Naropin® – informazione professionale

Composizione

Principio attivo:

Ropivacaini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie:

Natrii chloridum, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabile.

Naropin 2 mg/ml

1 fiala da 10 ml o da 20 ml contiene rispettivamente max. 37 mg di sodio e max. 74 mg di sodio

1 sacca per infusione da 200 ml contiene rispettivamente max. 740 mg di sodio

Naropin 5 mg/ml

1 fiala da 10 ml contiene max. 35 mg di sodio

Naropin 7,5 mg/ml

1 fiala da 10 ml o da 20 ml contiene rispettivamente max. 32 mg di sodio e max. 64 mg di sodio

Naropin 10 mg/ml

1 fiala da 10 ml contiene rispettivamente max. 31 mg di sodio

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Naropin 2 mg/ml, soluzione iniettabile / soluzione per infusione (perineurale, epidurale):

1 ml di soluzione iniettabile/per infusione contiene 2 mg di ropivacaini hydrochloridum

1 fiala da 10 ml contiene 20 mg di ropivacaini hydrochloridum

1 fiala da 20 ml contiene 40 mg di ropivacaini hydrochloridum

1 sacca per infusione da 200 ml contiene 400 mg di ropivacaini hydrochloridum

Naropin 5 mg/ml, soluzione iniettabile (intratecale):

1 ml di soluzione iniettabile contiene 5 mg di ropivacaini hydrochloridum

1 fiala da 10 ml contiene 50 mg di ropivacaini hydrochloridum

Naropin 7,5 mg/ml, soluzione iniettabile (perineurale, epidurale):

1 ml di soluzione iniettabile contiene 7,5 mg di ropivacaini hydrochloridum

1 fiala da 10 ml contiene 75 mg di ropivacaini hydrochloridum

1 fiala da 20 ml contiene 150 mg di ropivacaini hydrochloridum

Naropin 10 mg/ml, soluzione iniettabile (epidurale):

1 ml di soluzione iniettabile contiene 10 mg di ropivacaini hydrochloridum

1 fiala da 10 ml contiene 100 mg di ropivacaini hydrochloridum

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Anestesia chirurgica

• Blocco epidurale in caso di interventi chirurgici, incl. il parto cesareo.
• Blocco intratecale (anestesia spinale).
• Blocchi dei plessi (estremità superiore/inferiore).
• Blocco di campo.

Trattamento del dolore acuto negli adulti e negli adolescenti di età >12 anni

• Infusione epidurale continua (fino a 72 h) o somministrazione in bolo intermittente (ad es. nel post-operatorio o durante il travaglio).
• Blocco di campo.
• Blocco continuo dei nervi periferici mediante infusione o iniezione intermittente, ad es. per la gestione del dolore post-operatorio (fino a 48 h).

Trattamento del dolore acuto nei bambini

(peri- e post-operatorio)

• Blocco epidurale caudale (blocco caudale) nei bambini a partire da 1 mese e fino ai 12 anni inclusi.
• Blocco dei nervi periferici nei bambini di 1–12 anni.
• Infusione epidurale continua (fino a 72 h) nei bambini a partire da 1 mese e fino ai 12 anni inclusi.

Posologia/Impiego

Naropin deve essere utilizzato solo sotto la supervisione di medici esperti in anestesia regionale.

Dovrebbero essere immediatamente disponibili possibilità di monitoraggio o medicamenti per la rianimazione.

Qualora dovesse rendersi necessaria la somministrazione di una dose elevata (ad es. in caso di blocco epidurale), si raccomanda di somministrare prima una dose di prova di 3-5 ml di lidocaina (Xylocain 2%) con adrenalina (1:200'000).

Posologia abituale (adulti e adolescenti di età >12 anni)

Si verificano fluttuazioni individuali in termini di inizio e durata dell'anestesia. Di seguito sono indicati gli intervalli di dose medi attesi. Per altre tecniche di anestesia locale si dovrebbero consultare i manuali di riferimento.

Nella scelta della posologia l'esperienza del medico e lo stato fisico generale del paziente sono importanti.

Normalmente, nell'anestesia chirurgica (ad es. per l'epidurale) si utilizzano concentrazioni e dosi più elevate.

Per l'analgesia si raccomanda Naropin 2 mg/ml.

In caso di interventi di chirurgia addominale l'emivita è più breve.

La tabella seguente mostra le posologie mediamente necessarie per le anestesie generali con ropivacaina e funge da linea guida per l'utilizzo in adulti e adolescenti di età >12 anni.

Modo di somministrazione corretto

Per evitare un'iniezione intravascolare, si raccomanda un'attenta aspirazione prima e durante l'iniezione (dose principale).

La dose principale deve essere iniettata lentamente o mediante iniezioni in bolo ripetute, a una velocità di 25-50 mg/min, osservando con attenzione le funzioni vitali del paziente e mantenendo il contatto verbale. Se la dose deve essere iniettata per via epidurale, si raccomanda di somministrare prima una dose di prova di 3-5 ml di lidocaina (Xylocain 1-2%) con adrenalina. È possibile riconoscere un'iniezione intravascolare o intratecale accidentale da un temporaneo aumento della frequenza cardiaca o da segni di blocco spinale. Qualora insorgano sintomi tossici (vedere «Posologia eccessiva»), occorre interrompere immediatamente l'iniezione.

