Informazione professionale - Metronidazole Sintetica
Composizione
Principi attivi
Metronidazolo.
Sostanze ausiliarie
Fosfato disodico diidrato, acido citrico monoidrato, cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.
Metronidazole contiene 318 mg di sodio per sacca da 100 ml.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione per infusione endovenosa pronta all’uso.
1 ml di soluzione per infusione contiene 5 mg di metronidazolo.
1 sacca da 100 ml contiene 500 mg di metronidazolo.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Metronidazole Sintetica è indicato per il trattamento di infezioni dovute o attribuite a germi anaerobi, tenendo conto dello spettro d’azione del metronidazolo.
La soluzione per infusione di Metronidazole Sintetica viene utilizzata in caso di sepsi, batteriemia, ascesso cerebrale, polmonite necrotizzante, osteomielite, febbre puerperale, ascesso pelvico, parametrite, peritonite e infezioni di ferite postoperatorie in cui è stato possibile isolare germi anaerobi.
Metronidazole Sintetica può anche essere somministrato come profilassi e trattamento per infezioni postoperatorie da batteri anaerobi, soprattutto da specie Bacteroides.
Poiché il metronidazolo è inattivo contro i batteri aerobi, per le infezioni miste aerobiche e anaerobiche si deve ricorrere a un ulteriore trattamento antibiotico appropriato.
Consultare le raccomandazioni ufficiali per l'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni volte a ridurre l'aumento della resistenzacontro gli antibiotici.
Posologia/impiego
La somministrazione endovenosa deve essere limitata a pazienti in cui non è possibile l’assunzione per via orale. L’infusione deve essere sostituita con l’assunzione per via orale il prima possibile.
Metronidazole Sintetica viene infuso per via endovenosa a una velocità di 5 ml al minuto.
Il prodotto può anche essere infuso diluito in una soluzione isotonica di cloruro di sodio o in una soluzione di glucosio al 5%.
Posologia abituale
Trattamento delle infezioni anaerobiche
Inizio del trattamento
Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni
Dose iniziale di 15 mg di metronidazolo (= 3 ml di Metronidazole Sintetica) per kg di peso corporeo.
Bambini di età inferiore a 12 anni
7,5 mg di metronidazolo (= 1,5 ml di Metronidazole Sintetica) per kg di peso corporeo ogni 8 ore per 3 giorni, poi ogni 12 ore.
Trattamento di mantenimento
Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni
Dose di mantenimento di 7,5 mg (= 1,5 ml di Metronidazole Sintetica) per kg di peso corporeo ogni 6 ore per 3 giorni, poi ogni 12 ore.
Bambini di età inferiore a 12 anni
7,5 mg di metronidazolo (= 1,5 ml di Metronidazole Sintetica) per kg di peso corporeo ogni 8 ore per 3 giorni, poi ogni 12 ore.
Durata del trattamento
Il trattamento dura generalmente da 5 a 7 giorni. In linea generale, il trattamento non deve superare i 10 giorni. La durata del trattamento può essere prolungata solo in singoli casi motivati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Dose massima giornaliera
4 g di metronidazolo.
Prevenzione delle infezioni anaerobiche postoperatorie
Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni
15 mg di metronidazolo (= 3 ml di Metronidazole Sintetica) per kg di peso corporeo per via endovenosa nell’arco di 30-60 minuti; l’infusione deve essere completata 1 ora prima dell’intervento. Se necessario, è possibile somministrare altri 7,5 mg di metronidazolo (= 1,5 ml di Metronidazole Sintetica) per kg di peso corporeo 6(-8) ore e 12(-16) ore dopo.
Bambini di età inferiore a 12 anni
Come per l’adulto; la dose è di 7,5 mg di metronidazolo (= 1,5 ml di Metronidazole Sintetica) per kg di peso corporeo.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
In caso di grave insufficienza epatica, è importante monitorare i livelli sierici di metronidazolo e, se necessario, ridurre la dose.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
In caso di insufficienza renale, Metronidazole Sintetica può essere somministrato alla normale posologia. In presenza di emodialisi concomitante, si deve tenere conto dell’emivita ridotta del metronidazolo. Dopo l’emodialisi può rendersi pertanto necessaria una dose aggiuntiva. Nei pazienti non sottoposti a emodialisi e con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min può verificarsi un accumulo di metaboliti del metronidazolo. Questi possono essere eliminati rapidamente con l’emodialisi. La dialisi peritoneale non ha alcun effetto.
