Metalyse® 5'000 U – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Tenecteplase (prodotto in una linea di cellule ovariche di criceto cinese (CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante)

Sostanze ausiliarie

• Polvere: L-arginina, acido fosforico, polisorbato 20
• Tracce residue: gentamicina dal processo di produzione

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per soluzione iniettabile per somministrazione endovenosa.

Ogni flaconcino contiene 5'000 (25 mg) di tenecteplase.

La soluzione ricostituita pronta all'uso contiene 1'000 U (5 mg) di tenecteplase per ml.

Il titolo di tenecteplase è espresso in unità (U) utilizzando un riferimento standard che è specifico per tenecteplase e non è paragonabile alle unità utilizzate per altri agenti trombolitici.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia trombolitica in pazienti adulti con ictus ischemico acuto (AIS) entro una finestra temporale di 4,5 ore dall'ultima volta in cui il paziente è stato visto/sentito in condizioni di normalità senza sintomi e dopo aver escluso la presenza di un'emorragia intracranica.

Posologia/Impiego

Metalyse deve essere prescritto solo da un medico esperto nel trattamento delle patologie neurovascolari e nell'utilizzo del trattamento trombolitico, che disponga delle attrezzature necessarie per monitorare il trattamento.

Il trattamento con Metalyse deve essere iniziato il prima possibile ed entro 4,5 ore dall'ultima volta in cui il paziente è stato visto/sentito in condizioni di normalità senza sintomi e dopo aver escluso la presenza di un'emorragia intracranica mediante idonee tecniche di imaging. L'effetto del trattamento è tempo-dipendente; pertanto un trattamento precoce aumenta la probabilità di un esito favorevole.

Metalyse deve essere somministrato sulla base del peso corporeo con una dose singola massima di 5'000 unità (25 mg) di tenecteplase.

Il volume necessario per somministrare la dose totale corretta può essere calcolato dal seguente schema (Tabella 1):

Tabella 1

Terapia concomitante

Medicamenti che influenzano la coagulazione/la funzione delle piastrine

La sicurezza e l'efficacia di questo schema terapeutico con trattamento concomitante di eparina o antiaggreganti piastrinici come l'acido acetilsalicilico nelle prime 24 ore dopo il trattamento con Metalyse non sono state sufficientemente studiate. Pertanto, la somministrazione di eparina per via endovenosa o di antiaggreganti piastrinici come l'acido acetilsalicilico deve essere evitata nelle prime 24 ore dopo il trattamento con Metalyse a causa di un aumentato rischio di sanguinamento.

Qualora l'eparina sia necessaria per altre indicazioni, la dose non deve superare 10'000 U.I. al giorno e deve essere somministrata per via sottocutanea.

Trombectomia

I pazienti idonei devono ricevere tenecteplase per via endovenosa anche qualora venga presa in considerazione una trombectomia meccanica.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani (> 80 anni)

Metalyse deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani (> 80 anni) a causa di un aumentato rischio di sanguinamento (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di Metalyse, preparato iniettabile nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni finora non sono stati esaminati.

Modo di somministrazione corretto

La soluzione ricostituita deve essere somministrata per via endovenosa ed è destinata all'uso immediato.

La dose necessaria deve essere somministrata come singolo bolo endovenoso nell'arco di circa 5-10 secondi.

Per indicazioni sulla preparazione della soluzione iniettabile prima della somministrazione e la sua corretta somministrazione, vedere la rubrica «Altre indicazioni»

Tracciabilità

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Controindicazioni

Metalyse è controindicato:

• in pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo tenecteplase, alla gentamicina (traccia residua del processo di produzione) o a uno dei costituenti
• in situazioni associate a un rischio di sanguinamento, come:
• sanguinamento grave (acuto o nei 6 mesi precedenti)
• pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante orale efficace (ad es. antagonisti della vitamina K con un INR > 1,3) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
• una storia nota o accertata o un sospetto di emorragia intracranica, incluse emorragie subaracnoidee
• ictus ischemico acuto senza deficit neurologici invalidanti
• anamnesi di qualsiasi disturbo del sistema nervoso centrale (ad es. neoplasia, aneurisma, intervento intracranico o intraspinale)
• diatesi emorragica nota
• ipertensione grave non controllata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
• trauma recente alla testa e al cranio
• grave disturbo della funzionalità epatica, incluse insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee) ed epatite attiva
• malattia ulcerativa gastrointestinale attiva
• aneurismi arteriosi noti e/o malformazioni arterovenose note
• neoplasia con rischio emorragico aumentato
• endocardite batterica, pericardite
• pancreatite acuta
• parto
• recente puntura di un vaso sanguigno non comprimibile, ad es. della vena succlavia o giugulare