Si deve eseguire un'iniezione intratecale solo dopo aver identificato lo spazio subaracnoideo e se il liquido cerebrospinale che fuoriesce dall'ago o riscontrabile con l'aspirazione è limpido.

Per il trattamento del dolore post-operatorio si raccomanda la seguente tecnica: È possibile effettuare un blocco epidurale con Naropin 7,5 mg/ml mediante un catetere epidurale (introdotto in fase pre-operatoria).

L'analgesia può essere mantenuta con successiva infusione di Naropin 2 mg/ml.

Studi clinici hanno mostrato che nella maggior parte dei casi di dolore post-operatorio da moderato a grave è possibile conseguire un'analgesia adeguata con un blocco motorio minimo e non progressivo a velocità di infusione di 6-14 ml (12-28 mg) all'ora. Con questa tecnica è stato possibile conseguire una riduzione significativa della quantità di oppioidi altrimenti necessaria.

Dosi massime

Per blocchi epidurali in ambito chirurgico sono state somministrate e ben tollerate dosi singole fino a 250 mg di ropivacaina.

Qualora siano necessari blocchi epidurali prolungati mediante infusione continua o somministrazione in bolo ripetuta, occorre prevedere concentrazioni plasmatiche tossiche o danni nervosi locali. In base alle esperienze correnti, in ambito chirurgico e nell'analgesia post-operatoria negli adulti è ben tollerata una dose cumulativa di ropivacaina fino a 800 mg, somministrata nell'arco di 24 ore. Negli adulti sono ben tollerate anche dosi fino a 28 mg/h nell'arco di 72 ore mediante infusione continua post-operatoria per l'anestesia epidurale. Nell'ambito di studi clinici, per il trattamento del dolore post-operatorio sono state somministrate infusioni epidurali con Naropin 2 mg/ml da solo o in combinazione con fentanil 1-4 µg/ml fino a 72 ore. Nella maggioranza dei pazienti, con Naropin 2 mg/ml (6-14 ml/h) è stata conseguita una riduzione del dolore sufficiente. La combinazione di Naropin e fentanil ha evidenziato un'analgesia più marcata, che tuttavia ha provocato effetti collaterali associati agli oppioidi.

Nel parto cesareo, né l'anestesia spinale né l'anestesia epidurale sono state studiate a concentrazioni superiori a 7,5 mg/ml.

Se si effettuano blocchi dei nervi periferici per un periodo prolungato, mediante infusione continua o iniezioni in bolo ripetute, occorre prendere in considerazione il rischio di una concentrazione plasmatica tossica o di una lesione neuronale locale. Nell'ambito di studi clinici, è stato conseguito un blocco femorale con 300 mg di Naropin 7,5 mg/ml o un blocco interscalenico con 225 mg di Naropin 7,5 mg/ml. Per il mantenimento dell'analgesia sono stati sufficienti 2,0 mg/ml. Un'analgesia adeguata è stata ottenuta a velocità di infusione o iniezioni intermittenti di 10-20 mg/h nell'arco di 48 ore.

Bambini

Raccomandazione posologica nei bambini

Le seguenti posologie riportate nella tabella sono necessarie per realizzare un blocco e fungono da linea guida per l'utilizzo nei bambini. Possono manifestarsi fluttuazioni individuali.

Nei bambini obesi è spesso necessaria una riduzione graduale della posologia. Il calcolo della posologia dovrebbe basarsi sul peso ideale. Il volume nel blocco epidurale caudale single-shot e in caso di boli epidurali non dovrebbe mai superare i 25 ml. Per quanto riguarda i fattori di influenza con tecniche di blocco specifiche o in singoli pazienti si dovrebbe consultare la letteratura di riferimento.

Per evitare un'iniezione intravascolare, si raccomanda un'attenta aspirazione prima e durante l'iniezione (dose principale).

Le funzioni vitali dei bambini trattati devono essere continuamente monitorate da personale medico specializzato. Qualora si manifestino i sintomi di un'intossicazione (vedere «Posologia eccessiva»), l'iniezione deve essere interrotta immediatamente.

Analgesia post-operatoria nei bambini (a partire da 1 mese fino ai 12 anni inclusi)

Nella maggioranza dei pazienti, una singola iniezione epidurale caudale di 1 ml/kg PC di Naropin 0,2% (2 mg/ml), corrispondente a 2 mg/kg PC, consente di ottenere un'analgesia post-operatoria sufficiente e affidabile al di sotto del livello T12.

Per raggiungere una variazione della distribuzione del blocco sensoriale, è possibile aggiustare il volume dell'iniezione epidurale caudale secondo le raccomandazioni dei manuali di riferimento.

Blocco ileoinguinale nei bambini (1-12 anni)

Nel blocco ileoinguinale si ottiene un'analgesia efficace e affidabile con una singola iniezione di Naropin 0,5% (5 mg/ml) alla posologia di 3 mg/kg di peso corporeo (0,6 ml/kg di peso corporeo).