Pazienti anziani
La dose giornaliera deve essere ridotta nei pazienti anziani.
Controindicazioni
Nella rara eventualità di ipersensibilità al metronidazolo o a qualsiasi altro derivato nitroimidazolico, Metronidazole Sintetica deve essere somministrato solo in presenza di un’infezione pericolosa per la vita e in caso di inefficacia di altri preparati.
L’impiego nel primo trimestre di gravidanza è controindicato.
In caso di gravi disturbi della funzionalità epatica, disturbi ematopoietici (come la granulocitopenia) o malattie del sistema nervoso centrale e periferico, il metronidazolo deve essere somministrato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.
L’impiego in pazienti con sindrome di Cockayne è controindicato (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).
Avvertenze e misure precauzionali
L’insorgenza di una grave reazione di ipersensibilità (ad es. shock anafilattico), comprese sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, richiede l’interruzione immediata della terapia con Metronidazole Sintetica 5 mg/ml e l’avvio di un trattamento di emergenza consolidato da parte di operatori sanitari qualificati.
In caso di trattamento ad alte dosi o di durata superiore a 10 giorni e/o di gravi malattie del sistema nervoso, è necessario un regolare monitoraggio dei parametri biologici e clinici.
Durata massima del trattamento
Di norma, la durata dei trattamenti con metronidazolo o con altri medicamenti a base di nitroimidazolo non può superare i 10 giorni. Il trattamento può essere prolungato oltre tale periodo di tempo solo in casi eccezionali e in indicazioni molto precise. Deve inoltre essere ripetuto il meno possibile. È indispensabile limitare la durata del trattamento, poiché non è escluso che quest’ultimo provochi lesioni a livello dei gameti nell’essere umano. Inoltre, in studi sperimentali condotti sugli animali è stato osservato un aumento di alcuni tumori.
Se, per ragioni imperative, Metronidazole Sintetica viene somministrato per un periodo più lungo di quello raccomandato (durata del trattamento superiore a 10 giorni), occorre controllare a intervalli regolari l’emocromo, in particolare la conta leucocitaria. Inoltre, il paziente deve essere monitorato per rilevare la comparsa di effetti indesiderati, come neuropatie periferiche e centrali (ad es. parestesia, atassia, vertigini,crisi convulsive).
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
Sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) in pazienti trattati conmetronidazolo. Se un paziente trattato con metronidazolo presenta sintomi che indicano una PRES, come cefalee, alterazioni dello stato mentale,convulsioni o disturbi visivi, è necessario eseguire un esame radiologico (ad es. una RM). Se viene diagnosticata una PRES, si raccomandano misureappropriate, che comprendono il monitoraggio della pressione arteriosa e l'interruzione immediata del metronidazolo. La maggior parte dei pazienti siriprende completamente dopo l'adozione di misure appropriate.
Malattia infiammatoria intestinale
L'uso del metronidazolo può aumentare il rischio associato di malattia infiammatoria intestinale (Inflammatory BowelDisease, IBD).
Sistema ematico
I pazienti con anamnesi di discrasia ematica devono essere sottoposti a un controllo della conta leucocitaria prima e dopo il trattamento, nonché in caso di trattamenti ripetuti.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale e in emodialisi
Nei pazienti in emodialisi si deve tenere conto dell’emivita ridotta del metronidazolo. Dopo l’emodialisi può rendersi pertanto necessaria una dose aggiuntiva. Cfr. le istruzioni posologiche speciali nella rubrica «Posologia/impiego».
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
In caso di grave insufficienza epatica, è necessario ridurre la dose e monitorare la concentrazione plasmatica. Metronidazole Sintetica deve essere somministrato con cautela ai pazienti con encefalopatia epatica.
Reazioni cutanee gravi
Con il metronidazolo sono stati segnalati casi di reazioni cutanee bollose gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET), la pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) e reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Se si manifestano sintomi o segni di SSJ, NET, PEAG o DRESS, Metronidazole Sintetica deve essere interrotto immediatamente.