Avvertenze e misure precauzionali

Informazioni generali

Il dosaggio appropriato di Metalyse deve essere scelto con attenzione e in base all'indicazione terapeutica. Metalyse 5'000 U (25 mg) è destinato esclusivamente all'uso nell'ictus ischemico acuto.

Il trattamento deve essere eseguito sotto la responsabilità di medici qualificati ed esperti nel trattamento delle patologie neurovascolari. Per la verifica dell'indicazione al trattamento possono essere prese in considerazione misure diagnostiche da remoto, secondo necessità (cfr. rubrica «Posologia/impiego»; Terapia trombolitica dell'ictus ischemico acuto).

Sanguinamenti

L'effetto collaterale più comunemente osservato durante la terapia con Metalyse è il sanguinamento. La terapia concomitante con altri principi attivi che influiscono sulla coagulazione o sulla funzione delle piastrine (ad es. eparina) può contribuire al sanguinamento (cfr. anche «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

Poiché la fibrina subisce una lisi durante la terapia con Metalyse, può verificarsi sanguinamento nel sito di una recente iniezione. Pertanto, la terapia trombolitica richiede un'attenzione particolare per tutti i possibili siti in cui può verificarsi un sanguinamento (inclusi i siti di inserzione del catetere, i siti di iniezione arteriosa e venosa, i siti di incannulazione e i siti di puntura da ago). Durante il trattamento con Metalyse occorre evitare l'uso di cateteri rigidi e di iniezioni intramuscolari e la manipolazione non essenziale del paziente.

I sanguinamenti si osservano più comunemente nel sito di iniezione, non comunemente nel tratto urogenitale e a livello gengivale.

In caso di sanguinamenti gravi, in particolare di emorragie cerebrali, la terapia concomitante con eparina deve essere interrotta immediatamente. Se l'eparina è stata somministrata entro 4 ore prima dell'inizio del sanguinamento, si deve considerare la somministrazione di protamina.

Per i pochi pazienti che non rispondono a queste misure prudenziali è indicato un utilizzo corretto di prodotti di trasfusione. Si deve considerare la trasfusione di crioprecipitato, plasma fresco congelato e piastrine, con rivalutazione dei valori clinici e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Con l'infusione di crioprecipitato è auspicabile un livello di fibrinogeno pari a 1 g/l. Come ultima alternativa si raccomanda l'uso di agenti antifibrinolitici.

Nei seguenti casi, l'uso di Metalyse è associato a un aumento del rischio e deve essere valutato rispetto ai benefici attesi:

• Basso peso corporeo (sotto 60 kg)
• Pazienti in terapia anticoagulante orale. L'uso di Metalyse può essere preso in considerazione solo se i test appropriati dimostrano che l'attività anticoagulante non è più clinicamente rilevante (ad es. INR < 1,3) (cfr. «Controindicazioni»).
• Rianimazione cardiopolmonare o massaggio cardiaco prolungati (> 2 minuti) o traumatici
• Iniezione intramuscolare recente o traumi minori recenti, come ad es. biopsie, punture di grandi vasi
• Storia di ictus o attacchi ischemici transitori (TIA)

Le emorragie intracerebrali rappresentano gli effetti indesiderati più comuni nel trattamento dell'ictus ischemico acuto, senza tuttavia comportare un aumento della morbilità o della mortalità complessive.

L'uso di Metalyse può causare un rischio aumentato di emorragia intracranica in pazienti con ictus ischemico acuto.

