Mavi Gynial – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Dienogest, etinilestradiolo.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato 47,17 mg, amido di mais, maltodestrina, magnesio stearato.

Film di rivestimento: ipromellosa, lattosio monoidrato 1,36 mg, titanio diossido (E171), macrogol 4000, sodio citrato diidrato pari a 0,0345 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film bianche rotonde con un diametro di circa 6 mm.

1 compressa rivestita con film contiene 2 mg di dienogest e 0,03 mg di etinilestradiolo.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Contraccezione ormonale.

La decisione di prescrivere Mavi Gynial deve tenere conto dei fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare di quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV), e del confronto tra il rischio di TEV associato all’assunzione di Mavi Gynial e quello di altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia/impiego

I COC come Mavi Gynial devono essere prescritti unicamente da medici esperti in materia e in grado di fornire alle pazienti informazioni esaustive in merito ai benefici e agli inconvenienti di tutti i metodi contraccettivi disponibili e di eseguire un esame generale e ginecologico.

La prescrizione di un COC deve sempre essere effettuata in conformità con le attuali direttive della Società Svizzera di Ginecologia e Ostetricia (SSGO).

Le compresse devono essere assunte tutti i giorni possibilmente alla stessa ora, preferibilmente con un po’ di liquido, secondo l’ordine indicato sulla confezione. Ogni compressa deve essere presa quotidianamente per 21 giorni consecutivi. Ogni successiva confezione verrà iniziata dopo un intervallo di 7 giorni senza compresse, durante il quale di solito si verifica il sanguinamento da sospensione. Questo inizia di solito 2-3 giorni dopo l’assunzione dell’ultima compressa ed è possibile che persista anche una volta iniziata la confezione successiva.

Inizio dell’assunzione

Donne che non hanno usato contraccettivi ormonali nell’ultimo mese

L’uso di Mavi Gynial deve iniziare il primo giorno del ciclo naturale della donna (cioè il primo giorno della sua mestruazione). Se l’assunzione della compressa viene iniziata tra il secondo e il quinto giorno, si deve usare un metodo di contraccezione aggiuntivo non ormonale (p.es. preservativi; non però il metodo del calendario secondo Knaus-Ogino o il metodo della temperatura) durante i primi 7 giorni di assunzione delle compresse del primo ciclo.

Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (COC, compreso anello vaginale o cerotto transdermico)

La donna deve iniziare ad assumere Mavi Gynial il giorno dopo aver preso l’ultima compressa ormonale del suo COC precedente, ma al più tardi il giorno seguente l’usuale intervallo libero senza compresse o la fase con placebo del suo precedente COC.

In caso di utilizzo di un anello vaginale o di un cerotto transdermico, la donna deve cominciare ad usare Mavi Gynial il giorno della rimozione dell’ultimo anello o cerotto, ma al più tardi quando sarebbe dovuta avvenire la successiva applicazione dell’anello o cerotto.

Passaggio da un preparato a base di solo progestinico (mini-pillola, iniezione, impianto) o dispositivo intrauterino rilasciante progestinico (IUS)

Se precedentemente si assumeva la mini-pillola, il cambiamento può essere effettuato in un qualsiasi giorno della settimana; il passaggio da un impianto o da uno IUS a rilascio di progestinico deve avvenire il giorno stesso della rimozione; il passaggio da un contraccettivo iniettabile deve essere effettuato il giorno in cui sarebbe stata eseguita la successiva iniezione. In tutti questi casi è necessario l’uso aggiuntivo di un metodo contraccettivo non ormonale per i primi 7 giorni di assunzione di Mavi Gynial.

Dopo un aborto avvenuto nel primo trimestre

La donna può iniziare immediatamente l’assunzione di Mavi Gynial; in questo caso non è necessario che adotti misure anticoncezionali aggiuntive.

Dopo un aborto avvenuto nel secondo trimestre o dopo un parto

La decisione in merito a quando (ri)prendere un COC come Mavi Gynial dopo il parto o dopo un aborto avvenuto nel secondo trimestre deve tenere conto dell’aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi nel post-parto (fino a 12 settimane dopo il parto o l’aborto; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In ogni caso, le donne devono iniziare ad utilizzare Mavi Gynial non prima del periodo compreso fra 21 e 28 giorni dopo il parto o l’aborto avvenuto nel secondo trimestre. Qualora inizi più tardi, la donna deve essere avvisata di usare un metodo contraccettivo non ormonale aggiuntivo per i primi 7 giorni. Se nel frattempo avesse già avuto rapporti sessuali, deve essere esclusa una gravidanza prima di iniziare il trattamento oppure la donna deve attendere il suo primo ciclo mestruale.

Per le donne che allattano al seno si rimanda altresì alle indicazioni nella rubrica «Gravidanza, allattamento».

Comportamento in caso di dimenticata assunzione delle compresse

Se la donna si accorge entro 12 ore di aver dimenticato di prendere una compressa alla solita ora, deve assumerla immediatamente. Le compresse successive devono continuare ad essere prese alla solita ora. La protezione anticoncezionale non è in tal caso ridotta.

Se il ritardo rispetto all’ora di assunzione abituale della compressa è superiore alle 12 ore, la protezione anticoncezionale può essere ridotta. Per la gestione delle compresse dimenticate valgono le seguenti due regole fondamentali:

1.l’assunzione delle compresse non deve essere mai interrotta per più di 7 giorni;

2.è necessaria un’assunzione ininterrotta delle compresse pari a 7 giorni per ottenere una soppressione adeguata dell’asse ipotalamico-ipofisario-ovarico.

A seconda della settimana di assunzione, è necessario seguire la seguente procedura:

Prima settimana di assunzione

La compressa dimenticata deve essere presa non appena ci si accorge della dimenticanza, anche se ciò comporterà l’assunzione di 2 compresse in un giorno. Le compresse successive devono continuare ad essere prese alla solita ora. In aggiunta, deve essere usato un metodo contraccettivo non ormonale per i 7 giorni successivi. Se c’è stato un rapporto nei precedenti 7 giorni, deve essere presa in considerazione la possibilità di una gravidanza. Più numerose sono le compresse dimenticate e più sono vicine all’intervallo senza compressa, tanto maggiore è il rischio di gravidanza.