Sistema nervoso
Il metronidazolo può aggravare disturbi gravi del sistema nervoso centrale o periferico già esistenti. In questi pazienti, il metronidazolo deve essere utilizzato solo se i benefici superano chiaramente i rischi. Se si verificano convulsioni, mioclono, neuropatie periferiche, atassia, vertigini o confusione mentale, il trattamento deve essere interrotto. I pazienti devono essere informati del possibile rischio di gravi effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale.
Interazioni con altre sostanze
Sono state osservate interazioni con altri principi attivi somministrati in concomitanza (ad es. micofenolato
mofetile, tacrolimus, amiodarone, litio, ecc.) o con il cibo (ad es. alcol; attenzione: effetto disulfiram-simile (antabuse) del metronidazolo). Queste possono essere clinicamente rilevanti e richiedere il monitoraggio clinico o di laboratorio dei pazienti e/o un aggiustamento della dose. Consultare la rubrica «Interazioni».
Trattamento con litio
In pazienti sottoposti a trattamento concomitante con litio e metronidazolo sono stati osservati casi di ritenzione di litio accompagnati da sintomi di possibile danno renale. Il trattamento con litio deve essere ridotto o interrotto prima della somministrazione di metronidazolo. Se il metronidazolo viene somministrato a pazienti in terapia con litio, è necessario monitorare i livelli plasmatici di litio, nonché i livelli di creatinina ed elettroliti.
Candidiasi
Il trattamento con metronidazolo può aggravare una candidiasi già esistente.
Cancerogenesi/mutagenesi
A causa della mutagenicità e della cancerogenicità del metronidazolo, occorre prestare particolare cautela se si supera la durata terapeutica raccomandata (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).
Neonati con età gestazionale <40 settimane
Durante la prima settimana di vita può verificarsi un accumulo di metronidazolo. La concentrazione sierica di metronidazolo deve essere controllata dopo alcuni giorni di terapia.
Colite pseudomembranosa
In caso di reinfezione, istituire un trattamento adeguato.
Se si manifesta diarrea persistente, probabilmente dovuta a colite pseudomembranosa (nella maggior parte dei casi causata da Clostridium difficile), il trattamento deve essere interrotto e sostituito con una terapia appropriata (ad es. vancomicina). I medicamenti che inibiscono la peristalsi sono controindicati in questo caso.
Metronidazole Sintetica contiene 318 mg di sodio per sacca da 100 ml, pari al 15,9% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per adulto.
Interazioni
Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica del metronidazolo
La somministrazione concomitante di induttori enzimatici (ad es. fenobarbital o fenitoina) accelera la metabolizzazione del metronidazolo (= diminuzione dell’emivita sierica; per il fenobarbital si riduce a 3 ore).
Gli inibitori enzimatici (ad es. cimetidina) inibiscono la degradazione del metronidazolo (= aumento dell’emivita sierica).
Per le interazioni tra metronidazolo e trattamento con litio (rischio di ritenzione di litio) o alcol (rischio di effetto antabuse con rossore, vomito, tachicardia), cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».
Influsso del metronidazolo sulla farmacocinetica di altre sostanze
La somministrazione concomitante di metronidazolo e ciclosporina comporta il rischio di un aumento dei livelli sierici di ciclosporina. Se è necessaria una combinazione di questi due medicamenti, occorre monitorare i livelli sierici di ciclosporina e creatinina.
Il metronidazolo riduce la clearance del 5-fluorouracile, aumentandone la tossicità.
In combinazione con il busulfano è stata segnalata una maggiore tossicità dovuta all’aumento delle concentrazioni plasmatiche di busulfano. La somministrazione concomitante di busulfano e metronidazolo è pertanto sconsigliata.
Interazioni farmacodinamiche
La somministrazione concomitante di disulfiram (antabuse) può causare reazioni psicotiche (cfr. «Effetti indesiderati»).
Il metronidazolo può determinare un aumento dei livelli plasmatici di litio. Il metronidazolo può inibire il metabolismo della carbamazepina e della fenitoina, aumentandone la concentrazione plasmatica.