Ciò riguarda in particolare i seguenti casi:

• tutte le situazioni che implicano un aumento del rischio di sanguinamento, incluse quelle elencate nella rubrica «Controindicazioni»
• inizio ritardato del trattamento
• i pazienti pre-trattati con acido acetilsalicilico (ASA) possono essere esposti a un rischio maggiore di emorragie intracerebrali e/o di mortalità, in particolare se il trattamento con Metalyse viene ritardato
• rispetto ai pazienti più giovani, i pazienti di età avanzata (superiore a 80 anni) possono presentare un esito meno favorevole indipendentemente dal trattamento e un rischio aumentato di emorragie intracerebrali, se sottoposti a trattamento trombolitico. In generale, il rapporto rischio-beneficio della trombolisi in pazienti di età avanzata rimane positivo. La trombolisi nei pazienti con AIS deve essere valutata sulla base del rapporto rischio-beneficio individuale.

Il trattamento non deve essere iniziato oltre le 4,5 ore dall'ultima volta in cui il paziente è stato visto/sentito in condizioni di normalità senza sintomi, a causa di un rapporto rischio-benefico sfavorevole che si basa principalmente su quanto segue:

• gli effetti positivi del trattamento diminuiscono nel tempo
• il tasso di mortalità aumenta, in particolare nei pazienti precedentemente trattati con ASA
• il rischio di sanguinamenti sintomatici aumenta.

Ipersensibilità

Le reazioni da ipersensibilità immunomediate associate alla somministrazione di Metalyse possono essere causate dal principio attivo tenecteplase, dalla gentamicina (traccia residua del processo di produzione) o da una delle sostanze ausiliarie (cfr. anche rubrica «Controindicazioni»).

Non è stata osservata alcuna formazione continua di anticorpi verso tenecteplase dopo il trattamento. Tuttavia, non ci sono esperienze sistematiche con la somministrazione ripetuta di Metalyse.

Vi è anche il rischio di reazioni da ipersensibilità mediata da meccanismi non immunologici.

L'angioedema rappresenta la reazione da ipersensibilità più comune segnalata in associazione alla somministrazione di Metalyse. Questo rischio può essere aumentato nell'indicazione di «ictus ischemico acuto» e/o a causa del trattamento concomitante con ACE-inibitori.

I pazienti trattati con Metalyse devono essere monitorati per la comparsa di angioedema durante e fino a 24 ore dopo la somministrazione.

Qualora si verifichi una reazione da ipersensibilità grave (ad es. un angioedema), deve essere tempestivamente avviato il trattamento adeguato, che potrebbe includere anche l'intubazione.

Tromboembolia

L'uso di Metalyse può aumentare il rischio di eventi tromboembolici in pazienti con trombi esistenti, ad es. trombo del cuore sinistro (stenosi mitralica, fibrillazione atriale, ecc.).

Monitoraggio della pressione arteriosa

Per avviare il trattamento trombolitico, un'ipertensione non controllata o una pressione arteriosa (PA) sistolica > 185 mmHg o una PA diastolica > 110 mmHg devono essere trattate con attenzione. È necessario monitorare la pressione arteriosa durante le prime 24 ore. In caso di PA sistolica > 180 mmHg o di PA diastolica > 105 mmHg è possibile somministrare una terapia antipertensiva per via endovenosa.

Gruppi di pazienti speciali con un rapporto rischio-beneficio sfavorevole

Il rapporto rischio-beneficio di una terapia trombolitica è considerato meno favorevole, benché comunque positivo, nei pazienti con storia di ictus o in quelli affetti da diabete noto non controllato.

Il rapporto rischio-beneficio della somministrazione di Metalyse nei pazienti con ictus va attentamente valutato nei seguenti casi:

• Rapido miglioramento dei sintomi
• Infarto esteso (ad es. NIHSS > 25)
• Convulsioni all'esordio dell'ictus
• Trauma grave alla testa o alla colonna vertebrale nel recente passato o intervento chirurgico maggiore (ad es. cardiaco, toracico, addominale o ortopedico)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) elevato al momento della valutazione iniziale del paziente
• Conta piastrinica inferiore a 100'000/mm³
• Glicemia < 50 mg/dl o > 400 mg/dl (< 2,8 mmol/l o > 22,2 mmol/l). Deve essere corretta prima di iniziare il trattamento.

Edema cerebrale

La riperfusione dell'area ischemica può causare edema cerebrale nella zona infartuata.

Bambini e adolescenti

Metalyse non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia.