Seconda settimana di assunzione

La compressa dimenticata deve essere presa non appena ci si accorge della dimenticanza, anche se ciò comporterà l’assunzione di 2 compresse in un giorno. Le compresse successive devono continuare ad essere prese alla solita ora. A condizione che nei 7 giorni precedenti le compresse siano state assunte regolarmente, non vi è alcuna necessità di utilizzare precauzioni anticoncezionali aggiuntive. In caso contrario o se si fosse dimenticata di più di una compressa, sarà necessario utilizzare anche un metodo contraccettivo non ormonale per i seguenti 7 giorni.

Terza settimana di assunzione

Il rischio di gravidanza è maggiore a causa dell’imminente intervallo senza compresse. Aderendo ad una delle due opzioni di assunzione seguenti, non vi è alcun bisogno di ricorrere a precauzioni contraccettive aggiuntive, a condizione che nei 7 giorni precedenti le compresse siano state prese regolarmente. Se così non fosse, si deve seguire la prima di queste due opzioni e utilizzare inoltre un metodo contraccettivo non ormonale per i successivi 7 giorni.

a. La compressa dimenticata deve essere presa non appena ci si accorge della dimenticanza, anche se ciò comporterà l’assunzione di 2 compresse in un giorno. Le compresse successive devono continuare ad essere prese alla solita ora. La successiva confezione deve essere iniziata non appena termina quella in uso, ovvero senza pausa tra le due confezioni. È improbabile che si verifichi una mestruazione da sospensione prima del completamento della seconda confezione, tuttavia può manifestarsi la comparsa di qualche macchia di sangue (spotting) o di sanguinamento da rottura.

b. La paziente può anche interrompere l’assunzione delle compresse dell’attuale confezione. Deve poi osservare un intervallo senza compresse fino a 7 giorni (compresi i giorni in cui si è dimenticata di assumere le compresse), e in seguito continuare con la successiva confezione.

Se la paziente dimentica di assumere le compresse e successivamente non si verifica sanguinamento da sospensione durante l’intervallo senza compresse, deve essere presa in considerazione la possibilità di una gravidanza.

Comportamento in caso di disturbi gastrointestinali

In caso di gravi disturbi gastrointestinali – indipendentemente dalla causa (ossia anche in caso di diarrea indotta da medicamenti, ecc.), l’assorbimento può non essere completo e devono essere adottate misure anticoncezionali aggiuntive.

Se entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa si verifica il vomito, seguire le raccomandazioni in caso di dimenticanza (cfr. la rubrica «Comportamento in caso di dimenticata assunzione delle compresse»). Per mantenere lo schema di assunzione abituale, la paziente dovrà prendere la compressa aggiuntiva da una confezione di scorta.

Spostare la mestruazione

Ritardare la mestruazione (allungamento del ciclo)

Per ritardare una mestruazione la donna deve continuare con un’altra confezione evitando l’intervallo senza compresse. La durata del ritardo delle mestruazioni può venire protratta a piacere (ma al massimo fino all’utilizzazione completa delle compresse della seconda confezione). Nel corso della durata del ritardo si può verificare la comparsa di spotting o sanguinamento da rottura. La regolare assunzione di Mavi Gynial verrà poi ripresa dopo il consueto intervallo di 7 giorni senza compresse.

Anticipare la mestruazione

La paziente può anticipare l’inizio delle mestruazioni a un altro giorno della settimana accorciando l’intervallo senza compresse di quanti giorni desidera. Più breve è l’intervallo, più alta è la probabilità che non abbia un sanguinamento da sospensione ma che invece si verifichi la comparsa di spotting e sanguinamento da rottura durante l’uso della confezione successiva (proprio come quando si ritarda una mestruazione).

Comportamento in caso di irregolarità di sanguinamento

Con tutti i COC, si possono verificare sanguinamenti irregolari (comparsa di macchie di sangue o sanguinamento da rottura), specie durante i primi mesi d’uso. Pertanto, la valutazione di sanguinamenti irregolari ha senso solo dopo un periodo di adattamento di circa 3 cicli. L’assunzione di Mavi Gynial deve essere continuata.

Se il sanguinamento irregolare persiste o si verifica per la prima volta dopo cicli precedenti regolari, bisogna prendere in considerazione cause non ormonali e sono indicate indagini diagnostiche adeguate per escludere una gravidanza o un tumore maligno. Tra le misure vi può essere anche il raschiamento.

È possibile che il sanguinamento da sospensione non avvenga durante l’intervallo senza compresse. Se il COC è stato assunto secondo le indicazioni posologiche, una gravidanza è improbabile. Se il COC, invece, non è stato assunto come prescritto prima del primo sanguinamento da sospensione mancato oppure se quest’ultimo non si è verificato per due volte di seguito, bisogna escludere una gravidanza prima di continuare l’uso del COC.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia sono state studiate soprattutto nelle donne a partire dai 18 anni di età. Se indicato, per le adolescenti si raccomanda la stessa posologia utilizzata negli adulti.

Pazienti anziane

Mavi Gynial non è indicato dopo la menopausa.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Mavi Gynial è controindicato nelle donne con gravi epatopatie.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Mavi Gynial non è stato studiato nelle pazienti con compromissione renale. Le pazienti con insufficienza renale moderata o grave devono quindi essere trattate con particolare cautela. Tuttavia, i dati disponibili non indicano che il dosaggio deve essere aggiustato.

Controindicazioni

• Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV)
• tromboembolia venosa – TEV in atto (anche con assunzione di anticoagulanti) o pregressa (p.es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare);
• presenza di importanti fattori di rischio per eventi tromboembolici venosi quali la predisposizione ereditaria o acquisita alla tromboembolia venosa, come p.es. la resistenza alla proteina C attivata (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C o carenza di proteina S;
• presenza concomitante di più fattori di rischio per eventi tromboembolici venosi, come descritto nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».
• Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)
• eventi tromboembolici arteriosi in atto o pregressi e relative condizioni prodromiche (p.es. angina pectoris, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare);
• presenza di importanti fattori di rischio per eventi tromboembolici arteriosi quali
• diabete mellito con complicanze vascolari
• ipertensione arteriosa grave
• dislipoproteinemia grave
• emicrania con sintomi neurologici focali (anche all’anamnesi)
• predisposizione ereditaria o acquisita alla tromboembolia arteriosa, come p.es. iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante)
• presenza concomitante di più fattori di rischio per eventi tromboembolici arteriosi, come descritto nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».
• grave patologia epatica in atto o pregressa fino a che i valori degli esami di funzionalità epatica non siano rientrati nella norma;
• utilizzo concomitante con la combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (medicamenti per la terapia dell’epatite C) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»);
• tumori epatici benigni o maligni in atto o pregressi;
• patologie maligne accertate o sospette degli organi genitali o della mammella, dipendenti dagli ormoni sessuali;
• perdite ematiche vaginali di natura non accertata;
• gravidanza sospetta o accertata;
• ipersensibilità ai principi attivi o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Mavi Gynial.

