Mephaquin compresse rivestite con film – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Meflochina sotto forma di meflochina cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Sodio laurilsolfato, croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina, lattosio, silice colloidale anidra, ipromellosa, amido pregelatinizzato, macrogol 6000, magnesio stearato, talco, titanio diossido (E171).

Una compressa rivestita con film contiene 4,04 mg di sodio e 82 mg di lattosio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita con film con linea di fattura a croce (divisibile in quarti) da 250 mg di meflochina (sotto forma di meflochina cloridrato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Profilassi, terapia e trattamento d'urgenza («stand by») della malaria

Profilassi: la chemioprofilassi con Mephaquin è raccomandata soprattutto in caso di viaggi in zone ad alto rischio di infezione da ceppi di P. falciparum resistenti ad altri antimalarici.

Terapia: Mephaquin è indicato per il trattamento orale della malaria, in particolare se causata da ceppi di P. falciparum resistenti ad altri antimalarici. Può anche essere utilizzato per il trattamento della malaria causata da P. vivax o da un'infezione mista (cfr. «Posologia/impiego»).

Trattamento d'urgenza («stand by»): Mephaquin può anche essere prescritto come terapia d'urgenza («stand by») per l'automedicazione laddove si sospetti un'infezione malarica e non sia possibile raggiungere un medico entro 24 ore o il medicamento non sia immediatamente disponibile.

Posologia/Impiego

La meflochina ha un sapore amaro e leggermente bruciante. Le compresse rivestite con film di Mephaquin devono essere assunte intere e preferibilmente dopo un pasto, con almeno un bicchiere di liquido.

Per somministrarle a bambini piccoli o a persone con difficoltà di deglutizione, le compresse rivestite con film possono essere spezzettate e sciolte ad es. in un po' d'acqua o di latte.

Profilassi

Posologia abituale

La posologia di Mephaquin raccomandata per la profilassi è di circa 5 mg/kg di peso corporeo una volta alla settimana:

* Frazione approssimativa di compressa rivestita con film basata sul dosaggio pari a 5 mg/kg di peso corporeo. La dose esatta per i bambini con peso corporeo inferiore a 10 kg deve essere idealmente preparata e dispensata dal farmacista.

Le dosi settimanali devono essere assunte regolarmente e sempre lo stesso giorno della settimana, preferibilmente dopo un pasto. La prima dose deve essere assunta almeno una settimana prima dell'arrivo nella zona endemica.

Le esperienze con Mephaquin nei bambini di età inferiore a 3 mesi o con peso corporeo inferiore a 5 kg sono limitate. Pertanto, la posologia per i bambini è stata determinata per estrapolazione a partire dalla dose raccomandata per gli adulti (cfr. «Farmacocinetica»).

Istruzioni posologiche speciali

In caso di viaggi improvvisi in zone ad alto rischio di infezione, quando dunque non è possibile avviare la profilassi una settimana prima dell'arrivo nella zona endemica, deve essere somministrata una «dose di carico» («loading dose»). Tale dose di carico consiste nell'assunzione giornaliera della dose settimanale per tre giorni consecutivi. Successivamente, si raccomanda la dose abituale a intervalli settimanali.

La somministrazione di una dose di carico può essere associata ad un'aumentata insorgenza di effetti indesiderati.

In casi particolari, ad es. in persone che assumono Mephaquin per la prima volta o qualora il viaggiatore assuma anche altri medicamenti, può essere indicato avviare la profilassi 3 settimane prima dell'inizio del viaggio. Ciò consente di verificare che Mephaquin o la combinazione di medicamenti siano ben tollerati e, se necessario, di prendere in considerazione delle alternative (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni»).

Per ridurre il rischio di contrarre la malaria dopo la partenza da una zona endemica, la profilassi deve essere proseguita per altre 4 settimane, in modo da assicurare livelli plasmatici terapeuticamente efficaci.

Se la profilassi con Mephaquin fallisce, il medico deve attentamente valutare l'antimalarico da impiegare per il trattamento. Per l'uso dell'alofantrina, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni».

Terapia

Posologia abituale

La dose terapeutica complessiva raccomandata di meflochina è di 20-25 mg/kg di peso corporeo:

* La suddivisione della dose terapeutica complessiva in 2-3 somministrazioni a intervalli di 6-8 ore può ridurre l'insorgenza o la gravità degli effetti collaterali.