Influsso sulla farmacocinetica del micofenolato mofetile
Gli antibiotici (ad es. metronidazolo) possono alterare la flora gastrointestinale, riducendo la biodisponibilità orale dei prodotti a base di acido micofenolico. In caso di trattamento concomitante con antinfettivi, si raccomanda un attento monitoraggio clinico e di laboratorio per rilevare eventuali segni di un ridotto effetto immunosoppressivo dell’acido micofenolico (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).
Influsso sulla farmacocinetica del tacrolimus
La somministrazione concomitante con metronidazolo può aumentare la concentrazione ematica di tacrolimus. Il meccanismo proposto è l’inibizione del metabolismo epatico mediato dal CYP3A4. I livelli ematici di tacrolimus e la funzionalità renale devono essere controllati frequentemente e il dosaggio deve essere aggiustato di conseguenza, in particolare dopo l’inizio o l’interruzione della terapia con metronidazolo in pazienti stabilizzati con la terapia con tacrolimus (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).
Influsso sulla farmacocinetica dell’amiodarone
Con la somministrazione concomitante di metronidazolo e amiodarone sono stati segnalati prolungamento dell’intervallo QT e torsioni di punta, in quanto l’inibizione del CYP3A4 può aumentare la concentrazione plasmatica di amiodarone. Se l’amiodarone viene utilizzato in combinazione con il metronidazolo, può essere opportuno controllare l’intervallo QT con un ECG. I pazienti trattati ambulatorialmente devono essere avvisati di prestare particolare attenzione ai sintomi che potrebbero indicare l’insorgenza di una torsione di punta, come vertigini, palpitazioni e sincope (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).
Influsso sulla farmacocinetica del litio
Il metronidazolo può aumentare i livelli plasmatici di litio.
Nei pazienti trattati in concomitanza con litio e metronidazolo è stata segnalata ritenzione di litio associata a possibili segni di insufficienza renale. La terapia con litio deve essere pertanto ridotta o interrotta prima di iniziare il trattamento con metronidazolo. I pazienti trattati con litio mentre ricevono una terapia con metronidazolo devono essere sottoposti al monitoraggio della concentrazione plasmatica di litio e dei livelli di creatinina ed elettroliti (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).
Influsso sulla farmacocinetica dell’alcol (metaboliti)
A causa dell’effetto disulfiram-simile (antabuse) del metronidazolo (rossore, vomito, tachicardia) dovuto all’inibizione dell’acetaldeide deidrogenasi con accumulo del metabolita tossico dell’alcol acetaldeide, al paziente deve essere chiesto di astenersi dal consumo di bevande alcoliche e di medicamenti contenenti alcol durante il trattamento con metronidazolo e il giorno successivo (cfr. anche
«Avvertenze e misure precauzionali»).
Il metronidazolo, un inibitore del CYP4A3, può incrementare l’effetto antagonista sulla vitamina K (derivati cumarinici) aumentando la concentrazione plasmatica di questi substrati del CYP4A3. Se necessario, occorre misurare il tempo di protrombina e aggiustare il dosaggio dell’anticoagulante.
Alcuni antibiotici possono diminuire l’effetto dei contraccettivi orali riducendone la concentrazione plasmatica. Con il metronidazolo sono stati segnalati casi isolati di mancanza di efficacia.
Gravidanza, allattamento
Poiché il metronidazolo attraversa facilmente i tessuti, la placenta non rappresenta una barriera. Il livello nel latte materno è elevato (oltre il 50% della concentrazione sierica).
In caso di utilizzo illimitato di nitroimidazoli da parte della madre, il nascituro o il neonato è esposto al rischio di cancro o danno cromosomico. Ad oggi non ci sono prove certe indicanti un effetto negativo sull’embrione o sul feto.
Gravidanza
La sicurezza dell’utilizzo del metronidazolo in gravidanza non è stata sufficientemente dimostrata. I dati segnalati sono contrastanti, soprattutto per quanto riguarda l’inizio della gravidanza. Alcuni studi hanno evidenziato tassi più elevati di malformazioni. Il rischio di eventuali effetti tardivi, compreso il rischio cancerogeno, non è attualmente noto.