Avvertenze e misure precauzionali

L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) e tromboembolia arteriosa (TEA) rispetto al non uso. Le avvertenze e misure precauzionali descritte di seguito devono essere prese in considerazione prima di ogni prescrizione (cfr. «Rischio di tromboembolia venosa (TEV)» e «Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)»). È importante rimandare la paziente alle informazioni sugli eventi tromboembolici venosi e arteriosi, in particolare ai possibili sintomi di TEV e TEA, e ai fattori di rischio vascolari noti, nonché alle misure da adottare in caso di sospetta trombosi (cfr. «Sintomi di TEV» (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)» e «Sintomi di TEA»).

I vantaggi derivanti dall’uso di un COC come Mavi Gynial devono essere valutati rispetto alle malattie/ai rischi elencati di seguito – tenendo conto della gravità di ciascun singolo fattore o della concomitanza di più fattori – e discussi con ciascuna paziente prima di decidere di usare Mavi Gynial (cfr. anche «Controindicazioni»). Alla paziente deve essere inoltre consigliato di leggere attentamente il foglietto illustrativo e di seguire i consigli ivi contenuti.

Esame medico

Prima di iniziare o riprendere l’uso di un COC come Mavi Gynial è necessario raccogliere un’accurata anamnesi personale e familiare ed effettuare un esame generale e ginecologico approfondito, tenendo conto delle «Controindicazioni» e delle «Avvertenze e misure precauzionali», al fine di identificare eventuali malattie che richiedono un trattamento e i rispettivi fattori di rischio, e di escludere un’eventuale gravidanza. Questi esami comprendono generalmente la misurazione della pressione sanguigna, l’esame del seno, dell’addome e degli organi pelvici (con uno striscio citologico cervicale), e gli opportuni esami di laboratorio.

Tali esami devono essere ripetuti a intervalli regolari durante il periodo di utilizzo del COC. Tuttavia, il tipo e la frequenza degli esami devono essere determinati individualmente e fare riferimento alle direttive della Società Svizzera di Ginecologia e Ostetricia (SSGO). Le controindicazioni (ad es. attacco ischemico transitorio) e i fattori di rischio (ad es. storia familiare di trombosi venosa o arteriosa, cfr. «Fattori di rischio di TEV» e «Fattori di rischio di TEA») possono manifestarsi per la prima volta durante l’uso di un COC e devono quindi essere riesaminati in occasione di questi controlli.

Motivi per l’immediata interruzione della terapia

L’utilizzatrice deve essere informata che se si presenta una delle controindicazioni summenzionate o una delle seguenti situazioni dovrà consultare al più presto un medico, che deciderà in merito alla continuazione o all’eventuale sospensione dell’uso del COC:

• comparsa per la prima volta o esacerbazione di cefalee di tipo emicranico, o aumento della frequenza di cefalee di intensità insolita;
• improvvisi disturbi della vista, dell’udito, del linguaggio o altri disturbi della percezione;
• primi sintomi di eventi tromboembolici (cfr. «Sintomi di TEV» (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)» e «Sintomi di TEA»);
• almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico programmato e durante l’immobilizzazione (p.es., a seguito di un incidente o intervento chirurgico);
• aumento della pressione sanguigna clinicamente rilevante (con misurazioni ripetute);
• comparsa di ittero, epatite o prurito generalizzato;
• forte dolore epigastrico o epatomegalia;
• stati depressivi gravi;
• gravidanza accertata o sospetta.

Rischio di tromboembolia venosa (TEV)

L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I medicamenti contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati al più basso rischio di TEV. Altri COC, come Mavi Gynial, possono presentare un rischio fino a due volte maggiore.

La decisione di utilizzare il medicamento deve essere presa solo previo colloquio con la paziente finalizzato ad assicurarsi che comprenda:

• il rischio di TEV associato all’uso di Mavi Gynial;
• in che modo i suoi fattori di rischio personali preesistenti incidono su questo rischio?;
• il rischio più elevato di TEV nel primo anno di utilizzo (soprattutto nei primi 3 mesi);
• i dati disponibili indicano che il rischio di TEV è aumentato sia quando si utilizza un COC per la prima volta sia quando lo si riutilizza o si riutilizza un altro COC (dopo una pausa di almeno 4 settimane o più);
• Mavi Gynial è un medicamento. In caso di incidente o di intervento chirurgico, l’utilizzatrice deve informare i medici curanti che sta assumendo Mavi Gynial.

Circa 2 donne su 10’000 che non fanno uso di COC e non sono in gravidanza svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. Tuttavia, il rischio individuale può essere notevolmente più elevato, a seconda dei singoli fattori di rischio (vedi più avanti).

Sulla base dei dati epidemiologici disponibili, si stima che 8-11 donne su 10’000 che fanno uso di un COC contenente dienogest ed etinilestradiolo svilupperanno una TEV in un anno rispetto a 5-7 donne all’anno su 10’000 che utilizzano un COC a base di levonorgestrel.

In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore a quello previsto durante la gravidanza o nel periodo post-partum.

La TEV può avere esito fatale nell’1-2% dei casi.

In casi estremamente rari, nelle utilizzatrici di COC sono state segnalate trombosi venose non a livello degli arti, ad esempio trombosi della vena sinusale o trombosi delle vene epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

Fattori di rischio di TEV

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che fanno uso di COC può aumentare nettamente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente in presenza di più fattori di rischio concomitanti (vedi tabella). In particolare, nel valutare il rapporto benefici/rischi, è importante considerare l’aumento del rischio di eventi tromboembolici venosi in presenza di più fattori di rischio concomitanti, aumento che può essere maggiore della somma dei singoli fattori considerati singolarmente. In questo caso deve essere considerato il rischio totale di TEV. Mavi Gynial è controindicato se in una donna sono presenti più fattori di rischio concomitanti, che la espongono in generale ad un alto rischio di trombosi venosa.