Le esperienze con Mephaquin nei bambini di età inferiore a 3 mesi o con peso corporeo inferiore a 5 kg sono limitate.

Non vi sono esperienze specifiche con dosaggi superiori a 6 compresse rivestite con film in pazienti con peso corporeo molto elevato.

Istruzioni posologiche speciali

Nei soggetti parzialmente immuni, ad es. gli abitanti di zone malariche, può essere sufficiente una dose inferiore.

I pazienti che dovessero vomitare meno di 30 minuti dopo la somministrazione del medicamento devono ricevere una seconda dose intera. Se il vomito si manifesta 30-60 minuti dopo la somministrazione, deve essere somministrata un'altra mezza dose.

Dopo il trattamento di una malaria da P. vivax si deve prendere in considerazione una profilassi delle recidive con un derivato 8-aminochinolinico (ad esempio la primachina) per eliminare le forme epatiche del parassita.

Se un ciclo completo di trattamento con Mephaquin non apporta alcun miglioramento entro 48-72 ore, Mephaquin non deve più essere impiegato per un ulteriore trattamento; occorre optare per un'altra terapia. Se si verifica un attacco di malaria durante la profilassi con Mephaquin, il medico deve attentamente valutare l'antimalarico da utilizzare per la terapia. Per l'uso dell'alofantrina, cfr. «Controindicazioni», «Interazioni».

Mephaquin può essere somministrato per trattare una malaria acuta e grave dopo un iniziale ciclo di trattamento con chinina per via e.v. della durata minima di 2-3 giorni. L'osservanza di un intervallo di almeno 12 ore dopo l'ultima dose di chinina consente in gran parte di evitare le interazioni causa di effetti indesiderati.

In regioni caratterizzate da malaria multiresistente si può anche considerare un trattamento iniziale con artemisinina o uno dei suoi derivati (se disponibili), seguito dalla somministrazione di Mephaquin.

Trattamento d'urgenza («stand by»)

Mephaquin può essere prescritto come terapia d'urgenza quando non è disponibile un'assistenza medica immediata entro 24 ore dall'esordio dei sintomi. L'automedicazione deve essere iniziata a un dosaggio di circa 15 mg/kg; per i pazienti con peso corporeo superiore a 45 kg, la dose iniziale equivarrebbe dunque a 3 compresse rivestite con film di Mephaquin. Qualora non fosse possibile ricevere assistenza medica entro 24 ore, deve essere assunta una seconda frazione della dose terapeutica complessiva (2 compresse rivestite con film per i pazienti di peso corporeo superiore a 45 kg) dopo 6-8 ore, a condizione che non siano insorti effetti collaterali gravi. I pazienti con peso corporeo superiore a 60 kg devono assumere un'ulteriore compressa rivestita con film 6-8 ore dopo la seconda dose (cfr. «Raccomandazioni posologiche per la terapia»).

I pazienti devono essere esortati a consultare il medico alla prima occasione utile, anche se si sentono completamente sani, per confermare o escludere il sospetto diagnostico.

Controindicazioni

L'uso di Mephaquin è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota alla meflochina o a sostanze correlate (ad esempio chinina e chinidina) o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie impiegate in questa forma farmaceutica.

Mephaquin non deve essere prescritto a fini profilattici a pazienti con anamnesi di depressione acuta o pregressa, disturbo d'ansia generalizzato, psicosi, schizofrenia, altri gravi disturbi psichiatrici o convulsioni.

Dato il rischio di un prolungamento potenzialmente fatale dell'intervallo QT, l'alofantrina non deve essere somministrata in concomitanza o dopo Mephaquin. Non sono disponibili dati sull'uso di Mephaquin dopo l'alofantrina.

L'effetto di induzione enzimatica degli estratti dell'iperico può determinare una riduzione della concentrazione plasmatica della meflochina, con conseguente perdita d'effetto di Mephaquin. Pertanto, la somministrazione concomitante di estratti dell'iperico e Mephaquin è controindicata.

Questo fenomeno può manifestarsi anche in caso di trattamento concomitante con rifampicina e Mephaquin.

La terapia concomitante con rifampicina e Mephaquin deve limitarsi a casi d'emergenza.

Grave riduzione della funzionalità epatica.

Anamnesi di febbre dell'acqua nera (malaria con emoglobinuria).