Si raccomanda di somministrare l'iniezione della dose calcolata di anestetico locale in maniera frazionata, a prescindere dalla tecnica scelta.

Concentrazioni superiori a 5 mg/ml non sono state esaminate nei bambini.

Nei bambini l'utilizzo intratecale non è stato documentato.

L'utilizzo di Naropin nei prematuri non è stato documentato.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo ropivacaina o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione o ad altri anestetici locali di tipo amidico. Stati di shock, infezione in sede di iniezione.

Avvertenze e misure precauzionali

È richiesta cautela nelle cardiomiopatie, nel diabete, nelle terapie anticoagulanti e nell'insufficienza renale ed epatica.

Si dovrebbe scegliere sempre la posologia e la concentrazione più bassa che consenta comunque di ottenere un blocco nervoso efficace.

Le procedure di anestesia regionale dovrebbero essere eseguite soltanto in luoghi con disponibilità di apparecchiature appropriate e di personale. Le apparecchiature e i medicamenti necessari per il monitoraggio ed eventualmente la rianimazione dovrebbero essere disponibili immediatamente.

I pazienti per i quali si prevede un blocco dei nervi maggiori dovrebbero essere in condizioni ottimali e prima del blocco si dovrebbe posizionare un accesso e.v. Il medico responsabile deve aver ricevuto una formazione appropriata ed avere esperienza nella diagnosi e nel trattamento di effetti collaterali, tossicità sistemica e altre complicanze (vedere «Posologia eccessiva»).

Per i blocchi dei nervi maggiori periferici in regioni a forte vascolarizzazione può essere necessario un volume elevato di anestetici locali. Poiché le regioni a forte vascolarizzazione si trovano spesso in prossimità di grandi vasi, sussiste un forte rischio di iniezione intravascolare e/o di un rapido assorbimento sistemico, con un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche.

A prescindere dall'anestetico locale utilizzato, in determinate procedure anestesiologiche, come le iniezioni nella regione cervicale e della testa, possono insorgere effetti collaterali seri.

Benché in pazienti in cattive condizioni generali (a causa dell'età o di altri fattori aggravanti, come blocco cardiaco parziale o totale, patologia epatica avanzata o grave disturbo della funzionalità renale) l'anestesia regionale sia spesso la tecnica anestesiologica ottimale, questi pazienti necessitano di attenzione particolare.

Dopo utilizzo epidurale, un blocco elevato del simpatico o la diffusione a livello cranico dell'anestetico locale può dare occasionalmente luogo, in particolare nelle donne in gravidanza, a sindrome di Horner, caratterizzata da miosi, ptosi e anidrosi. L'evento si risolve spontaneamente con l'interruzione della terapia. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente i pazienti in anestesia epidurale per limitare il potenziale rischio di arresto cardio-circolatorio dovuto a blocco elevato del simpatico.

I pazienti trattati con antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone) dovrebbero essere monitorati e si dovrebbe prendere in considerazione un monitoraggio ECG, poiché gli effetti cardiaci possono essere additivi.

In rari casi con l'utilizzo di Naropin per l'epidurale o per blocchi dei nervi periferici è stato segnalato arresto cardiaco, in particolare dopo somministrazione intravascolare accidentale in pazienti anziani e pazienti con patologia cardiaca preesistente. In alcuni casi una rianimazione è risultata difficile. In caso di arresto cardiaco è possibile aumentare le prospettive di successo prolungando le misure di rianimazione.

Poiché Naropin viene metabolizzato per via epatica, nei pazienti con gravi patologie epatiche è richiesta particolare cautela e in caso di somministrazione ripetuta, a causa dell'eliminazione rallentata, si dovrebbe prendere in considerazione una corrispondente riduzione della dose. Normalmente nei pazienti con ridotta funzionalità renale non sono necessari aggiustamenti della posologia in caso di singola somministrazione o di trattamenti di breve durata. L'acidosi e la ridotta concentrazione delle proteine plasmatiche in pazienti con insufficienza renale cronica possono aumentare il rischio di una tossicità sistemica (vedere «Posologia/impiego»).

Le anestesie epidurali e spinali possono provocare ipotensione e bradicardia. Il rischio di tali reazioni può essere ridotto ad es. con un precedente riempimento del sistema circolatorio o con l'iniezione di un vasopressore. Un'eventuale crisi ipotensiva dovrebbe essere trattata immediatamente, ad es. con efedrina 5-10 mg e.v., ripetendo la somministrazione se necessario. Nei lattanti a partire da un mese è richiesta particolare cautela, poiché alcuni organi e funzioni metaboliche non sono ancora giunti a completa maturazione. Ciò è particolarmente importante in caso di infusione epidurale continua. Nei bambini la dose di efedrina deve essere aggiustata in funzione dell'età e del peso corporeo.

Le bradicardie devono essere trattate con la somministrazione di atropina 0,5-1 mg e.v.

A seconda della durata dell'intervallo e della posologia, in particolare anche in caso di anestesie epidurali continue, iniezioni ripetute determinano l'accumulo dell'anestetico locale e pertanto un rischio di tossicità. Dopo molteplici iniezioni si osserva una tachifilassi, fenomeno che si rileva principalmente durante anestesie epidurali continue.