Tabella: Fattori di rischio di TEV

Nota: anche l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata >4 ore, può rappresentare un fattore di rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio.

Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio o nella progressione della trombosi venosa.

Va considerato che il rischio di eventi tromboembolici aumenta nel periodo post-partum. Alcuni dati indicano che il rischio di trombosi può rimanere aumentato fino a 12 settimane dopo il parto.

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

La paziente deve essere informata che, qualora si manifestino uno o più dei seguenti sintomi, dovrà rivolgersi immediatamente ad un medico e informare il personale medico che sta assumendo Mavi Gynial.

• I sintomi di trombosi venosa profonda degli arti inferiori possono includere:
• gonfiore unilaterale della gamba o lungo una vena della gamba;
• sensibilità o dolore alla gamba anche se è avvertibile solo in piedi o camminando;
• maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala.
• I sintomi di embolia polmonare possono includere:
• comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro, di respirazione accelerata o affanno; intolleranza allo sforzo;
• tosse improvvisa che può essere accompagnata da emottisi;
• improvviso dolore acuto al torace, che può acuirsi con la respirazione profonda;
• stordimento grave, capogiro o ansia;
• tachicardia o aritmia.

Alcuni di questi sintomi (come mancanza di respiro o tosse) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).

Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)

Studi epidemiologici hanno inoltre associato l’uso dei contraccettivi ormonali a un aumento del rischio di eventi tromboembolici arteriosi (quali infarto miocardico, ictus o attacco ischemico transitorio). Prima di decidere di prescrivere Mavi Gynial, la paziente deve essere informata di questo rischio e, in particolare, del fatto che i singoli fattori di rischio eventualmente preesistenti possono aumentare ulteriormente questo rischio.

In casi estremamente rari, nelle utilizzatrici di COC sono stati segnalati anche casi di trombosi in altri vasi sanguigni (come p.es. le arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche).

Fattori di rischio di TEA

Il rischio di accidente cerebrovascolare o di altre complicanze tromboemboliche arteriose nelle donne che fanno uso di COC aumenta soprattutto in presenza di fattori di rischio per tali malattie (vedi tabella). In particolare, nel valutare il rapporto benefici/rischi, occorre considerare l’aumento del rischio di eventi tromboembolici arteriosi in presenza di più fattori di rischio concomitanti, aumento che può essere maggiore della somma dei singoli fattori considerati singolarmente. In questo caso deve essere considerato il rischio totale di TEA. Mavi Gynial è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa.

Tabella: Fattori di rischio di TEA

Sintomi di TEA

La paziente deve essere informata che, qualora si manifestino uno o più dei seguenti sintomi, dovrà rivolgersi immediatamente ad un medico e informare il personale medico che sta assumendo Mavi Gynial.

• I sintomi di accidente cerebrovascolare possono includere:
• intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo;
• improvvisa confusione;
• difficoltà di elocuzione o di comprensione;
• improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi;
• improvvisi disturbi di deambulazione;
• capogiro;
• disturbi di equilibrio o coordinazione
• improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota;
• perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni.
• I sintomi di infarto miocardico possono includere:
• dolore, malessere, pressione, pesantezza, sensazione di costrizione o di distensione al torace, a un braccio o sotto lo sterno;
• fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia o stomaco;
• sensazione di pienezza, disturbi gastrici o riflesso faringeo;
• sudorazione, nausea, vomito o capogiri;
• estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro;
• tachicardia o aritmia.
• Gli altri sintomi di occlusione vascolare possono includere:
• improvviso dolore, gonfiore o lieve cianosi a un arto;
• addome acuto.

Sospetta predisposizione ereditaria o acquisita a complicanze tromboemboliche

Se si sospetta una predisposizione ereditaria o acquisita a complicanze tromboemboliche, dovrà essere effettuato un esame della coagulazione del sangue da parte di uno specialista, che provvederà alla determinazione di alcuni parametri emostatici, se necessario.

Malattie tumorali

In alcuni studi epidemiologici è stato segnalato un rischio maggiore di sviluppare una neoplasia del collo dell’utero da parte di chi utilizza da molto tempo i COC (>5 anni), ma continua la controversia in merito a quanto questo dato è influenzato da altri fattori, quali l’infezione da papillomavirus umano (HPV) (principale fattore di rischio), la frequenza di partecipazione allo screening cervicale o il comportamento sessuale.

Una meta-analisi tratta da 54 studi epidemiologici ha segnalato che esiste un lieve incremento del rischio relativo (RR = 1,24) di subire una diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che normalmente usano i COC. L’aumento del rischio diminuisce gradualmente durante i primi 10 anni successivi all’interruzione dell’uso del COC. Dato che il carcinoma mammario è un evento raro nelle donne con meno di 40 anni, il sovra-numero di diagnosi di tumore al seno nelle donne che usano o hanno usato di recente i COC è limitato rispetto al rischio totale di sviluppare un tumore al seno. Questi studi non indicano alcun nesso causale. L’aumento del rischio osservato può essere dovuto sia a un’individuazione più precoce da parte delle utilizzatrici di COC sia agli effetti biologici dei COC o alla sinergia di entrambi i fattori. I carcinomi mammari tendevano ad essere meno avanzati al momento della diagnosi nelle donne che avevano fatto uso di COC rispetto a quelle che non li avevano mai utilizzati.

In rari casi, sono state osservate alterazioni benigne, ancora più raramente maligne, al fegato nelle donne che utilizzano principi attivi ormonali come quelli contenuti in Mavi Gynial, con possibili complicazioni tra cui emorragie intra-addominali potenzialmente fatali. La presenza di un tumore epatico deve essere presa in considerazione nell’ambito di una diagnosi differenziale quando si manifestano forte dolore nei quadranti superiori dell’addome, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale.