Avvertenze e misure precauzionali

Come per la maggior parte dei medicamenti, non si possono prevedere le eventuali reazioni da ipersensibilità, che vanno da lievi eruzioni cutanee fino all'anafilassi.

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di interrompere l'assunzione e consultare un medico in caso di eruzione cutanea. Data l'emivita molto lunga della meflochina, è di particolare importanza, laddove necessario, che il trattamento sia interrotto il prima possibile.

La meflochina può aumentare il rischio di convulsioni negli epilettici. Pertanto, in questi pazienti il medicamento deve essere impiegato solo come trattamento curativo e solo in presenza di un'indicazione medica stringente (cfr. «Interazioni»).

Nei pazienti con funzionalità epatica compressa, l'eliminazione della meflochina può risultare ritardata, il che porta a concentrazioni plasmatiche più elevate e ad un maggior rischio di effetti indesiderati.

La meflochina può causare sintomi psichiatrici come ansia, paranoia, depressione, allucinazioni o comportamenti psicotici. Occasionalmente è stata riportata una lunga persistenza di questi sintomi dopo l'interruzione della meflochina. Sono stati riferiti rari casi di idee suicide e suicidio, ma una loro relazione con la somministrazione del medicamento non ha potuto essere dimostrata. Per ridurre il rischi di tali effetti indesiderati, la meflochina non deve essere usata a fini profilattici in pazienti con depressione acuta o pregressa, disturbo d'ansia generalizzato, psicosi, schizofrenia o altri gravi disturbi psichiatrici.

Quando usata per la chemioprofilassi, il profilo di sicurezza della meflochina è caratterizzato dalla predominanza di effetti indesiderati neuropsichiatrici. Sintomi psichiatrici quali insonnia, sogni anormali o incubi, ansia acuta, depressione, irrequietezza o confusione che si manifestano durante l'uso di Mephaquin a fini profilattici possono essere lo stadio preliminare di un sintomo più serio. In questi casi, il medicamento deve essere interrotto e deve essere raccomandato un altro agente profilattico. Data la lunga emivita della meflochina, le reazioni indesiderate a Mephaquin possono manifestarsi o protrarsi per diverse settimane dopo l'interruzione del medicamento. In un numero ristretto di pazienti è stato riferito che intontimento o vertigini e disturbi dell'equilibrio possono persistere ancora per mesi dopo l'interruzione medicamento.

Durante il trattamento con meflochina si sono manifestate patologie oculari, fra cui neuropatia ottica e anomalie retiniche. Qualsiasi paziente che si presenti con un disturbo visivo deve essere inviato al medico curante, poiché alcune patologie potrebbero richiedere l'interruzione del trattamento con Mephaquin.

Sono stati riportati casi di neuropatie sensoriali e motorie. Per prevenire danni irreversibili, Mephaquin deve essere interrotto se compaiono sintomi di neuropatia, come ad es. dolore urente, disestesie, ipoestesie e/o debolezza muscolare.

Le esperienze con Mephaquin nei bambini di età inferiore a tre mesi o con peso corporeo inferiore a 5 kg sono limitate.

Dato il rischio di un prolungamento potenzialmente fatale dell'intervallo QT, l'alofantrina non deve essere somministrata durante la terapia profilattica o il trattamento della malaria con Mephaquin o nelle 15 settimane dopo l'ultima dose di Mephaquin (cfr. «Farmacocinetica, Eliminazione»). Dato l'aumento delle concentrazioni plasmatiche e il prolungamento dell'emivita di eliminazione della meflochina dopo somministrazione concomitante di ketoconazolo orale, un aumento del rischio di prolungamento dell'intervallo QT è atteso anche in caso di assunzione di ketoconazolo durante la terapia con Mephaquin per la profilassi e il trattamento della malaria o nelle 15 settimane dopo l'ultima dose di Mephaquin (cfr. «Interazioni» e «Farmacocinetica, Eliminazione»).

Si creano schemi di resistenza ai medicamenti da parte di P. falciparum dipendenti dalla situazione geografica e il medicamento d'elezione per la profilassi della malaria può differire da una regione all'altra.

È stata osservata una resistenza di P. falciparum alla meflochina, soprattutto in zone del Sudest asiatico con resistenze multiple. In singole regioni è stata constatata una resistenza crociata tra la meflochina e l'alofantrina, come pure tra la meflochina e la chinina.