In pazienti trattati con potenti inibitori del CYP1A2 (ad es. fluvoxamina, enoxacina, vedere «Interazioni») si dovrebbe evitare una somministrazione prolungata di ropivacaina.

In pazienti con porfiria acuta, Naropin deve essere somministrato soltanto in casi urgenti, poiché potrebbe essere porfirinogeno. In pazienti a rischio occorre adottare le corrispondenti misure precauzionali.

Un'iniezione intratecale accidentale si riconosce da segni di blocco spinale.

Nel post-marketing sono stati segnalati casi di condrolisi in pazienti che nel post-operatorio hanno ricevuto infusioni continue intrarticolari di anestetici locali. La maggioranza dei casi segnalati ha interessato l'articolazione della spalla. A causa di molteplici fattori che influenzano il meccanismo d'azione e data l'incoerenza riscontrata nella letteratura scientifica, non è dimostrata una correlazione. L'infusione intrarticolare continua non è un'indicazione approvata per Naropin.

Bambini

Nei bambini la posologia deve essere aggiustata in funzione dell'età e del peso corporeo (vedere tabella nella rubrica «Posologia/impiego», «Raccomandazione posologica nei bambini»).

Nei bambini piccoli fino a 6 mesi può essere necessaria particolare cautela, poiché le funzioni metaboliche non sono ancora giunte a completa maturazione. In studi clinici le concentrazioni plasmatiche di ropivacaina nei bambini piccoli fino a 6 mesi hanno mostrato forti variazioni. È dunque possibile che il rischio di una tossicità sistemica in questo gruppo d'età sia aumentato, in particolare in caso di infusione epidurale continua.

Le indicazioni posologiche raccomandate nei bambini piccoli fino a 6 mesi si basano su dati clinici limitati.

In questi pazienti la ropivacaina dovrebbe essere utilizzata solo tenendo sotto costante monitoraggio la tossicità sistemica, l'ECG, la saturazione dell'ossigeno nel sangue ed eventi di neurotossicità locale (ad es. fase di recupero prolungata). Data la lenta escrezione di ropivacaina nei bambini piccoli fino a 6 mesi, questi controlli dovrebbero essere proseguiti anche dopo l'infusione.

Sodio

Naropin 2 mg/ml, soluzione iniettabile/per infusione:

Questo medicamento contiene max. 37 mg di sodio per fiala da 10 ml e 74 mg di sodio per fiala da 20 ml, equivalenti all'1,85% (fiala da 10 ml) e al 3,7% (fiala da 20 ml) dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Questo medicamento contiene max. 740 mg di sodio per sacca da infusione da 200 ml, equivalenti al 37% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Naropin 5 mg/ml, soluzione iniettabile

Questo medicamento contiene max. 35 mg di sodio per fiala da 10 ml, equivalente all'1,75% (fiala da 10 ml) dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Naropin 7,5 mg/ml, soluzione iniettabile

Questo medicamento contiene max. 32 mg di sodio per fiala da 10 ml e 64 mg di sodio per fiala da 20 ml, equivalenti all'1,6% (fiala da 10 ml) e al 3,2% (fiala da 20 ml) dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Naropin 10 mg/ml, soluzione iniettabile

Questo medicamento contiene max. 31 mg di sodio per fiala da 10 ml e 62 mg di sodio per fiala da 20 ml, equivalenti all'1,55% (fiala da 10 ml) e al 3,1% (fiala da 20 ml) dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione specifici.

Naropin deve essere utilizzato con cautela in pazienti che ricevono altri anestetici locali o principi attivi strutturalmente correlati agli anestetici locali di tipo amidico (antiaritmici come ad es. lidocaina e mexiletina), in quanto i loro effetti tossici sistemici sono additivi. Non sono stati effettuati studi d'interazione specifici con ropivacaina e antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone), tuttavia si raccomanda cautela (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione concomitante di Naropin e narcotici o oppioidi può potenziare l'azione o l'effetto avverso dell'altro. In volontari sani, con la somministrazione concomitante di fluvoxamina, un potente inibitore del CYP1A2, è stata osservata una riduzione del 70% della clearance di ropivacaina. Pertanto si dovrebbe evitare una somministrazione prolungata di ropivacaina in pazienti trattati con fluvoxamina ed enoxacina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili studi clinici su donne in gravidanza. In queste circostanze il medicamento deve essere somministrato solo se assolutamente necessario. L'utilizzo di ropivacaina in ostetricia (come anestesia o analgesia) è tuttavia consolidato.

Tuttavia ropivacaina attraversa la placenta (vedere «Farmacocinetica») e può abbassare la frequenza cardiaca del feto, provocando bradicardia fetale. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio della frequenza cardiaca fetale.

Studi sugli animali hanno dimostrato che non vi sono effetti avversi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale o fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere «Dati preclinici»).

Parto

La somministrazione intratecale nel parto cesareo non è stata documentata.

Allattamento

Non sono stati effettuati studi sull'escrezione di ropivacaina o dei suoi metaboliti nel latte materno.