Sostanze ausiliarie

Metalyse 5'000 U contiene 2,0 mg di polisorbato 20 in ogni flaconcino. I polisorbati possono causare reazioni allergiche.

Interazioni

Medicamenti che influiscono sulla coagulazione/sulla funzione delle piastrine

I medicamenti che influiscono sulla coagulazione o che alterano la funzione delle piastrine possono aumentare il rischio di sanguinamento e devono quindi essere evitati nelle prime 24 ore dopo il trattamento di un ictus ischemico acuto con Metalyse, vedere anche la rubrica «Controindicazioni».

ACE-inibitori

Il trattamento concomitante con ACE-inibitori può aumentare il rischio di sviluppare una reazione da ipersensibilità (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri medicamenti

Gli studi accademici randomizzati pubblicati, condotti su oltre 2'000 pazienti trattati con tenecteplase, non hanno evidenziato interazioni clinicamente rilevanti con altri medicamenti comunemente utilizzati in pazienti con ictus ischemico acuto.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

È disponibile un numero limitato di dati sull'uso di Metalyse in donne in gravidanza.

Nelle femmine gravide, gli studi preclinici con tenecteplase hanno mostrato sanguinamenti e mortalità secondaria dovuta all'attività farmacologica nota del preparato. In alcuni casi si sono verificati aborti e riassorbimento del feto (effetti osservati solo con somministrazione ripetuta). Tenecteplase non è considerato teratogeno (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono disponibili esperienze con l'uso di Metalyse in donne in gravidanza. Metalyse non deve essere usato durante la gravidanza e l'allattamento, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Non è noto se tenecteplase sia escreto nel latte materno umano. Si raccomanda cautela quando Metalyse viene somministrato a una donna in fase di allattamento. Il latte materno deve essere eliminato nelle prime 24 ore dopo la terapia trombolitica.

Fertilità

Per tenecteplase (Metalyse) non sono disponibili né dati clinici né studi preclinici sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Gli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine non sono stati esaminati.

Effetti indesiderati

Come per altri agenti trombolitici, il sanguinamento è stato l'effetto indesiderato più comunemente osservato con Metalyse. I sanguinamenti possono verificarsi in qualsiasi sede o cavità corporea, incluse le emorragie intracraniche, e possono portare a situazioni pericolose per la vita, a disabilità permanente o alla morte.

Gli eventi emorragici possono essere suddivisi in due categorie:

• Sanguinamenti superficiali, generalmente nel sito di iniezione
• Emorragie interne in qualsiasi sede o cavità corporea.

Alle emorragie intracraniche possono essere associati sintomi neurologici come sonnolenza, afasia, emiparesi, convulsioni.

Ad eccezione dell'insorgenza di aritmie da riperfusione nell'indicazione di «infarto miocardico acuto» e della frequenza di emorragie intracraniche nell'indicazione «ictus ischemico acuto» come effetti indesiderati, il profilo di sicurezza di Metalyse nelle indicazioni «ictus ischemico acuto» e «infarto miocardico acuto» è considerato comparabile sulla base dei risultati terapeutici dimostrati nell'ambito di studi clinici accademici randomizzati pubblicati e sulla scorta di dati di real world evidence (RWE).

Le categorie di frequenza utilizzate sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattoidi (inclusi eruzione cutanea, orticaria, broncospasmi, edema della laringe)

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: emorragie intracraniche (come emorragia cerebrale, ematomi cerebrali, ictus emorragico, trasformazione emorragica di ictus, ematoma intracranico, emorragia subaracnoidea), inclusi sintomi associati come sonnolenza, disturbi del linguaggio, emiparesi e crisi convulsive

Patologie dell'occhio

Non comune: emorragia oculare, soprattutto in pazienti con retinopatia diabetica

Patologie cardiache

Raro: sanguinamenti pericardici

Patologie vascolari

Molto comune: sanguinamenti (21%)

Raro: embolia (tromboembolia)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi

Raro: sanguinamenti polmonari

Patologie gastrointestinali

Comune: sanguinamenti gastrointestinali (come sanguinamenti gastrici, ulcere gastriche con emorragia, sanguinamento del retto, ematemesi, melena, emorragia della bocca)

Non comune: sanguinamenti retroperitoneali (come ematoma retroperitoneale)