Per informazioni aggiornate sugli schemi di resistenza dipendenti dalla situazione geografica, rivolgersi ai centri specializzati a livello nazionale.

Sono stati riscontrati casi di agranulocitosi e anemia aplastica durante la terapia con meflochina (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Studi in vitro

La meflochina è ampiamente metabolizzata nel fegato. Studi in vitro con epatociti e microsomi umani hanno mostrato che il CYP3A4 è il principale citocromo coinvolto nel metabolismo e che i principali metaboliti che si formano sono carbossimeflochina e idrossimeflochina. La parte del metabolismo della meflochina dipendente dal CYP3A4 può dar luogo a numerose interazioni farmacologiche, per cui, da un lato, è il metabolismo della stessa meflochina ad essere influenzato e, dall'altro, è la meflochina a poter influire sul metabolismo dei medicamenti somministrati in concomitanza. I substrati del CYP3A4 spesso sono anche substrati della P-glicoproteina.

Effetto di altri medicamenti su Mephaquin

La somministrazione concomitante di Mephaquin e altre sostanze correlate (ad esempio chinina, chinidina e clorochina) può causare modificazioni elettrocardiografiche e aumentare il rischio di convulsioni (cfr. «Posologia/impiego, Terapia»). Alcuni dati indicano che l'uso di alofantrina durante la terapia di profilassi o il trattamento della malaria con Mephaquin o nelle 15 settimane dopo l'ultima dose di Mephaquin causa un prolungamento significativo dell'intervallo QT (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Dato l'aumento delle concentrazioni plasmatiche e il prolungamento dell'emivita di eliminazione della meflochina dopo somministrazione concomitante di ketoconazolo, un aumento del rischio di prolungamento dell'intervallo QT è atteso anche in caso di assunzione di ketoconazolo durante la terapia con Mephaquin per la profilassi e il trattamento della malaria o nelle 15 settimane dopo l'ultima dose di Mephaquin (cfr. «Interazioni» e «Farmacocinetica, Metabolismo»). Un prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QT non è stato riscontrato con meflochina da sola.

Sembra che questa sia l'unica interazione clinicamente rilevante di questo tipo registrata con Mephaquin, sebbene in teoria la somministrazione concomitante di altri medicamenti noti per influire sul sistema di conduzione del cuore (ad esempio antiaritmici, betabloccanti, calcioantagonisti, antistaminici o H₁-antagonisti, antidepressivi triciclici e fenotiazina) potrebbe ugualmente contribuire al prolungamento dell'intervallo QT. Non vi sono dati che mostrino con certezza che la somministrazione concomitante di meflochina e i suddetti medicamenti abbia un effetto sulla funzionalità cardiaca.

Effetto di Mephaquin su altri medicamenti

In pazienti in trattamento con anticonvulsivanti come acido valproico, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina, la somministrazione concomitante di Mephaquin può ridurre le concentrazioni plasmatiche dell'anticonvulsivante, con conseguente insorgenza delle crisi convulsive. In tali casi può essere necessario un aggiustamento della posologia dell'anticonvulsivante (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se Mephaquin viene assunto in concomitanza con un vaccino antitifico orale vivo, non è possibile escludere un indebolimento dell'immunizzazione. Le vaccinazioni con batteri vivi attenuati devono essere completate almeno tre giorni prima della prima dose di Mephaquin.

Altre interazioni

In studi di interazione con volontari sani è stato mostrato che con la somministrazione concomitante di meflochina (in dose orale singola da 500 mg) e ketoconazolo (400 mg/die per 10 giorni) è stato osservato un aumento della concentrazione plasmatica massima di meflochina da 345,1 ± 43,2 ng/ml a 567,7 ± 88,7 ng/ml. Analogamente, nei volontari sani è stato documentato che la somministrazione concomitante di meflochina (in dose orale singola da 500 mg) e rifampicina (600 mg/die per sette giorni) ha determinato una riduzione della concentrazione plasmatica massima di meflochina da 855,6 ± 168,0 ng/ml a 695,7 ± 56,6 ng/ml.

La somministrazione concomitante di 250 mg di meflochina al giorno per settimana e 400 mg di ritonavir al giorno (per sei giorni) a volontari sani ha portato ad una riduzione di oltre il 30% della concentrazione plasmatica di ritonavir rispetto al trattamento senza meflochina. Per converso, il trattamento con ritonavir ha avuto un effetto solo lieve sulle concentrazioni plasmatiche di meflochina.