Tuttavia, con l'allattamento il bambino viene esposto a concentrazioni di ropivacaina notevolmente inferiori a quelle in utero durante il parto in anestesia/analgesia regionale con ropivacaina.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Oltre agli effetti diretti di un'anestesia, gli anestetici locali possono provocare lievi disturbi mentali e della coordinazione, anche in assenza manifesta di una tossicità del sistema nervoso centrale. Pertanto può verificarsi una temporanea compromissione della vigilanza e della capacità locomotoria.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati di Naropin sono simili a quelli di altri anestetici locali di tipo amidico.

Gli effetti indesiderati causati dal medicamento di per sé sono difficilmente distinguibili da:

•effetti fisiologici di un blocco nervoso (ad es. abbassamento della pressione, bradicardia)

•eventi direttamente o indirettamente causati dalla puntura (ad es. traumatismo nervoso o ascesso epidurale).

Con tutti gli anestetici locali, incluso Naropin, può verificarsi un blocco spinale totale se viene accidentalmente somministrata una dose epidurale per via intratecale o se viene somministrata una dose intratecale eccessiva.

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati nei bambini sono vomito, nausea e prurito.

Le frequenze sono indicate come segue:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche (reazioni anafilattiche, shock anafilattico, edema di Quincke e orticaria).

Disturbi psichiatrici

Non comune: stati d'ansia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: parestesie, cefalea, capogiro, ridotto senso del tatto.

Non comune: sintomi di tossicità del SNC (convulsioni, attacchi di grande male, attacchi epilettici, fotosensibilità, parestesia periorale, intorpidimento della lingua, iperacusia, tinnito, disturbi della vista, disartria, contrazione muscolare, tremore), sindrome di Horner, ipoestesia.

Raro: neuropatia e disturbi della funzionalità del midollo spinale (ad es. sindrome dell'arteria spinale anteriore, aracnoidite, sindrome della cauda equina).

Frequenza non nota: casi di spasmi sono stati riscontrati in seguito a un'iniezione intravasale accidentale di 200 mg durante un tentativo di indurre un blocco del plesso brachiale.

Patologie cardiache

Comune: bradicardia, tachicardia.

Raro: arresto cardiaco, aritmia.

Patologie vascolari:

Molto comune: ipotensione (39%).

Comune: ipertensione.

Non comune: sincopi.

Reazioni cardiovascolari indirette (ipotensione, bradicardia) possono insorgere dopo utilizzo epidurale, indipendentemente dall'entità del concomitante blocco del simpatico.

Frequenza non nota: complicanza ischemica dopo blocco penieno con ropivacaina 0,75%.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: conati di vomito (24,1%), vomito (12%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale.

Patologie renali e urinarie

Comune: ritenzione urinaria.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: aumento della temperatura, rigor, brividi.

Non comune: ipotermia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Tossicità sistemica acuta

Le reazioni tossiche sistemiche possono includere il sistema nervoso centrale e il sistema cardiocircolatorio.

Tali reazioni vengono provocate da elevate concentrazioni di anestetici locali:

•somministrati accidentalmente per via intravascolare o a una posologia eccessiva oppure

•assorbiti in maniera insolitamente rapida da regioni a forte vascolarizzazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le reazioni a carico del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo amidico, mentre le reazioni cardiache dipendono in misura maggiore, a livello quantitativo e qualitativo, dal medicamento.

Un'erronea somministrazione intravascolare di anestetici locali può provocare rapidamente (nell'arco di secondi-pochi minuti) reazioni tossiche a livello sistemico. In caso di posologia eccessiva queste reazioni insorgono più tardivamente (15-60 minuti dopo l'iniezione), poiché la concentrazione ematica degli anestetici locali aumenta più lentamente.

Tossicità del sistema nervoso centrale

Si sviluppa gradualmente con segni di gravità crescente. Sintomi iniziali come fotosensibilità, parestesie periorali, intorpidimento della lingua, iperacusia, tinnito e disturbi della vista. Disartria, contrazioni muscolari, tremore sono più gravi e possono precedere crisi convulsive generali. Questi segni non devono essere confusi con un comportamento nevrotico. Possono seguire perdita di coscienza e crisi epilettiche (grande male) di durata compresa tra alcuni secondi e diversi minuti.

Ipercapnia e ipossia subentrano rapidamente durante gli spasmi a causa di un'aumentata attività muscolare e compromissione della respirazione. In casi gravi può insorgere apnea. L'acidosi aumenta gli effetti tossici degli anestetici locali.

Il recupero avviene dopo la ridistribuzione dell'anestetico locale dal sistema nervoso centrale e la successiva metabolizzazione ed escrezione. Se non sono state iniettate grandi quantità di anestetico locale, il recupero può essere rapido.

Tossicità del sistema cardiovascolare

In casi gravi è possibile osservare effetti sul sistema cardiovascolare. Effetti cardiovascolari tossici sono generalmente preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale. Con l'assunzione di potenti sedativi o in anestesia generale è possibile che i sintomi prodromici a carico del SNC non si manifestino ovvero che i segni precoci di tossicità risultino di difficile individuazione. Concentrazioni sistemiche elevate di anestetici locali possono causare ipotensione, bradicardia, aritmie e persino arresto cardiaco. In rari casi è subentrato un arresto cardiaco senza segni prodromici a carico del SNC.