Primo trimestre
La somministrazione nel primo trimestre di gravidanza è controindicata.
Secondo e terzo trimestre
Nel secondo e nel terzo trimestre, il metronidazolo deve essere utilizzato solo se strettamente indicato.
Allattamento
L’allattamento deve essere interrotto durante la somministrazione di Metronidazole Sintetica. Al termine del trattamento è necessario attendere almeno 2-3 giorni (corrispondenti a 5 emivite del metronidazolo) prima di riprendere ad allattare.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Poiché Metronidazole Sintetica può causare vari disturbi del sistema nervoso e degli occhi (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»), la capacità di condurre veicoli e impiegare macchine può risultare compromessa.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati del metronidazolo sono generalmente dose-dipendenti.
Elenco degli effetti indesiderati
Sono state utilizzate le seguenti frequenze: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10’000, <1/1000), «molto raro» (<1/10’000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro: granulocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia, depressione del midollo osseo. In questi casi, il trattamento deve essere interrotto.
Non nota: leucopenia, anemia aplastica.
Disturbi del sistema immunitario
Sono state segnalate le seguenti reazioni di ipersensibilità:
Non comune: eruzioni cutanee.
Raro: anafilassi fino allo shock anafilattico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Non nota: angioedema.
Disturbi psichiatrici
Molto raro: disturbi psichiatrici, tra cui confusione e allucinazioni.
Non nota: depressione.
Patologie del sistema nervoso
Molto raro: encefalopatia, cefalea, sonnolenza, vertigini, disturbi della vista e del movimento, atassia, disartria, convulsione.
Non nota: sonnolenza o insonnia, mioclono, convulsioni, neuropatie periferiche come ad es. parestesie, dolore, pelle d’oca, formicolo agli arti, meningite asettica, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie dell’occhio
Molto raro: diplopia, miopia.
Non nota: crisi oculogira, neuropatia ottica/neurite.
Patologie gastrointestinali
Raro: colite pseudomembranosa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono stati segnalati rari casi di pancreatite reversibile.
Non nota: vomito, nausea, diarrea, glossite, stomatite, rigurgito amaro, dolore addominale superiore, alterazioni del gusto (sapore metallico), lingua saburrale, anoressia, disfagia.
Patologie epatobiliari
Molto raro: anomalie nei test di funzionalità epatica.
Non nota: epatite, ittero.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, prurito, orticaria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Non nota: pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), eritema multiforme, rossore, reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici DRESS* (*applicabile solo alla somministrazione sistemica di metronidazolo).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto raro: artralgia, mialgia.
Patologie renali e urinarie
Comune: disuria, cistite, incontinenza urinaria e superinfezione da Candida nell’area genitale.
Non comune: colorazione scura causata da un metabolita del metronidazolo.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non nota: irritazioni dei capillari (fino alla tromboflebite), debolezza, febbre.
Descrizione di alcuni effetti indesiderati
Sindrome di Cockayne:
In pazienti con sindrome di Cockayne sono stati segnalati casi di epatotossicità grave irreversibile/insufficienza epatica acuta, compresi casi fatali con esordio molto rapido dopo l’inizio dell’uso sistemico di metronidazolo (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
I principali sintomi di un sovradosaggio sono disturbi del sistema nervoso centrale fino a neuropatie periferiche, mialgie e parestesie. I sintomi sono reversibili con l’interruzione della somministrazione di metronidazolo.
In seguito a sovradosaggi con dosi singole fino a 15 g di metronidazolo sono stati descritti i seguenti sintomi: nausea, vomito, iperreflessia, atassia, tachicardia, dispnea e disorientamento. Non sono stati segnalati decessi.
Trattamento
Non esiste un antidoto specifico per il metronidazolo. In caso di sovradosaggio acuto, è necessario un trattamento sintomatico (emodialisi). In caso di intossicazione cronica da metronidazolo, la regressione dei sintomi può richiedere 2-6 mesi.