Entrambi i fenomeni sono presumibilmente da ricondursi ad un'inibizione o induzione del citocromo P450 3A4, l'enzima responsabile del metabolismo. La meflochina determina una lieve inibizione delle attività enzimatiche di CYP2D6 e CYP2B6 (IC50>30 µM) in vitro, ma non inibisce CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5 nei microsomi epatici umani. Gli inibitori dell'isoenzima CYP3A4 possono modificare la farmacocinetica e il metabolismo della meflochina, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di meflochina e del rischio di effetti indesiderati.

È poco probabile che l'effetto inibitorio sugli enzimi del citocromo P450 sia clinicamente rilevante a dosi terapeutiche di meflochina. Eventuali effetti non possono comunque essere esclusi a dosi di meflochina molto elevate o in combinazione con potenti inibitori del CYP450. Pertanto, la meflochina deve essere usata con cautela in caso di somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4. Allo stesso modo, gli induttori dell'isoenzima CYP3A4 possono modificare la farmacocinetica e il metabolismo della meflochina, con conseguente riduzione delle concentrazioni plasmatiche di meflochina.

In vitro, è stato dimostrato che la meflochina è un substrato e un inibitore della P-glicoproteina. Di conseguenza, interazioni farmaco-farmaco possono verificarsi anche con medicamenti che sono substrati di questo trasportatore o che sono noti per alterarne l'espressione. Allo stato attuale, la rilevanza clinica di queste interazioni non è nota.

Non sono note altre interazioni farmacologiche. Tuttavia, gli effetti di Mephaquin sui viaggiatori che assumono in concomitanza altri medicamenti, in particolare anticoagulanti e antidiabetici, devono essere chiariti prima della partenza.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Somministrata a dosi da 5 a 20 volte la dose terapeutica impiegata nell'uomo, la meflochina è risultata teratogena nei topi e nei ratti ed embriotossica nei conigli. Ciò nondimeno, l'esperienza clinica con Mephaquin non ha evidenziato alcun effetto embriotossico o teratogeno, anche se comunque non sono disponibili studi clinici controllati. Pertanto, Mephaquin deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se assolutamente necessario. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive durante la profilassi della malaria con Mephaquin e fino a 3 mesi dopo. Tuttavia, una gravidanza non pianificata che si instauri durante la profilassi della malaria con Mephaquin non è ritenuta un'indicazione all'interruzione della gravidanza.

Allattamento

La meflochina è escreta in piccole quantità nel latte materno. Poiché non si conoscono gli effetti che questo comporta, non si deve allattare durante l'assunzione di Mephaquin.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Se dovessero insorgere vertigini, disturbi dell'equilibrio o altri disturbi del sistema nervoso centrale o periferico, è richiesta particolare cautela nella guida di veicoli, nel pilotare aeroplani, nell'utilizzo di macchine, nelle immersioni subacquee o in altre attività che richiedono piena attenzione e coordinazione fino-motoria.

In un numero ristretto di pazienti è stato riferito che intontimento o vertigini e disturbi dell'equilibrio possono persistere ancora per mesi dopo l'interruzione medicamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Al dosaggio somministrato per il trattamento della malaria acuta, gli effetti indesiderati di Mephaquin potrebbero non essere distinguibili dai sintomi della malattia stessa. Gli effetti indesiderati più comuni della profilassi con Mephaquin comprendono nausea, vomito e vertigini. Tali effetti sono generalmente di natura lieve e possono ridursi nel corso di un utilizzo prolungato, anche se le concentrazioni plasmatiche del medicamento aumentano. Quando usata per la chemioprofilassi, il profilo di sicurezza della meflochina è caratterizzato dalla predominanza di effetti indesiderati neuropsichiatrici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In una revisione sistematica pubblicata nel 2009 è stato individuato uno studio randomizzato in doppio cieco che ha coinvolto 976 pazienti (483 pazienti trattati con meflochina, 493 pazienti trattati con atovaquone-proguanile). Eventi indesiderati neuropsichiatrici dovuti al trattamento si sono verificati in 139/483 (28,8%) pazienti trattati con meflochina, contro i 69/493 (14%) pazienti trattati con atovaquone-proguanile (Tabelle 1 e 2). In nessuno dei due gruppi si sono verificati eventi indesiderati gravi dovuti al medicamento.