L'individuazione di segni precoci di una tossicità sistemica nei bambini è difficile, poiché potrebbero non essere in grado di esprimersi verbalmente oppure nel caso in cui si trovino sotto anestesia generale.

Trattamento della tossicità acuta:

In caso di segni di tossicità sistemica acuta l'iniezione dell'anestetico locale deve essere interrotta immediatamente.

Alla comparsa di sintomi a carico del SNC (convulsioni, depressione del SNC), gli obiettivi del trattamento dovrebbero essere i seguenti:

mantenere l'apporto di ossigeno, arrestare le convulsioni e garantire il supporto circolatorio; se necessario, si deve impiegare anche il pallone autoespandibile con maschera o avviare un'intubazione endotracheale.

Se le convulsioni non si risolvono spontaneamente entro 15-20 secondi, si dovrebbe somministrare un anticonvulsivante per via e.v. Tiopental sodico alla dose di 1-3 mg/kg e.v. sopprime rapidamente le convulsioni. È anche possibile somministrare diazepam 0,1 mg/kg e.v., benché il suo effetto insorga lentamente. Spasmi persistenti possono pregiudicare la respirazione e l'assorbimento di ossigeno del paziente. L'iniezione di un miorilassante (ad es. succinilcolina 1 mg/kg) arresta rapidamente le convulsioni agevolando la respirazione e permettendo di controllare l'assorbimento di ossigeno. In tali casi si deve prendere in considerazione un'intubazione endotracheale.

Qualora sia evidente una depressione cardiovascolare (ipotensione, bradicardia), si dovrebbe somministrare un simpaticomimetico, ad es. efedrina 5-10 mg e.v. e, se necessario, ripetere la somministrazione dopo 2-3 minuti.

In caso di bradicardia somministrare 0,5-1 mg di atropina e.v.

Nei bambini la posologia di efedrina deve essere aggiustata in base all'età e al peso.

In caso di collasso circolatorio è necessaria una rapida rianimazione cardiopolmonare: un apporto ottimale di ossigeno, la ventilazione e il supporto circolatorio come pure il trattamento dell'acidosi sono vitali.

In caso di arresto cardiaco è possibile aumentare le prospettive di successo prolungando le misure di rianimazione.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N01BB09

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Naropin è il primo anestetico locale di tipo amidico a lunga durata d'azione, sviluppato come enantiomero puro (S-(-)-enantiomero).

Naropin ha un effetto sia anestetico sia analgesico.

Se somministrato a concentrazioni elevate, Naropin induce un'anestesia che permette interventi chirurgici, mentre a una posologia bassa determina un blocco sensoriale (analgesia) con blocco motorio limitato e non progressivo.

La durata e l'intensità del blocco indotto da ropivacaina non vengono aumentate dall'aggiunta di adrenalina.

Come altri anestetici locali, la ropivacaina provoca un blocco reversibile della conduzione degli impulsi lungo le fibre nervose, inibendo il flusso di ioni di sodio attraverso la membrana cellulare delle fibre nervose.

Gli anestetici locali possono avere effetti simili su altre membrane eccitabili come ad es. nel cervello o nel muscolo cardiaco. Qualora entri in circolo una grande quantità di Naropin, possono insorgere sintomi e segni di tossicità che hanno origine dal sistema nervoso centrale e dalla circolazione cardiaca.

Sintomi di tossicità del sistema nervoso centrale (vedere «Posologia eccessiva») precedono gli effetti cardiovascolari, poiché si manifestano già a più basse concentrazioni plasmatiche. Dopo somministrazione epidurale possono comparire effetti cardiovascolari indiretti (ipotensione, bradicardia), che sono tuttavia dipendenti dall'entità del blocco del simpatico.

Efficacia clinica

Nessuna indicazione.

Farmacocinetica

La ropivacaina ha un centro chirale ed è un S-(-)-enantiomero puro.

Assorbimento

La concentrazione plasmatica di ropivacaina dipende dalla posologia, dall'ambito di utilizzo e dal grado di vascolarizzazione tissutale della sede di iniezione. La ropivacaina mostra una farmacocinetica lineare e la concentrazione plasmatica massima è proporzionale alla dose.

Anche nei bambini la ropivacaina mostra un assorbimento bifasico completo dallo spazio epidurale. Le emivite per le due fasi sono nell'ordine rispettivamente di 14 minuti e 4 ore.

Nel corso di un'infusione epidurale e interscalenica continua è stato osservato un aumento della concentrazione plasmatica totale, che è associato all'aumento post-operatorio della alfa-1 glicoproteina acida.

Per la concentrazione non legata, ovvero farmacologicamente più attiva, le variazioni sono risultate notevolmente inferiori a quelle della concentrazione plasmatica totale.

Distribuzione

La ropivacaina ha un valore pKa di 8,1 e un coefficiente di distribuzione di 141 (n-ottanolo/soluzione di tampone fosfato con pH 7,4 a 25 °C).

