generatore GalliaPharm di Eckert & Ziegler

• Collegare il raccordo luer maschio della linea di uscita del generatore GalliaPharm a un ago sterile.
• Collegare il Flaconcino 1 direttamente all'uscita del generatore GalliaPharm spingendo l'ago attraverso il setto di gomma e riporre il flaconcino in un contenitore di piombo schermato.
• Eluire il generatore direttamente nel Flaconcino 1 con 5 ml di eluato secondo le istruzioni per l'uso del generatore GalliaPharm distribuito da Eckert & Ziegler, per la ricostituzione della polvere liofilizzata. Eluire manualmente o per mezzo di una pompa.
• Al termine dell'eluizione, scollegare il generatore dal Flaconcino 1 rimuovendo l'ago dal setto di gomma e aggiungere immediatamente 0.5 ml di tampone di reazione (non impiegare più di 10 minuti per l'aggiunta del tampone) utilizzando la siringa sterile pre-riempita da 1 ml (da 21G a 23G; la quantità di tampone di reazione è stata determinata nella Tabella 8).
• Rimuovere la siringa e il filtro ventilato sterile da 0.2 µm.

Ricostituzione con il generatore Galli Eo di IRE

• Preparare il generatore Galli Eo per l'eluizione secondo le istruzioni del produttore. Collegare un ago sterile (da 21G a 23G) alla linea di uscita del generatore, ruotare la manopola di 90˚ nella posizione di carico, quindi attendere 10 secondi prima di riportare la manopola alla sua posizione iniziale.
• Ricostituire il Flaconcino 1 con 3.9 ml di acqua sterile per preparati iniettabili, effettuando la preparazione come descritto nella Tabella 8.
• Aggiungere 0.1 ml di tampone di reazione al Flaconcino 1 preparato come descritto nella Tabella 8.
• Collegare il Flaconcino 1 alla linea di uscita del generatore Galli Eo spingendo l'ago attraverso il setto di gomma.
• Collegare uno dei due raccordi luer maschio da una prolunga sterile a un filtro ventilato sterile da 0.2 µm inserito nel Flaconcino 1.
• Connettere un ago sterile al secondo raccordo luer maschio della prolunga sterile e collegarlo a un flaconcino sterile vuoto (volume minimo 17 ml), spingendo l'ago attraverso il setto di gomma. Si avvierà l'eluizione del generatore.
• Attendere il completamento dell'eluizione (minimo 3 minuti, secondo le istruzioni d'uso del fabbricante).
• Al termine dell'eluizione, rimuovere prima l'ago dal flaconcino vuoto per stabilire la pressione atmosferica del Flaconcino 1, quindi scollegare il Flaconcino 1 dal generatore rimuovendo l'ago dal setto di gomma e rimuovere il filtro sterile ventilato da 0.2 µm dal Flaconcino 1.

Incubazione

k. Utilizzando una pinza, inserire il Flaconcino 1 nel vano di riscaldamento del bagnomaria a secco e lasciare il flaconcino a 95°C (non superare i 98°C) per almeno 7 minuti (non superare i 10 minuti di riscaldamento) senza agitare o mescolare.

l. Dopo 7 minuti, rimuovere il flaconcino dal bagnomaria a secco, riporlo in un'apposita protezione di piombo e lasciarlo raffreddare a temperatura ambiente per circa 10 minuti.

m. Misurare la radioattività del flaconcino contenente la soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide utilizzando un attivimetro calibrato e registrare il risultato.

n. Eseguire un controllo di qualità secondo i metodi raccomandati per verificare la conformità alle specifiche (cfr. la rubrica Proprietà/Effetti, Controllo qualità).

o. Prima dell'uso, ispezionare visivamente la soluzione riparati da uno schermo per la radioprotezione. Utilizzare solo soluzioni trasparenti, senza particelle visibili.

p. Conservare il flaconcino contenente la soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide in posizione verticale in un contenitore schermato contro le radiazioni, a una temperatura non superiore a 25°C, fino al momento dell'uso.

Utilizzare la soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide entro le 4 ore successive all'aggiunta del cloruro di gallio (⁶⁸Ga) al flaconcino di reazione. Non è possibile effettuare ulteriori diluizioni dopo la ricostituzione.

Figura 1: Procedura di ricostituzione del generatore GalliaPharm di Eckert & Ziegler

Figura 2: Procedura di ricostituzione del generatore Galli Ad di IRE

Controllo qualità

Eseguire i controlli qualità della Tabella 9 dietro un pannello di vetro schermato per la protezione dalle radiazioni.