Tabella 1. Eventi indesiderati dovuti al medicamento*

* La durata media del trattamento ± DS era di 53 ± 16 giorni per meflochina e 28 ± 8 giorni per atovaquone-proguanile.

Tabella 2. Eventi indesiderati dovuti al medicamento e limitanti il trattamento*

* La durata media del trattamento ± DS era di 53 ± 16 giorni per meflochina e 28 ± 8 giorni per atovaquone-proguanile.

Né gli studi in vitro né quelli in vivo hanno fornito evidenze di un'emolisi associata a deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Data la lunga presenza sul mercato della meflochina ovvero essendo stata introdotta sul mercato molto tempo fa, le indicazioni della frequenza riportate nel seguente elenco di effetti indesiderati riflettono la frequenza delle segnalazioni e non le incidenze osservate in studi controllati.

Di seguito, gli effetti collaterali sono elencati secondo MedDRA, per classe sistemica organica e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000), inclusi i singoli casi.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: trombocitopenia.

Non comune: leucopenia, leucocitosi.

Sono state riportate agranulocitosi e anemia aplastica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: disturbi del sonno (insonnia (13,5%)), sogni anormali (13,7%).

Comune: agitazione, irrequietezza, ansia, depressione, aggressione, sbalzi di umore, attacchi di panico, allucinazioni, reazioni paranoidi psicotiche, confusione.

Occasionalmente è stata riportata una lunga persistenza di questi sintomi dopo l'interruzione della meflochina.

Sono stati riportati rari casi di idee suicide e suicidio, ma una loro relazione con la somministrazione del medicamento non è stata dimostrata.

Sogni anormali e insonnia rappresentano un effetto collaterale molto comune per Mephaquin. Pertanto, il loro significato deve essere considerato nella valutazione generale di pazienti che riferiscono effetti collaterali o alterazioni dello stato mentale durante il trattamento con Mephaquin (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: disturbi dell'equilibrio, sonnolenza.

Comune: intontimento, cefalea, sincopi, dimenticanza, neuropatie sensoriali e motorie (incluse parestesie, tremore, atassia), convulsioni.

Non comune: encefalopatia.

Patologie dell'occhio

Comune: compromissione della visione.

Frequenza non nota: visione offuscata, cataratta, anomalie retiniche e neuropatia ottica, che possono insorgere durante o con un tempo di latenza dopo il trattamento.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigini, disturbi dell'udito, disturbi vestibolari incluso il tinnito.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni, polso irregolare, extrasistoli, altri disturbi transitori della conduzione, tachicardia, bradicardia.

Non comune: blocco AV.

Patologie vascolari

Comune: disturbi circolatori (ipotensione, ipertensione, vampate di calore).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Molto raro: infezione polmonare, polmonite, eventualmente di origine allergica.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia.

Patologie epatobiliari

Sono stati riportate disfunzioni epatiche indotte dal medicamento che variavano da aumenti transitori e asintomatici delle transaminasi fino all'insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, esantema, eritema, orticaria, prurito, perdita di capelli, iperidrosi.

Non comune: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: debolezza muscolare, crampi muscolari, dolori muscolari, dolori articolari.

Esami diagnostici

Comune: aumento transitorio delle transaminasi.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edemi, dolore al torace, debolezza, malessere, febbre, brividi, stanchezza.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

In caso di sovradosaggio di Mephaquin, i sintomi descritti nella rubrica «Effetti indesiderati» possono risultare più marcati.

Trattamento

A seguito di un sovradosaggio di Mephaquin, i pazienti devono ricevere trattamento sintomatico o di supporto. Non esiste alcun antidoto specifico. Devono essere monitorate per almeno 24 ore la funzionalità cardiaca (se possibile mediante ECG) e le condizioni neuropsichiatriche. Possono essere indicati il trattamento sintomatico e cure intensive di supporto, soprattutto in presenza di disturbi cardiovascolari.

Proprietà/Effetti

Codice ATC P01BC02

Meccanismo d'azione

Mephaquin agisce contro le forme asessuate intraeritrocitarie dei parassiti della malaria nell'uomo: Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae e P. ovale.

Mephaquin agisce anche contro parassiti della malaria che hanno sviluppato resistenza nei confronti di altri agenti antimalarici come la clorochina, il proguanile, la pirimetamina, come pure combinazioni di pirimetamina e sulfamidici. È stata osservata una resistenza di P. falciparum alla meflochina, soprattutto in zone del Sudest asiatico con resistenze multiple. In singole regioni è stata constatata una resistenza crociata tra la meflochina e l'alofantrina, come pure tra la meflochina e la chinina.