Frequenza non nota: nausea, vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: ecchimosi

Patologie renali e urinarie

Comune: emorragia urogenitale (come ematuria, sanguinamento delle vie urinarie)

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: sanguinamenti nel sito di iniezione/di puntura da ago

Esami diagnostici

Raro: diminuzione della pressione arteriosa

Frequenza non nota: temperatura corporea aumentata

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Frequenza non nota: embolie adipose (embolie da cristalli di colesterolo), che può portare alle corrispondenti conseguenze negli organi coinvolti

Procedure mediche e chirurgiche

Frequenza non nota: necessità di trasfusioni

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

In caso di sovradosaggio, può sussistere un aumento del rischio di sanguinamento.

Trattamento

In caso di sanguinamenti gravi persistenti può essere presa in considerazione una terapia sostitutiva (plasma, piastrine). Cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B01AD11

Meccanismo d'azione

Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrinospecifico (t-PA) che deriva dal t-PA nativo tramite modifiche in tre punti della molecola. Si lega alla componente fibrinica del trombo (coagulo di sangue) e converte il plasminogeno legato al trombo in plasmina, portando così alla dissoluzione del trombo. Tenecteplase ha una più alta fibrinospecificità e una maggiore resistenza all'inattivazione da parte dell'inibitore endogeno (PAI-1) rispetto al t-PA nativo.

Farmacodinamica

Dopo la somministrazione di tenecteplase, sono stati osservati un consumo dose-dipendente di α₂-antiplasmina (l'inibitore in fase fluida della plasmina) e un concomitante aumento della formazione di plasmina sistemica. Questa osservazione è coerente con l'effetto atteso di attivazione del plasminogeno. In studi comparativi (tenecteplase vs alteplase) è stata osservata una riduzione inferiore al 15% del fibrinogeno e inferiore al 25% del plasminogeno in pazienti trattati con la dose massima di tenecteplase (10'000 U, corrispondenti a 50 mg), mentre alteplase ha causato una diminuzione di circa il 50% del fibrinogeno e del plasminogeno. A 30 giorni non è stata osservata una formazione clinicamente rilevante di anticorpi. Tuttavia, non sono disponibili dati relativi alla somministrazione ripetuta.

Efficacia clinica

Studio AcT

Lo studio AcT (Alteplase Compared to Tenecteplase) è stato disegnato come uno studio di registro controllato, in aperto, randomizzato, prospettico, pragmatico di tenecteplase somministrato per via endovenosa rispetto ad alteplase somministrato per via endovenosa, finalizzato a dimostrare la non inferiorità di tenecteplase rispetto ad alteplase in pazienti con ictus ischemico acuto entro 4,5 ore dall'esordio dei sintomi altrimenti idonei a trombolisi endovenosa conformemente alle linee guida attuali. Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario dimostrando una non inferiorità clinicamente rilevante di tenecteplase 0,25 mg/kg (max. 25 mg) rispetto ad alteplase 0,9 mg/kg (max. 90 mg): 296 pazienti (36,9%) su 802 nel gruppo tenecteplase e 266 pazienti (34,8%) su 765 nel gruppo alteplase hanno raggiunto un punteggio mRS di 0-1 a 90-120 giorni (differenza di rischio non aggiustata 2,1% [IC 95% da -2,6 a 6,9] con cui è stato raggiunto il margine di non inferiorità del -5% prestabilito).

I principali outcome di sicurezza sono stati emorragia intracerebrale sintomatica, angioedema orolinguale e sanguinamenti extracranici che richiedono emotrasfusione, tutti verificatisi entro 24 ore dalla somministrazione del trombolitico, e mortalità a 90 giorni per tutte le cause.

Non sono state osservate differenze significative per quanto riguarda i tassi di emorragia intracerebrale sintomatica entro 24 ore.

I tassi di emorragia intracranica identificata tramite imaging (valutati in cieco rispetto allo stato dei sintomi e al trattamento assegnato) non hanno mostrato alcuna differenza tra i due gruppi e i tassi di ematoma parenchimale di tipo II identificato tramite imaging (ossia ematomi che occupano ≥30% dell'area infartuata, con evidente effetto massa) sono risultati uguali ai tassi di emorragia intracranica sintomatica osservati nello studio. A 90 giorni dal trattamento non sono state osservate differenze significative nel tasso di mortalità a 90 giorni. L'incidenza di angioedema orolinguale e di sanguinamenti extracranici che necessitano di emotrasfusione è stata rara e simile in entrambi i gruppi (cfr. Tabella 2).