Proprietà/effetti
Codice ATC
J01XD01
Antinfettivo imidazolico
Meccanismo d’azione
Il metronidazolo in sé è inattivo. È un componente stabile, in grado di penetrare nei microrganismi. In condizioni anaerobiche si formano radicali nitrosile che agiscono sul DNA attraverso la piruvato ferredossina ossidoreduttasi microbica, con ossidazione di ferredossina e flavodossina. Questi radicali nitrosile formano dei legami con le coppie di basi del DNA, determinando la rottura delle catene di DNA e la morte cellulare.
Farmacodinamica
Il metronidazolo, un derivato sintetico del nitroimidazolo, è attivo contro la maggior parte dei batteri anaerobi obbligati e contro i protozoi. L’effetto battericida si estende ai seguenti batteri e protozoi parassiti:
Germi sensibili: Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Peptoniphilus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Trichomonas vaginalis. La MIC per i batteri anaerobi sensibili è compresa tra 0,1 e 8 µg/ml.
Germi occasionalmente sensibili: actinomiceti, Propionibacterium (MIC 8-16 µg/ml).
Germi resistenti: germi aerobi e anaerobi facoltativi (MIC >16 µg/ml).
Parassiti sensibili: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis (MIC <3 µg/ml); Giardia lamblia (MIC 0,8-32 µg/ml); Balantidium coli.
Rapporto PK/PD
L’efficacia del metronidazolo dipende principalmente dal rapporto tra la concentrazione sierica massima (cmax) e la concentrazione minima inibente (MIC) rilevante per il microrganismo in questione.
Breakpoint
Per testare il metronidazolo viene utilizzata le serie di diluizioni abituali. Al fine di distinguere i microrganismi sensibili da quelli resistenti sono state stabilite le seguenti concentrazioni minime inibenti:
anaerobi Gram-positivi (S: ≤4 mg/l, R >4 mg/l);
anaerobi Gram-negativi (S: ≤4 mg/l, R >4 mg/l);
Helicobacter pylori (S: ≤8 mg/l, R >8 mg/l).
Resistenze
All’interno del gruppo dei nitroimidazoli esiste una resistenza crociata completa. Raramente sono emersi ceppi resistenti di Trichomonas vaginalis e, in relazione al trattamento a lungo termine, ceppi resistenti di Bact. fragilis e altri batteri anaerobi. La prevalenza della resistenza acquisita di alcune singole popolazioni può variare geograficamente e nel tempo. Pertanto, in particolare per il trattamento adeguato di infezioni gravi, occorre disporre di informazioni specifiche sulla resistenza a livello locale. Soprattutto in caso di infezioni gravi o di fallimento del trattamento, è essenziale effettuare una diagnosi microbiologica che comprenda la determinazione delle specie dei microrganismi e la loro sensibilità al metronidazolo.
Efficacia clinica
Nessun dato disponibile.
Farmacocinetica
Assorbimento
La biodisponibilità del metronidazolo dopo infusione endovenosa è del 100%. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.
Con la somministrazione e.v. di 500 mg di metronidazolo in 20 minuti è stata determinata una concentrazione sierica media di circa 18 µg/ml. Con la somministrazione e.v. di 500 mg di metronidazolo ogni 8 ore si raggiunge una concentrazione sierica media di 14 µg/ml. I livelli sierici minimi sono superiori alla concentrazione minima inibente per i germi sensibili.
Distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche è basso (inferiore al 20%), con un volume di distribuzione di 0,64-0,71 l/kg nei neonati e di 0,51-1,1 l/lg negli adulti. Il metronidazolo si diffonde rapidamente in quasi tutti i tessuti e i liquidi corporei e si ritrova principalmente nei polmoni, nei reni, nel fegato, nella cute, nelle ossa, nella bile, negli ascessi cerebrali, nel liquido cefalorachidiano, nella saliva, nel liquido seminale e nelle secrezioni vaginali a concentrazioni equivalenti a quelle nel siero.
Il metronidazolo attraversa la parete placentare e passa nel latte materno. I livelli sierici e tissutali nel feto possono raggiungere il livello sierico materno. Il legame con le proteine è inferiore al 20%.
Metabolismo
Il metronidazolo viene metabolizzato nel fegato mediante glucuronidazione.