Efficacia clinica

In uno studio randomizzato in doppio cieco, viaggiatori non immuni diretti in una zona endemica per la malaria hanno ricevuto una profilassi antimalarica con meflochina (483 soggetti) o atovaquone-proguanile (493 soggetti). L'efficacia della chemioprofilassi è stata valutata quale endpoint secondario. La durata media del viaggio è stata di ~2,5 settimane; il 79% dei soggetti era diretto in Africa. Inizialmente 1013 soggetti sono stati randomizzati al trattamento con meflochina (n = 505) o atovaquone-proguanile (n = 508). Trentasette soggetti si sono ritirati dal trattamento per diversi motivi. Dei 976 soggetti che hanno ricevuto almeno una dose del medicamento in studio, 966 (99%) hanno portato a termine lo studio. La fase di follow-up di 60 giorni è stata completata da 963 soggetti e da questi sono state raccolte le informazioni sull'efficacia. Anticorpi anti-circumsporozoite sono stati riscontrati in dieci soggetti (cinque per ciascun braccio di trattamento), ma nessuno di loro ha sviluppato malaria (l'efficacia minima è stata del 100% tanto per la meflochina quanto per atovaquone-proguanile). Complessivamente, in questo studio non vi è stato alcun caso confermato di malaria (l'efficacia massima è stata del 100% tanto per la meflochina quanto per atovaquone-proguanile). I risultati mostrano che meflochina e atovaquone-proguanile hanno un'efficacia comparabile nella profilassi antimalarica di viaggiatori non immuni (cfr. Tabella 3).

Tabella 3. Efficacia minima e massima stimata nella profilassi della malaria

^a Efficacia minima = 100 × (1 – [numero di soggetti con malaria confermata/numero di soggetti con anticorpi anti-circumsporozoite]).

^b Efficacia massima = 100 × (1 – [numero di soggetti con malaria confermata/numero di soggetti per cui sono disponibili dati di efficacia a 60 giorni]).

Farmacocinetica

Assorbimento

Non è stato possibile determinare la biodisponibilità orale assoluta della meflochina in quanto non sono disponibili formulazioni endovenose. La biodisponibilità della formulazione in compresse rispetto alla soluzione orale è risultata superiore all'85%. La presenza di cibo nello stomaco aumenta in misura sostanziale la velocità e l'entità dell'assorbimento e determina un aumento della biodisponibilità di circa il 40%. Concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte 6-24 ore (mediana: circa 17 ore) dopo la somministrazione di una singola dose di meflochina. Le concentrazioni plasmatiche massime in µg/l grossomodo equivalgono alla dose in milligrammi (quindi, ad esempio, una dose singola da 1000 mg determina una concentrazione massima di circa 1000 µg/l). Con una dose singola settimanale da 250 mg, l'equilibrio dinamico è raggiunto dopo 7-10 settimane, con concentrazioni plasmatiche massime di 1000-2000 µg/l.

Distribuzione

In adulti sani, il volume apparente di distribuzione è di circa 20 l/kg, segno di un'ampia distribuzione nei tessuti. La meflochina può accumularsi negli eritrociti infestati dai parassiti a concentrazioni pari a circa 2 volte la concentrazione plasmatica. Il legame alle proteine è circa del 98%. Una concentrazione plasmatica di 620 ng/ml di meflochina è ritenuta necessaria per un'efficacia profilattica del 95%.

La meflochina attraversa la placenta. L'escrezione nel latte materno sembra minima (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Metabolismo

Nell'uomo, sono stati identificati due metaboliti della meflochina. Il metabolita principale, l'acido 2,8-bis-trifluorometil-4-chinolincarbossilico, è inefficace contro P. falciparum.

In uno studio con volontari sani, il metabolita acido carbossilico è stato recuperato nel plasma 2-4 ore dopo una dose singola orale. Concentrazioni plasmatiche massime, del 50% più alte rispetto a quelle della meflochina, sono state raggiunte dopo due settimane. Successivamente, i livelli plasmatici del metabolita principale e della meflochina sono diminuiti a velocità pressoché identiche. L'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) era 3-5 volte più ampia per il metabolita principale che per la sostanza madre. L'altro metabolita, un alcool, era presente solo in quantità minime.