Tabella 9: Specifiche del prodotto per diagnostica per immagini gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide radiomarcato

Determinare l'efficacia della radiomarcatura del gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide:

Procurarsi la seguente attrezzatura:

q. ITLC SA o ITLC SG

r. Acetato di ammonio 1M: Metanolo (1:1 V/V)

s. Serbatoio di sviluppo

t. Scanner radiometrico ITLC

Procedere come segue:

u. Versare la soluzione di acetato di ammonio 1M: metanolo (1:1 V/V) fino a un'altezza da 3 a 4 mm nel serbatoio di sviluppo, coprire il serbatoio e lasciar equilibrare.

v. Applicare una goccia della soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide su una linea tracciata a matita a 1 cm dal fondo della striscia ITLC.

w. Collocare la striscia ITLC nel serbatoio di sviluppo e attendere lo sviluppo fino a 6 cm dal punto di applicazione (vale a dire sopra il segno a matita).

x. Leggere la striscia ITLC con uno scanner radiometrico TLC.

y. Calcolare la purezza radiochimica (PRC) mediante integrazione dei picchi sul cromatogramma. Non utilizzare il prodotto ricostituito se la PRC è inferiore al 95%.

z. Le specifiche del fattore di ritenzione (Rf) sono le seguenti per ITLC SA o ITLC SG:

ITLC SA: Specie di gallio (⁶⁸Ga) non complessate, Rf = da 0 a 0.1; gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide, Rf = da 0.6 a 0.8

ITLC SG: Specie di gallio (⁶⁸Ga) non complessate, Rf = da 0 a 0.1; gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide, Rf = da 0.8 a 1

Somministrazione

Prima dell'uso, ispezionare visivamente la soluzione preparata di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide riparati da uno schermo per la radioprotezione. Utilizzare solo soluzioni trasparenti, senza particelle visibili. Utilizzare una siringa monodose con ago sterile e schermatura protettiva, prelevare in modo asettico la soluzione di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide preparata prima della somministrazione.

Misurare la radioattività iniettata misurando la radioattività del flaconcino contenente la soluzione di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide con un attivimetro immediatamente prima della somministrazione al paziente. Assicurarsi che la radioattività iniettata sia ±10% della dose raccomandata. L'attivimetro deve essere calibrato e soddisfare gli standard internazionali.

Uno stravaso accidentale può provocare irritazione locale a causa del pH acido della soluzione di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide. In caso di stravaso, sospendere l'iniezione, cambiare il sito di iniezione e irrigare la zona affetta con una soluzione di cloruro di sodio.

Manipolare e smaltire i residui radioattivi in conformità con le norme vigenti in materia.

Manipolazione del medicamento

Dopo la ricostituzione e la radiomarcatura, manipolare la soluzione di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide con misure di sicurezza appropriate per ridurre al minimo l'esposizione alle radiazioni. Utilizzare guanti a tenuta stagna, una protezione dalle radiazioni e misure di sicurezza efficaci nella preparazione e nella manipolazione della soluzione di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide.

Eliminazione

Poiché questo medicamento non contiene conservanti, qualsiasi soluzione residua deve essere eliminata. Lo smaltimento delle scorie radioattive deve essere effettuato conformemente alle disposizioni svizzere (Ordinanza sulla radioprotezione, ORAP, RS 814.501).

Disposizioni di legge

In Svizzera, l'uso di sostanze radioattive sull'essere umano è regolato per legge dall'ultima versione valida dell'Ordinanza sulla radioprotezione. Di conseguenza, l'uso dei radiofarmaci è consentito solo a coloro che sono in possesso della necessaria autorizzazione dell'Ufficio federale della sanità pubblica per manipolare radiazioni ionizzanti. Per evitare irradiazioni inutili di pazienti e personale, occorre attenersi alle precauzioni di sicurezza previste dalla suddetta ordinanza durante la manipolazione di sostanze radioattive e lo smaltimento di rifiuti radioattivi.

Numero dell'omologazione

66611 (Swissmedic)

Confezioni

NETSPOT è distribuito come kit multidose per la preparazione di più dosi di iniezione radiomarcata di gallio (⁶⁸Ga)-oxodotreotide.

Il kit contiene:

• Flaconcino 1 (flaconcino da 10 ml di vetro Ultra inerte tipo I Plus, tappo azzurro): 40 μg di oxodotreotide, 5 μg di 1,10-fenantrolina, 6 μg di acido gentisico, 20 mg di mannitolo in polvere per soluzione iniettabile.
• Flaconcino 2 (flaconcino da 10 ml di polimero di olefina ciclica, con tappo giallo): tampone di reazione (volume 1 ml circa), 60 mg di acido formico, 56.5 mg di idrossido di sodio e acqua per preparazioni iniettabili.

Il radionuclide non è incluso nel kit. Prima della ricostituzione e della radiomarcatura con gallio (⁶⁸Ga), il contenuto del kit non è radioattivo.

Categoria di dispensazione A.

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Ottobre 2025