Disturbi depressivi

Le depressioni o gli stati d’animo depressivi sono potenziali effetti indesiderati noti, associati all’uso di ormoni sessuali, tra cui i contraccettivi ormonali (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Questi disturbi possono comparire già poco dopo l’inizio del trattamento. Una depressione può avere decorso grave e rappresenta un fattore di rischio per i suicidi o il comportamento suicida. Le utilizzatrici di contraccettivi ormonali devono quindi essere informate sui possibili sintomi di disturbi depressivi. Occorre consigliare urgentemente all’utilizzatrice di rivolgersi subito a un medico se durante l’utilizzo del contraccettivo nota sbalzi d’umore o altri sintomi di depressione.

Le utilizzatrici con grave depressione all’anamnesi devono essere attentamente monitorate. Se la depressione grave si ripresenta durante l’uso di Mavi Gynial, l’assunzione del medicamento deve essere sospesa.

Altre misure precauzionali

Le donne che usano contraccettivi ormonali non devono essere trattate contemporaneamente con preparati a base di erba di San Giovanni (iperico), poiché l’effetto contraccettivo può essere ridotto. Sono stati segnalati perdite ematiche intermestruali e casi isolati di gravidanza indesiderata (cfr. anche «Interazioni»).

Donne affette da ipertrigliceridemia o per le quali questa risulti nell’anamnesi familiare, possono correre un rischio aumentato di pancreatite quando utilizzano i COC.

Sebbene sia stato segnalato abbastanza frequentemente un leggero aumento della pressione sanguigna durante l’uso di COC, aumenti pressori clinicamente significativi sono rari. Se durante l’uso dei COC si verifica un aumento clinicamente significativo della pressione sanguigna (confermato da misurazioni ripetute), l’uso del COC deve essere interrotto. Laddove indicato, si può considerare di riutilizzare il COC, a condizione che i valori della pressione sanguigna (con il trattamento) siano rientrati nella norma.

L’uso di COC può determinare una riduzione della tolleranza al glucosio. Le donne con diabete e quelle che presentano una ridotta tolleranza al glucosio devono quindi essere tenute sotto attenta osservazione, soprattutto nei primi mesi di utilizzo di un COC. Tuttavia, non è generalmente necessario modificare la terapia antidiabetica.

Alterazioni acute o croniche della funzionalità epatica possono richiedere la sospensione dell’uso del COC finché gli indici della funzionalità epatica non ritornano entro i valori normali.

Una recidiva di ittero colestatico che è avvenuto per la prima volta nel corso di una gravidanza o durante il precedente uso di steroidi sessuali richiede la sospensione del COC.

Nelle pazienti con epatite C che hanno utilizzato contemporaneamente un CHC contenente etinilestradiolo, con l’uso della combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir utilizzata nelle infezioni da HCV è stato osservato un aumento dell’ALT (incl. i casi di un aumento fino a più di cinque volte, in singoli casi fino a più di 20 volte il limite superiore della norma) con frequenza significativamente maggiore rispetto a pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali (cfr. «Interazioni»). Aumenti simili dell’ALT sono stati osservati anche con medicamenti anti-HCV contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Pertanto, prima di iniziare una terapia con queste combinazioni di principi attivi, occorre interrompere Mavi Gynial. Purché i valori epatici siano normali, è possibile riprendere l’assunzione di Mavi Gynial non prima di 2 settimane, ma preferibilmente 4 settimane, dopo l’interruzione delle combinazioni di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, tenendo tuttavia presente che con un intervallo inferiore a 4 settimane l’efficacia del CHC può risultare ancora compromessa a causa delle proprietà di induzione enzimatica di ritonavir e pertanto va usato anche un metodo di barriera (cfr. la rubrica «Interazioni/Induttori enzimatici»). Quest’ultimo punto è particolarmente rilevante se la combinazione ombitasvir/paritaprevir/ritonavir viene utilizzata in concomitanza con il principio attivo ribavirina, il quale è potenzialmente teratogeno.

Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Sono stati segnalati casi di colelitiasi e altre malattie della colecisti (ad esempio, colecistite) in associazione all’uso di contraccettivi ormonali.

Nelle donne con angioedema ereditario e/o acquisito gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema.

Sebbene le seguenti condizioni possano manifestarsi o peggiorare sia nel corso della gravidanza che durante l’uso di COC, i dati attualmente disponibili non consentono di stabilire un chiaro nesso causale con l’utilizzo dei COC: ittero e/o prurito dovuto a colestasi, colelitiasi, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell’udito legata all’otosclerosi. L’uso di COC è stato anche associato all’insorgenza della malattia di Crohn e della colite ulcerosa.

Nelle donne predisposte, l’uso di COC può occasionalmente causare il cloasma, che viene ulteriormente aggravato da un’intensa esposizione al sole. Le donne con una predisposizione al cloasma devono quindi evitare un’intensa esposizione ai raggi ultravioletti.

Le donne devono essere informate che i COC non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e altre malattie sessualmente trasmesse.

È dimostrato che l’assunzione regolare di acido folico prima e durante la gravidanza aiuta a prevenire i difetti del tubo neurale (spina bifida, anencefalia). Per questo in caso di interruzione della contraccezione ormonale si consiglia a tutte le donne che desiderano o che potrebbero intraprendere una gravidanza, di assumere regolarmente 0,4 mg di acido folico al giorno (p.es. sotto forma di preparato multivitaminico) oltre a seguire un’alimentazione ricca di acido folico.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Al fine di individuare potenziali interazioni, consultare anche l’Informazione professionale dei medicamenti somministrati in concomitanza.

Influenza di altri medicamenti sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali

Induttori enzimatici

Le interazioni tra i contraccettivi ormonali e i medicamenti induttori degli enzimi microsomiali e come tali in grado di determinare un’aumentata clearance degli ormoni sessuali, possono ridurre l’effetto contraccettivo e indurre sanguinamenti da rottura. È questo il caso ad esempio dei barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, modafinil, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifampicina e topiramato, nonché dei medicamenti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

L’induzione enzimatica può essere osservata già dopo pochi giorni. L’induzione enzimatica massima viene raggiunta di solito dopo 2-3 settimane e può persistere fino a 4 settimane dopo aver interrotto l’assunzione di questi medicamenti. Le donne in trattamento a breve termine con uno di questi medicamenti devono utilizzare temporaneamente un metodo contraccettivo non ormonale oltre al COC, o adottare un altro tipo di contraccettivo. Il metodo di barriera deve essere utilizzato per l’intera durata di assunzione dei medicamenti e per altri 28 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Se l’uso concomitante di un induttore enzimatico si protrae oltre la fine dell’attuale confezione del COC, la confezione successiva va iniziata immediatamente, senza osservare la pausa abituale.