La meflochina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 con la formazione di carbossimeflochina e idrossimeflochina. Si deve pertanto prevedere che i medicamenti che inibiscono o inducono il citocromo P450 possano influire sul metabolismo della meflochina.

L'effetto della meflochina sull'attività del citocromo P450 è stato valutato in esperimenti in vitro. Per CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4/5, i valori IC50 misurati erano superiori a 50 µM. Valori IC50 di 30 ± 3 µM e 38 ± 6 µM sono stati misurati rispettivamente per CYP 2D6 e 2B6. Con concentrazioni plasmatiche massime di meflochina di circa 1 µM (concentrazione terapeutica massima 420 ± 141 ng/ml (1,1 ± 0,4 µM)) è improbabile che durante il trattamento con meflochina si verifichino inibizioni clinicamente rilevanti di questi citocromi.

Eliminazione

In vari studi condotti con adulti sani, l'emivita media di eliminazione della meflochina variava tra le 2 e le 4 settimane ed era in media di circa 3 settimane. La clearance totale, essenzialmente epatica, è nell'ordine di 30 ml/min. Alcuni dati indicano che la meflochina è eliminata principalmente con la bile e con le feci. Nei soggetti in studio, la quota di meflochina immodificata e del suo metabolita principale escreta nelle urine costituiva rispettivamente il 9% e il 4% della dose somministrata. Non è stato possibile determinare le concentrazioni degli altri metaboliti nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e anziani: non sono state osservate variazioni dovute all'età apprezzabili per quanto riguarda la farmacocinetica della meflochina. Pertanto, la dose per i bambini è stata calcolata per estrapolazione dalla dose raccomandata per gli adulti.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale, in quanto solo una piccola parte del medicamento viene eliminata per via renale. La meflochina e il suo metabolita principale non sono eliminati in misura apprezzabile per emodialisi. Pertanto, nei pazienti dializzati non è indicato alcun particolare aggiustamento della dose chemioprofilattica al fine di raggiungere concentrazioni plasmatiche identiche a quelle dei soggetti sani.

La gravidanza non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica della meflochina.

La farmacocinetica della meflochina può risultare alterata in presenza di malaria acuta.

Sono state riscontrate differenze farmacocinetiche tra popolazioni etniche diverse. Nella pratica, tuttavia, tali differenze sono di rilevanza minore rispetto allo stato immunitario dell'ospite e alla sensibilità del parassita.

Durante una profilassi di lunga durata, l'emivita di eliminazione della meflochina rimane inalterata.

Dati preclinici

Studi di tossicità cronica condotti sui topi per un periodo di 2 anni non hanno evidenziato effetti collaterali con la somministrazione di 5 o 12,5 mg/kg al giorno; con 30 mg/kg al giorno sono state osservate una lieve riduzione del peso corporeo nei maschi e un aumento dei casi di morte nelle femmine.

Con la somministrazione giornaliera di dosi elevate per periodi di tempo prolungati, nel ratto e nel cane si verifica un rapido accumulo dovuto alla lunga emivita biologica della meflochina, con conseguente manifestazione di effetti tossici sotto forma di lesioni del fegato e del tessuto linfatico.

Gli studi sui macachi rhesus non hanno fornito evidenze di effetti tossici. Non sono stati osservati effetti cancerogeni né negli studi sui ratti né negli studi sui topi.

Negli studi di embriotossicità sono state osservate malformazioni nei ratti e nei topi ed effetti embrioletali nei ratti, nei topi e nei conigli con la somministrazione di meflochina a dosi tossiche per la madre durante le fasi iniziali della gestazione.

Nei ratti maschi, disturbi irreversibili della fertilità si sono verificati a dosi comprese nell'intervallo tossico. Nell'uomo, i numerosi dati disponibili sull'uso di meflochina durante gli ultimi due trimestri di gravidanza non indicano effetti dannosi sul bambino. Ad oggi esistono esperienze insufficienti per quanto riguarda l'uso di meflochina nel primo trimestre della gravidanza. Finora non sono state riscontrate evidenze di effetti teratogeni.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e a temperatura ambiente (15-25°C). Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

47385 (Swissmedic).

Confezioni

Confezione da 8 compresse rivestite con film (con linea di frattura a croce, divisibili in quarti) [A]

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Dicembre 2020

Numero interno della versione: 8.3