Tabella 2: Incidenza dei principali risultati di sicurezza nel gruppo tenecteplase e nel gruppo alteplase

Studio EXTEND-IA-TNK

Lo studio EXTEND-IA TNK è stato disegnato per valutare se tenecteplase, somministrato entro 4,5 ore dall'esordio dell'ictus ischemico in pazienti con terapia endovascolare programmata, fosse non inferiore ad alteplase nel raggiungimento della riperfusione all'angiogramma iniziale.

I pazienti con ictus ischemico che presentavano un'occlusione dell'arteria carotide interna, dell'arteria basilare o dell'arteria cerebrale media e idonei a sottoporsi a trombectomia sono stati randomizzati a ricevere il trattamento con tenecteplase 0,25 mg/kg o alteplase 0,9 mg/kg entro 4,5 ore dall'insorgenza dei sintomi. Ciascun gruppo di trattamento era composto da 101 pazienti. L'endpoint primario era una riperfusione maggiore del 50% dell'area ischemica coinvolta o l'assenza di un trombo rinvenibile al momento della valutazione angiografica iniziale. Prima di tutto è stata testata la non inferiorità di tenecteplase, seguita dalla superiorità.

L'endpoint primario è stato raggiunto nel 22% dei pazienti trattati con tenecteplase rispetto al 10% dei pazienti trattati con alteplase (differenza di incidenza: 12%; IC 95% 2; 21; tasso di incidenza: 2,2; IC 95% 1,1; 4,4;).

Gli endpoint secondari comprendevano il punteggio mRS a 90 giorni.

All'analisi ordinale del punteggio calcolato sulla scala Rankin modificata (punteggio mRS) a 90 giorni, i pazienti del gruppo tenecteplase hanno raggiunto uno score mediano di 2 (range interquartile 0-3) indicativo di una funzione significativamente migliore rispetto allo score mediano di 3 (range interquartile 1-4) dei pazienti del gruppo alteplase (odds ratio complessivo 1,7; IC 95% da 1,0 a 2,8; p = 0,04). Per quanto riguarda l'incidenza del recupero dell'indipendenza funzionale (punteggio raggiunto sulla scala Rankin modificata di 0-2 o nessuna modifica rispetto alla funzione al basale) al giorno 90, raggiunta in 65 pazienti su 101 (64%) del gruppo tenecteplase e in 52 pazienti su 101 (51%) del gruppo alteplase, non è stata riportata alcuna differenza significativa (tasso di incidenza aggiustato 1,2; IC 95% da 1,0 a 1,5; p = 0,06; odds ratio aggiustato 1,8; IC 95% da 1,0 a 3,4; p = 0,06).

La percentuale dei punteggi mRS di 0-1 a 90 giorni era del 51% per il gruppo tenecteplase e del 43% per il gruppo alteplase (p = 0,23).

Si sono verificate emorragie intracraniche gravi nell'1% dei pazienti di ciascun gruppo. Si sono registrati 10 decessi (10%) nel gruppo tenecteplase e 18 (18%) nel gruppo alteplase, un risultato non significativo nell'analisi di regressione logistica prespecificata. La maggior parte dei decessi era correlata alla progressione di un ictus grave (9 nel gruppo tenecteplase e 14 nel gruppo alteplase). Tenecteplase 0,25 mg/kg ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello di alteplase 0,9 mg/kg.

Studio EXTEND-IA-TNK-parte 2

Lo studio EXTEND-IA TNK parte 2 è stato disegnato per valutare se tenecteplase 0,4 mg/kg, somministrato a pazienti con ictus ischemico e occlusione di un grosso vaso (Large Vessel Occlusion, LVO), fosse in grado di migliorare in modo sicuro la riperfusione prima della trombectomia endovascolare rispetto a tenecteplase 0,25 mg /kg.