In caso di trattamento a lungo termine con medicamenti induttori degli enzimi epatici devono essere utilizzati metodi contraccettivi alternativi.

Inoltre, è noto che diversi inibitori delle proteasi HIV/HCV e della trascrittasi inversa non nucleosidica possono determinare una diminuzione o un aumento delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. In alcuni casi queste variazioni possono essere clinicamente significative. Ciò vale in particolare per l’utilizzo di cobicistat, un inibitore del CYP3A, come potenziatore (booster).

In particolare, gli inibitori delle proteasi come il ritonavir o il nelfinavir (ivi comprese le relative associazioni), sebbene conosciuti come potenti inibitori del CYP3A4, al contrario, quando somministrati insieme agli ormoni steroidei, possono mostrare proprietà di induttori enzimatici e quindi ridurre i livelli plasmatici di estrogeni e progestinici.

Inibitori enzimatici

Gli inibitori del CYP3A4 potenti e moderati come gli antifungini azolici (p.es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina), diltiazem, verapamil e il succo di pompelmo possono aumentare i livelli plasmatici di estrogeni e/o progestinici e quindi causare un’aumentata incidenza di effetti indesiderati.

Se somministrate in concomitanza con un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo, dosi di etoricoxibe comprese tra 60 e 120 mg/die hanno determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo di 1,4-1,6 volte. La rilevanza clinica di queste variazioni non è nota.

Anche gli inibitori della HMG-CoA reduttasi atorvastatina e rosuvastatina possono indurre un aumento dei livelli plasmatici degli ormoni sessuali (aumento di circa il 20-30% dell’AUC dei componenti estrogenici e progestinici) e quindi causare eventualmente un’aumentata incidenza di effetti indesiderati.

Interferenza con il circolo enteroepatico

Non sono previste interazioni farmacocinetiche con l’uso concomitante a breve termine (fino a 10 giorni) di antibiotici che non interagiscono con il sistema enzimatico del CYP3A4. Tuttavia, è necessario avvertire la paziente che in certi casi la malattia sottostante (ad es. malattie sessualmente trasmissibili) trattata con gli antibiotici può richiedere l’uso aggiuntivo di un metodo contraccettivo di barriera.

Non si dispone di dati adeguati relativi alle possibili interazioni in caso di co-medicazione a lungo termine con antibiotici (ad es. in caso di osteomielite o borreliosi). Per escludere con certezza una gravidanza, in questi casi si raccomanda l’uso aggiuntivo di un metodo di barriera per tutta la durata del trattamento antibiotico e nei primi 7 giorni successivi alla fine dello stesso.

In caso di diarrea e/o vomito durante il trattamento antibiotico, consultare anche le informazioni riportate nel paragrafo «Comportamento in caso di disturbi gastrointestinali» della rubrica «Posologia/impiego».

Influenza dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Attraverso diversi meccanismi di interazione, i contraccettivi ormonali possono influenzare anche la farmacocinetica di alcuni altri medicamenti: possono inibire gli enzimi epatici microsomiali o indurre la coniugazione epatica, in particolare la glucuronidazione. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali di altri medicamenti possono essere aumentate (ad es. ciclosporina) o diminuite (ad es. lamotrigina, vedi sotto). Inoltre, vi possono essere effetti anche sull’azione farmacologica di sostanze selezionate dalle seguenti classi di medicamenti: analgesici, antidepressivi, antidiabetici, antimalarici, alcune benzodiazepine, alcuni β-bloccanti, corticosteroidi e anticoagulanti orali. Le variazioni dei livelli plasmatici derivanti da queste interazioni non sono sempre clinicamente rilevanti.

In vitro, l’etinilestradiolo ha mostrato inibizione del CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4/5 e CYP2C8. Negli studi clinici condotti, l’uso di un contraccettivo contenente etinilestradiolo ha determinato un aumento moderato (p.es. melatonina e tizanidina) o lieve (p.es. teofillina) delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP1A2 e solo un aumento minimo o nessun aumento dell’esposizione dei substrati del CYP3A4 (p.es. midazolam).

Lamotrigina

Uno studio di interazione con il medicamento antiepilettico lamotrigina e un contraccettivo orale combinato (0,03 mg di etinilestradiolo/0,15 mg di levonorgestrel) ha mostrato un aumento clinicamente significativo della clearance della lamotrigina a fronte di una corrispondente diminuzione significativa dei livelli plasmatici di lamotrigina in caso di somministrazione concomitante di questi medicamenti. Una tale diminuzione delle concentrazioni plasmatiche può essere accompagnata da una riduzione del controllo delle crisi. Non è noto in che misura questi risultati sono trasferibili ad altri contraccettivi combinati contenenti un altro componente progestinico e/o un’altra dose di estrogeni. Tuttavia, si presume che questi preparati abbiano un potenziale di interazione simile.

Pertanto, quando una paziente, in trattamento con lamotrigina, inizia ad assumere per la prima volta Mavi Gynial può essere necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina e i livelli di lamotrigina devono essere attentamente monitorati all’inizio del trattamento. In tali casi, va in particolare tenuto conto anche del fatto che può verificarsi un aumento significativo dei livelli di lamotrigina (eventualmente fino a livelli tossici) se l’utilizzo del contraccettivo ormonale viene interrotto (e, in certi casi, anche durante la pausa di 7 giorni).

Interazioni con meccanismo non noto

Nell’ambito di studi clinici, con l’utilizzo concomitante di un CHC contenente etinilestradiolo assieme alla combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir in pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali è stato osservato un aumento dell’ALT con frequenza significativamente maggiore (incl. i casi di un aumento fino a più di cinque volte, in singoli casi fino a più di 20 volte il limite superiore della norma [LSN]). Aumenti simili dell’ALT sono stati osservati anche con medicamenti anti-HCV contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Pertanto, prima di iniziare una terapia con una tale combinazione antivirale, occorre interrompere Mavi Gynial (cfr. anche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L’assunzione di Mavi Gynial è controindicata durante la gravidanza. La gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare ad assumere il medicamento. In caso di gravidanza accertata o sospetta durante la terapia, occorre interrompere immediatamente l’assunzione del medicamento e consultare il medico.