L’emivita plasmatica è di 6-10 ore. Il 30-60% di una dose somministrata e.v. viene metabolizzato nel fegato; il principale metabolita nel siero è il metabolita idrossilato, che mantiene circa il 30% dell’attività chemioterapica (antiparassitaria o antibatterica) del metronidazolo. Il principale metabolita nelle urine è il metabolita acido, che non ha più alcuna attività antimicrobica.
Eliminazione
La maggior parte (60-80% nell’arco di 48 ore) del metronidazolo viene eliminata principalmente per via renale sotto forma di metaboliti. Quantità minime (6-15%) sono presenti anche nelle feci. L’emivita di eliminazione del metronidazolo è di circa 8 ore, mentre quella dei metaboliti idrossilati è leggermente più lunga.
Cinetica in situazioni cliniche particolari
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Insufficienza renale: l’emivita plasmatica di 6-8 ore rimane invariata in caso di insufficienza renale. In caso di lieve insufficienza renale, l’eliminazione risulta solo leggermente prolungata. Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min non sottoposti a emodialisi si osserva un accumulo di metaboliti del metronidazolo. Questi possono essere rapidamente eliminati con l’emodialisi.
Insufficienza epatica: l’emivita plasmatica di 6-8 ore può risultare prolungata in caso di insufficienza epatica. Nei pazienti in emodialisi si riduce a 2 ore e mezza. Una grave insufficienza epatica comporta un ritardo nella clearance plasmatica.
Dialisi: il metronidazolo e i suoi metaboliti sono facilmente dializzabili. La dialisi peritoneale non ha alcun effetto sulla concentrazione plasmatica di metronidazolo.
Geriatria: l’eliminazione renale risulta ritardata nei pazienti anziani.
Neonati: l’emivita risulta prolungata nei neonati.
Dati preclinici
Tossicità a dosi ripetute
Nel cane è stata osservata tossicità a dosi ripetute sotto forma di nistagmo, atassia e tremore. Dopo aver studiato le scimmie per oltre un anno è stato dimostrato un aumento dose-dipendente della degenerazione epatocellulare.
Cancerogenicità
Il metronidazolo si è rivelato cancerogeno nei topi e nei ratti. Tuttavia, studi simili sui criceti hanno prodotto risultati negativi e ampi studi epidemiologici sull’uomo non hanno fornito prove che suggeriscano un elevato rischio cancerogeno.
Il metronidazolo è inoltre risultato mutageno nei test in vitro su batteri. Tuttavia, gli studi in vitro su cellule di mammifero e quelli in vivo sui roditori e nell’uomo non hanno fornito prove sufficienti per concludere che il metronidazolo abbia un effetto mutageno.
Tossicità per la riproduzione
Gli studi sugli animali nei ratti a dosi fino a 200 mg/kg di peso corporeo e nei conigli a dosi fino a 150 mg/kg di peso corporeo al giorno non hanno mostrato effetti teratogeni o altri effetti embriotossici.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Terapia combinata
Metronidazole Sintetica può essere somministrato da solo o in concomitanza (ma non mescolato) con altri agenti chemioterapici batteriologicamente adatti e utilizzati per via parenterale.
Influenza su metodi diagnostici
Il metronidazolo interferisce con la determinazione enzimatica spettrometrica di AST, ALT, LDH, trigliceridi e glucosio esochinasi, con conseguente riduzione dei relativi valori (anche pari allo zero).
Il metronidazolo evidenzia un elevato assorbimento alla lunghezza d’onda alla quale viene determinato il NADH. Pertanto, concentrazioni elevate di enzimi epatici possono essere mascherate se si utilizzano metodi a flusso continuo, basati sulla determinazione della riduzione dell’endpoint nel NADH. Sono stati segnalati livelli di enzimi epatici insolitamente bassi, compresi valori pari a zero.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo l’apertura
Non conservare i contenitori aperti e smaltire il prodotto non utilizzato.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) nella confezione originale, al riparo dalla luce fino al momento dell’uso. Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
I contenitori aperti non devono essere conservati; la quantità residua della soluzione deve essere smaltita.
Numero dell’omologazione
55280 (Swissmedic).
Confezioni
Sacca PP 1, 10 × 100 ml [B]
Titolare dell’omologazione
Sintetica SA, Mendrisio.
Stato dell’informazione
Settembre 2025