Nello studio sono stati inclusi pazienti adulti con ictus ischemico che presentavano un'occlusione dell'arteria carotide interna, dell'arteria basilare o dell'arteria cerebrale media, se trascorse meno di 4,5 ore dall'insorgenza dei sintomi, utilizzando i consueti criteri di eleggibilità per la trombolisi endovenosa. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere il trattamento con 0,25 mg di tenecteplase/kg oppure 0,4 mg di tenecteplase/kg. L'endpoint primario era la riperfusione maggiore del 50% dell'area ischemica coinvolta prima della trombectomia secondo la valutazione concorde di 2 neuroradiologi in cieco.

Il numero di partecipanti con una riperfusione maggiore del 50% dell'area vascolare già interessata da occlusione era di 29 su 150 (19,3%) nel gruppo trattato con 0,4 mg/kg rispetto a 29 su 150 (19,3%) nel gruppo trattato con 0,25 mg/kg (differenza di rischio non aggiustata 0,0% [IC 95% -8,9 %; 8,9 %]; rischio relativo aggiustato [RR] 1,03 [IC 95% 0,66; 1,61]; p = 0,89). Tra il gruppo trattato con 0,4 mg/kg e il gruppo trattato con 0,25 mg/kg non sono state riportate differenze significative sia per quanto riguarda uno dei 4 outcome funzionali sia per quanto riguarda i decessi per qualsiasi causa (26 [17%] vs. 22 [15%], differenza di rischio non aggiustata 2,7% [IC 95% -5,6 %; 11,0 %]).

Si sono verificate emorragie intracraniche gravi in 7 pazienti (4,7%) nel gruppo trattato con 0,40 mg/kg e in 2 pazienti (1,3%) nel gruppo trattato con 0,25 mg/kg (differenza di rischio non aggiustata 3,3% [IC 95% -0,5; 7,2]; rischio relativo [RR] 3,50 [IC 95% 0,74; 16,62]; p = 0,12). Nel gruppo trattato con 0,40 mg di tenecteplase/kg sono stati segnalati 26 decessi (17%), mentre nel gruppo trattato con 0,25 mg di tenecteplase/kg sono stati segnalati 22 decessi (15%) (RR aggiustato 1,27 [IC 95% 0,77; 2,11]; p = 0,35).

Farmacocinetica

Assorbimento/distribuzione

Tenecteplase è una proteina ricombinante somministrata per via endovenosa che attiva il plasminogeno.

Dopo somministrazione in bolo endovenoso di 30 mg di tenecteplase in pazienti con infarto cardiaco acuto, la concentrazione plasmatica stimata di tenecteplase è pari a 6,45 ± 3,60 µg/ml (media ± DS). La fase di distribuzione rappresenta tra il 31% ± 22% e il 69% ± 15% (media ± DS) dell'AUC totale dopo somministrazione di dosi da 5 a 50 mg.

Il tempo di permanenza medio nell'organismo è di circa 1 ora e il volume di distribuzione medio (+ DS) allo stato stazionario (V_ss) è compreso tra 6,3 + 2 l e 15 +7 l.

Metabolismo

Tenecteplase è eliminato dal compartimento sanguigno attraverso il legame a recettori specifici nel fegato, dove viene catabolizzato in piccoli peptidi. Il legame ai recettori epatici è ridotto rispetto al t-PA nativo, il che determina un'emivita prolungata.

Eliminazione

Dopo somministrazione in bolo endovenoso di tenecteplase in pazienti con infarto cardiaco acuto, l'antigene di tenecteplase mostra un'eliminazione bifasica dal plasma. Non c'è dose-dipendenza della clearance di tenecteplase nell'intervallo di dosi terapeutiche. L'emivita α è di 24 ± 5,5 minuti, cinque volte più lunga rispetto al t-PA nativo. L'emivita β è di 129 ± 87 minuti e la clearance plasmatica è di 119 ± 49 ml/minuto.

Con l'aumento del peso corporeo si ha un moderato aumento della clearance plasmatica di tenecteplase (la clerance plasmatica aumenta in media di 9,6 ml/min ogni aumento di 10 kg del peso corporeo) e con quello dell'età si ha una leggera diminuzione della clearance (nei pazienti anziani, la clearance plasmatica diminuisce di circa 16,1 ml/min ogni 10 anni). In generale le donne mostrano una clearance minore rispetto agli uomini, il che può essere spiegato dal peso corporeo generalmente inferiore nelle donne.