La ropivacaina ha un volume di distribuzione allo stato stazionario di 47 litri (38-60) e un'emivita terminale di 1,8 ore dopo somministrazione e.v. La ropivacaina ha un coefficiente di estrazione epatica di circa 0,4 (0,2-0,6). È legata principalmente alla alfa-1 glicoproteina acida nel plasma e presenta una frazione non legata di circa il 6% (per il 94% legata alla proteina plasmatica).

La ropivacaina attraversa la barriera placentare e viene rapidamente raggiunto un equilibrio rispetto alla concentrazione non legata. Il grado di legame con le proteine plasmatiche nel feto è inferiore rispetto a quello della madre (95% [neonatale = 30% del materno]), il che determina una più bassa concentrazione plasmatica totale nel feto che nella madre.

Metabolismo

La ropivacaina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, principalmente per idrossilazione aromatica in 3-idrossi-ropivacaina (metabolita principale) tramite il citocromo P4501A2; per N-dealchilazione in pipecolil-xilidina (PPX) tramite il CYP3A4. Dopo singola somministrazione e.v., circa il 37% della dose totale viene escreta nelle urine sia come ropivacaina libera sia come 3-idrossi-ropivacaina coniugata. Nel plasma sono state rilevate concentrazioni basse di 3-idrossi-ropivacaina. PPX e altri metaboliti sono stati escreti tramite le urine per meno del 3%. La 3-idrossi- e la 4-idrossi-ropivacaina hanno un'efficacia anestetica locale, benché molto più debole rispetto a quella di ropivacaina.

Durante un'infusione epidurale l'escrezione di entrambi i metaboliti principali, pipecolil-xilidina (PPX) e 3-idrossi-ropivacaina, avviene per via renale.

La concentrazione plasmatica totale di PPX è risultata all'incirca la metà della ropivacaina totale impiegata. Dopo un'infusione epidurale continua nell'arco di 72 ore la concentrazione media di PPX libera è risultata tuttavia 7-9 volte superiore alla concentrazione di ropivacaina libera.

Nei ratti il valore limite per le concentrazioni plasmatiche di PPX libera tossiche per il SNC è risultato 12 volte superiore a quello di ropivacaina libera.

Non vi sono indicazioni di una racemizzazione in vivo di ropivacaina.

Nei bambini sopra 1 anno il modello dei metaboliti principali è risultato simile.

Eliminazione

Il lento assorbimento è il fattore determinante la velocità di eliminazione di ropivacaina (flip-flop). Pertanto, l'emivita di eliminazione è più lunga dopo l'utilizzo epidurale rispetto all'utilizzo endovenoso (4,2 h vs 1,7 h).

La ropivacaina ha una clearance plasmatica totale media di 440 ml/min (387-501), una clearance plasmatica di 8 ml/min per il medicamento non legato, una clearance renale di 1 ml/min.

Dopo somministrazione endovenosa, l'86% della dose viene escreto nelle urine, con soltanto l'1% circa in forma immodificata.

Il principale metabolita è 3-idrossi-ropivacaina, che al 37% circa viene escreto per via urinaria in forma prevalentemente coniugata. L'escrezione urinaria di 4-idrossi-ropivacaina N-dealchilata e 4-idrossidealchilata è dell'1-3%. La 3-idrossi-ropivacaina coniugata e non coniugata mostra concentrazioni rilevabili solo nel plasma.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pediatria

La farmacocinetica di ropivacaina è stata caratterizzata mediante un'analisi aggregata dei dati di 6 studi che hanno incluso complessivamente 192 bambini di età compresa tra 0 e 12 anni. La ropivacaina libera, la clearance di PPX e il volume di distribuzione della ropivacaina libera sono dipendenti sia dal peso corporeo sia dall'età. Ciò fino a quando la funzionalità epatica non è completamente sviluppata. Successivamente dipendono per la maggior parte dal peso corporeo. La maturità della clearance di ropivacaina libera viene apparentemente raggiunta all'età di 3 anni, quella di PPX a 1 anno e quella del volume di distribuzione di ropivacaina libera all'età di 2 anni. Il volume di distribuzione di PPX libera dipende esclusivamente dal peso corporeo.

La clearance di ropivacaina libera nel neonato (0-1 mese) è compresa tra 2,4 e 3,6 l/h/kg e sale a circa 8-16 l/h/kg nel bambino piccolo di età superiore a 6 mesi. Questi valori sono compresi nell'intervallo di quelli degli adulti. I valori complessivi della clearance di ropivacaina per kg di peso corporeo salgono da circa 0,1 l/h/kg nel neonato a 0,15 l/h/kg nel bambino di 1 mese a 0,3-0,6 l/h/kg attorno ai 6 mesi. Il volume di distribuzione di ropivacaina libera per kg di peso corporeo sale da 22 l/kg nel neonato a 26 l/kg nel bambino di 1 mese e a 42-66 l/kg attorno ai 6 mesi. Il volume di distribuzione complessivo per kg di peso corporeo sale da 0,9 l/kg nel neonato a 1,0 l/kg nel bambino di 1 mese e a 1,7-2,6 l/kg attorno ai 6 mesi. L'emivita terminale di ropivacaina nel neonato e nel lattante di 1 mese, rispettivamente di 6 e 5 h, è superiore rispetto alle 3 h osservate nei bambini più grandi. Anche l'emivita terminale (t_1/2) di PPX nel neonato (43 h) e nel lattante di 1 mese (26 h) supera quella dei bambini più grandi (15 h).