Dagli studi sperimentali sugli animali sono emerse indicazioni di rischio per il feto (cfr. «Dati preclinici»).

Tuttavia, la maggior parte degli studi epidemiologici finora condotti non hanno prodotto alcuna evidenza univoca di effetti embriotossici o teratogeni quando le combinazioni estrogeno-progestinico sono state accidentalmente utilizzate durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il dienogest e/o l’etinilestradiolo siano escreti nel latte materno umano. Per l’etinilestradiolo sono state rilevate basse concentrazioni fino ad un massimo dello 0,051% nel latte delle femmine di ratto. Le concentrazioni rilevate per il dienogest erano comprese nell’intervallo dei livelli plasmatici materni.

Il medicamento non deve essere impiegato durante l’allattamento, poiché potrebbe pregiudicare la produzione e la qualità del latte e concentrazioni di principio attivo in quantità ridotte potrebbero passare nel latte. Se possibile, fino allo svezzamento completo del bambino vanno utilizzati metodi contraccettivi non ormonali.

Per quanto riguarda il rischio di eventi tromboembolici della madre nel post-parto cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi volti a valutare gli effetti del medicamento sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Finora non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine nelle utilizzatrici di COC.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi associati all’impiego di COC sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedi rubrica menzionata). Tra gli effetti indesiderati gravi figura in particolare il tromboembolismo arterioso e venoso.

Le frequenze degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici (N= 4942) sono elencate di seguito in base al sistema/organo e alla frequenza.

La frequenza è definita come segue: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10’000, <1/1000); non nota (per lo più sulla base di segnalazioni spontanee nell’ambito dell’esperienza post-marketing; la frequenza esatta non può essere stimata).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: vaginite/vulvovaginite, candidosi vaginale o altre infezioni vulvovaginali da fungo, infezioni delle vie urinarie.

Raro: salpingo-ooforite, cervicite, mastite, herpes orale.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Raro: leiomioma uterino, fibroadenoma della mammella.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: anemia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Patologie endocrine

Raro: virilismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: aumento ponderale, aumento dell’appetito, anoressia.

Raro: diminuzione del peso o variazioni di peso, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: umore depresso.

Raro: irritabilità, depressione, calo della libido, aggressione, instabilità mentale.

Non nota: cambiamenti di umore.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: stordimento, emicrania, capogiro.

Raro: insonnia e altri disturbi del sonno, distonia.

Patologie dell’occhio

Raro: occhi secchi, occhi irritati, oscillopsia, calo della vista.

Non nota: intolleranza alle lenti a contatto.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Raro: tinnito, calo dell’udito, perdita improvvisa dell’udito.

Patologie cardiache/patologie vascolari

Non comune: tachicardia, ipertensione, ipotensione.

Raro: palpitazioni, disturbi cardiovascolari, vene varicose, dolore alle vene, tromboflebite, eventi tromboembolici venosi (p.es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare), eventi tromboembolici arteriosi (p.es. attacco ischemico transitorio, ictus, infarto miocardico), vampate di calore, disregolazione ortostatica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: asma, iperventilazione.

Patologie gastrointestinali

Non comune: nausea, dolore addominale, vomito, distensione addominale, diarrea.

Raro: dispepsia, gastrite, enterite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: acne, alopecia, esantema (compreso l’esantema maculare), prurito (compreso il prurito generalizzato), dermatite allergica.

Raro: eczema, alterazioni pigmentarie, dermatite atopica, cloasma, irsutismo, orticaria, iperidrosi, secchezza cutanea, seborrea, desquamazione, psoriasi, nevo a stella.

Non nota: eritema nodoso, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mal di schiena, mialgia.

Raro: dolore alle estremità, patologie muscoloscheletriche.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Comune: dolore mammario (compresa la sensibilità mammaria).

Non comune: dismenorrea, sanguinamenti irregolari da sospensione (come menorragia, ipomenorrea, oligomenorrea e amenorrea), sanguinamenti intermestruali, cisti ovarica, aumento di volume mammario, secrezione vaginale, dolore pelvico, edema mammario, prurito vulvovaginale.

Raro: displasia cervicale, mastopatia fibrocistica, galattorrea, ciste mammaria, dispareunia.

Patologie sistemiche

Non comune: affaticamento (compresi debolezza e malessere), edema periferico.

Raro: dolore toracico, piressia, malattia simil-influenzale.

Inoltre, nelle utilizzatrici di altri COC sono stati segnalati i seguenti eventi avversi, descritti più dettagliatamente nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»: alterazione della tolleranza al glucosio, irrequietezza, epilessia, otosclerosi, costipazione, malattia di Crohn, colite ulcerosa, disturbi della funzionalità epatica, colelitiasi, ittero e/o prurito dovuto a colestasi, tumori epatici (benigni e maligni), porfiria, sindrome emolitico-uremica, herpes gestationis, crampi muscolari, aumento delle dimensioni dei miomi uterini, carcinoma cervicale, lupus eritematoso sistemico, corea di Sydenham. Non in tutti i casi è stato stabilito un nesso causale con l’uso di contraccettivi ormonali.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non ci sono segnalazioni di conseguenze gravi in caso di sovradosaggio.

Segni e sintomi

I sintomi che possono manifestarsi in caso di sovradosaggio sono: nausea, vomito ed emorragie vaginali. I sanguinamenti vaginali possono verificarsi anche nelle ragazze prima del menarca a seguito dell’assunzione accidentale del preparato.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Può essere necessario un trattamento sintomatico.

Proprietà/effetti

Codice ATC

G03AA16

Meccanismo d’azione

Come componente progestinico, Mavi Gynial contiene dienogest, un derivato del noretisterone dotato di parziale attività antiandrogenica. Dienogest si lega al recettore del progesterone dell’utero umano con un’affinità relativa pari a solo il 10% di quella del progesterone. Nonostante la sua bassa affinità per il recettore del progesterone, dienogest ha un potente effetto progestinico in vivo. Dienogest non ha significative proprietà androgeniche, glucocorticoidi o mineralcorticoidi in vivo.