Linearità/non linearità

L'analisi della linearità della dose basata sull'AUC suggerisce che tenecteplase mostra una farmacocinetica non lineare nell'intervallo di dose compreso tra 5 e 50 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Gli effetti di un'insufficienza epatica sulla farmacocinetica umana non sono noti.

Disfunzioni renali

Poiché non risulta che tenecteplase sia escreto attraverso i reni, non si prevede che un'insufficienza renale influenzi la farmacocinetica.

Dati preclinici

Non sono attese mutagenicità e cancerogenicità per questa classe di proteine ricombinanti e non sono state effettuate prove di genotossicità e di cancerogenicità.

Tenendo conto dell'indicazione e della somministrazione singola nell'uomo, gli studi sulla tossicità per la riproduzione sono stati limitati al coniglio come specie sensibile. Tenecteplase non ha causato teratogenicità. La somministrazione ripetuta ha portato a sanguinamenti, con mortalità secondaria. In alcuni casi si sono verificati aborti e riassorbimento del feto. Questi effetti non sono stati osservati dopo una singola somministrazione.

Dopo somministrazione della formulazione finale di tenecteplase per via endovenosa, intrarteriosa o paravenosa non c'è stata irritazione locale dei vasi sanguigni.

Altre indicazioni

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione e somministrazione della soluzione iniettabile:

Metalyse viene ricostituito aggiungendo 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili al flaconcino contenente la polvere per soluzione iniettabile utilizzando un ago e una siringa (non inclusi nella confezione).

1.Rimuovere il cappuccio a ghiera dal flaconcino.

2.Riempire una siringa con 5 ml di acqua sterile per soluzioni iniettabili e con l'ago perforare al centro il tappo del flaconcino contenente la polvere.

3.Aggiungere tutta l'acqua sterile per soluzioni iniettabili nel flaconcino spingendo lo stantuffo della siringa lentamente verso il basso per evitare la formazione di schiuma.

4.Tenere la siringa attaccata al flaconcino e agitare delicatamente per sciogliere la polvere.

5.La soluzione ricostituita è da incolore a giallo pallido e limpida. Devono essere utilizzate solo soluzioni limpide e prive di particelle.

6.Immediatamente prima di somministrare la soluzione, capovolgere il flaconcino con la siringa ancora attaccata, in modo che la siringa venga a trovarsi sotto al flaconcino.

7.Prelevare il volume adeguato di soluzione ricostituita di Metalyse nella siringa, a seconda del peso corporeo del paziente (cfr. Posologia/impiego; Tabella 1).

8.Metalyse può essere somministrato utilizzando un accesso endovenoso preesistente impiegato esclusivamente per la somministrazione di soluzione di sodio cloruro allo 0,9%. Metalyse non deve essere miscelato con altri medicamenti, né nello stesso flaconcino né nello stesso accesso endovenoso (neanche con eparina). Non somministrare Metalyse tramite una linea infusionale contenente glucosio, poiché Metalyse è incompatibile con le soluzioni di glucosio.

9.Metalyse deve essere somministrato al paziente per via endovenosa in circa 5-10 secondi.

10.Per garantire una somministrazione ottimale, dopo l'iniezione di Metalyse l'accesso deve essere lavato con soluzione di sodio cloruro allo 0,9%.

11.La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Incompatibilità

Metalyse non è compatibile con le soluzioni di glucosio. Metalyse non deve essere miscelato con altri medicamenti né questi devono essere somministrati attraverso lo stesso accesso endovenoso di Metalyse (cfr. anche «Indicazioni per la manipolazione» e la rubrica «Posologia/impiego»).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità della soluzione pronta all'uso

La stabilità chimico-fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 2-8 °C e per 8 ore a una temperatura di 30 °C.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se prodotta in condizioni asettiche, di norma non si devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare il contenitore nella scatola per proteggere il contenuto dalla luce.

Numero dell'omologazione

69958 (Swissmedic)

Confezioni

Confezione con 1 flaconcino contenente 5'000 U (25 mg) di tenecteplase.

Categoria di dispensazione: B

Titolare dell’omologazione

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea

Stato dell'informazione

Maggio 2025