All'età di 6 mesi la dose raccomandata per l'infusione epidurale continua cambia. La clearance di ropivacaina libera raggiunge il 34% e la PPX libera raggiunge il 71% del valore maturo. L'esposizione sistemica nei neonati, ma anche nei bambini piccoli (1-6 mesi), è superiore a quella dei bambini più grandi, il che è da ricondurre all'immaturità della funzionalità epatica. Ciò viene però parzialmente compensato dalla riduzione raccomandata della dose del 50% per l'infusione epidurale continua nei bambini sotto i 6 mesi.

Simulazioni della somma delle concentrazioni plasmatiche di ropivacaina libera e di PPX, basate sui parametri farmacocinetici e sulla loro variabilità nell'analisi di popolazione, hanno evidenziato che per un singolo blocco caudale la posologia raccomandata deve essere aumentata di 2,7 volte nel gruppo più giovane e di 7,4 volte nel gruppo di età di 1-10 anni per raggiungere il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% e dunque una tossicità sistemica. Gli aumenti corrispondenti per l'infusione epidurale continua sono di 1,8 e 3,8 volte.

Una compromissione della funzionalità renale non ha effetti o ha solo effetti minimi sulla farmacocinetica di ropivacaina. La clearance renale di PPX è correlata in misura significativa con la clearance della creatinina. L'assenza di correlazione tra esposizione totale, espressa come AUC, e clearance della creatinina mostra che la clearance totale di PPX prevede, oltre all'escrezione renale, anche una fase di eliminazione non renale. Alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale possono presentare un'aumentata esposizione a PPX per via di una bassa clearance non renale. Data la ridotta tossicità di PPX sul SNC rispetto a ropivacaina, le conseguenze cliniche per il trattamento di breve durata sono considerate trascurabili.

Gravidanza

Dopo che la ropivacaina attraversa la barriera placentare, si instaura l'equilibrio rispetto alla sostanza libera non legata. Poiché il legame con le proteine plasmatiche nel feto è inferiore a quello della madre, nella madre viene raggiunta una concentrazione plasmatica totale superiore.

Dati preclinici

Studi di sicurezza in vitro e sugli animali non evidenziano rischi per l'uomo riguardo a mutagenicità, utilizzo singolo e ripetuto e riproduzione. Dal punto di vista della farmacologia di sicurezza, con dosi eccessive occorre attendersi sintomi a carico del SNC (spasmi, che precedono gli effetti cardiovascolari) e cardiotossicità, in misura leggermente minore rispetto a bupivacaina.

Quest'ultima può provocare una rallentata conduzione degli stimoli, un effetto inotropo negativo nonché aritmie e arresto cardiaco in misura dipendente dalla dose. Gli effetti che si manifestano con dosi endovenose elevate possono essere eliminati con successo con adeguate misure di emergenza. Negli ovini, le femmine gravide non hanno evidenziato una maggiore sensibilità agli effetti tossici rispetto ad animali non gravidi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

La solubilità di ropivacaina è limitata a un valore di pH superiore a 6. Ciò va tenuto presente se vengono aggiunte soluzioni alcaline (ad es. carbonati), perché con valori di pH superiori può verificarsi una precipitazione. Il medicamento deve essere miscelato solo con i medicamenti specificati nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

Naropin non contiene conservanti ed è esclusivamente monouso. Qualsiasi residuo inutilizzato di soluzione deve essere gettato dopo l'apertura del contenitore.

La stabilità chimico-fisica di una miscela con i medicamenti specificati nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione» è stata dimostrata per 30 giorni (a 30 °C). Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione per infusione (concentrazione di Naropin di 1-2 mg/ml) è compatibile con: fentanil citrato (1,0-10,0 µg/ml), sufentanil citrato (0,4-4,0 µg/ml), morfina solfato (20-100 µg/ml), clonidina HCl (5,0-50,0 µg/ml).

Il contenitore in polipropilene chiuso non può essere trattato nuovamente in autoclave.

Le fiale sono compatibili con siringhe Luer-lock e Luer-fit.

Numero dell'omologazione

54'015 (Swissmedic)

Confezioni

Naropin 2 mg/ml

Fiale in plastica sterili DuoFit twist-off: 5 × 10 ml e 5 × 20 ml. [B]

Sacca per infusione (Polybag): 5 × 200 ml. [B]

Naropin 5 mg/ml

Fiale in plastica sterili DuoFit twist-off: 5 × 10 ml. [B]

Naropin 7,5 mg/ml

Fiale in plastica sterili DuoFit twist-off: 5 × 10 ml e 5 × 20 ml. [B]

Naropin 10 mg/ml

Fiale in plastica sterili DuoFit twist-off: 5 × 10 ml. [B]

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Stato dell'informazione

Settembre 2024