Come per tutti i COC, l’effetto contraccettivo di Mavi Gynial si basa sull’interazione di diversi fattori, i più importanti dei quali sono considerati l’inibizione dell’ovulazione e le alterazioni del muco cervicale. Inoltre, l’endometrio offre condizioni sfavorevoli per la nidazione a causa delle alterazioni morfologiche ed enzimatiche che subisce. Infine, a seguito dei cambiamenti ormonali indotti dal COC, il ciclo mestruale diventa più regolare e meno abbondante.

Farmacodinamica

Cfr. la rubrica «Meccanismo d’azione».

Efficacia clinica

L’efficacia contraccettiva è stata esaminata nell’ambito di 5 studi clinici condotti in Europa su un totale di n=3890 donne in età fertile. Sulla base dei dati raccolti da questi studi, sono stati calcolati i seguenti indici di Pearl (IP):

Per l’intera popolazione dello studio (ovvero le donne di età compresa tra i 18 e i 50 anni):

IP non corretto (cioè errore d’uso e fallimento del metodo): 0,430 (limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95%: 0,670)

IP corretto (cioè unicamente fallimento del metodo): 0,160 (limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95%: 0,330)

Per la sottopopolazione di donne di età compresa tra i 18 e i 35 anni:

IP non corretto: 0,460 (limite superiore al 95%: 0,720)

IP corretto: 0,170 (limite superiore al 95%: 0,350)

Farmacocinetica

Dienogest

Assorbimento

Il dienogest somministrato per via orale viene rapidamente e quasi completamente assorbito. Concentrazioni sieriche di picco di 51 ng/ml vengono raggiunte entro circa 2,5 ore dopo la somministrazione orale di una dose singola. La biodisponibilità in combinazione con l’etinilestradiolo è di circa il 96%.

Distribuzione

Il 10% del dienogest circolante è presente in forma libera mentre il 90% circa è legato in modo non specifico all’albumina. Dienogest non si lega alle proteine di trasporto specifiche SHBG e CBG. Il volume apparente di distribuzione del dienogest è compreso tra 37 e 45 litri.

Metabolismo

Dienogest viene quasi completamente metabolizzato attraverso le vie note del metabolismo degli steroidi (idrossilazione principalmente dal CYP3A4 e coniugazione) con formazione di metaboliti per la maggior parte privi di attività endocrina. I metaboliti sono escreti molto rapidamente e, di conseguenza, il dienogest immodificato risulta essere la frazione prevalente nel plasma.

Eliminazione

I livelli sierici di dienogest diminuiscono con un’emivita compresa tra 8,5 e 10,8 ore. Solo l’1% circa viene escreto per via renale in forma immodificata. I metaboliti vengono eliminati con un rapporto di escrezione urinaria/fecale di circa 3:1. La clearance apparente dopo una singola dose (CI/F) è di 3,6 l/h. L’emivita di eliminazione dei metaboliti è di circa 14,4 ore.

Condizioni allo stato stazionario

La farmacocinetica di dienogest non è influenzata dai livelli di SHBG. Con l’assunzione quotidiana, i livelli sierici aumentano di 1,5 volte e lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 4 giorni di somministrazione.

Etinilestradiolo

Assorbimento

L’etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente dopo l’ingestione. Le concentrazioni plasmatiche al picco di 67 pg/ml sono raggiunte dopo 1,5-4 ore. Per il suo importante effetto di primo passaggio nella parete intestinale e nel fegato, la biodisponibilità assoluta è di circa il 44%.

Distribuzione

L’etinilestradiolo è altamente, ma non specificamente legato all’albumina sierica (circa il 98,5%) e induce un aumento delle concentrazioni sieriche della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Il volume apparente di distribuzione è di circa 2,8-8,6 l/kg.

Metabolismo

L’etinilestradiolo subisce un metabolismo presistemico sia nella mucosa dell’intestino tenue che nel fegato. L’etinilestradiolo è coniugato nella mucosa dell’intestino tenue per poi andare incontro nel fegato al metabolismo di fase I (metaboliti principali: 2-idrossietinilestradiolo e 2-metossietinil-estradiolo) e alla coniugazione. Il CYP3A4 è coinvolto nel metabolismo. L’etinilestradiolo e i suoi metaboliti ossidativi sono principalmente coniugati con glucuronidi e solfati.

Eliminazione

L’eliminazione di etinilestradiolo avviene con andamento bifasico con emivite rispettivamente di circa 1 ora e 10-20 ore. L’etinilestradiolo è completamente metabolizzato, i suoi metaboliti vengono eliminati con un rapporto di escrezione urinaria/fecale di circa 4:6. La clearance totale è di circa 2,3-7 ml/min/kg. L’emivita di eliminazione dei metaboliti è di circa un giorno. I derivati coniugati subiscono circolazione enteroepatica.

Condizioni allo stato stazionario

Lo stato stazionario viene raggiunto nella seconda metà del ciclo di trattamento, con concentrazioni sieriche pari a circa il doppio rispetto a una singola dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica non è stata studiata nelle pazienti con insufficienza epatica o renale.

Dati preclinici

Il profilo di tossicità dell’etinilestradiolo è ben noto. In virtù delle marcate differenze tra le specie, il valore predittivo dei risultati ottenuti con gli estrogeni negli studi sperimentali sugli animali è limitato per l’uomo. Negli animali, l’etinilestradiolo ha mostrato un effetto embrioletale già a dosi relativamente basse. In tutte le specie sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e femminilizzazione dei feti maschi. Gli studi di tossicologia riproduttiva condotti con dienogest hanno evidenziato gli effetti tipici dei progestinici quali aumento delle perdite pre- e post-impianto, prolungamento della gestazione e aumento della mortalità neonatale. La somministrazione di dosi elevate di dienogest durante l’ultima fase della gestazione o dell’allattamento è stata correlata alla compromissione della fertilità della prole. I dati raccolti nel quadro di studi preclinici sulla tossicità, genotossicità e cancerogenicità generale dopo somministrazione ripetuta di dienogest non indicano rischi per l’uomo che non siano già stati menzionati in altre rubriche di questa informazione professionale (come p.es. l’influenza sulla crescita di tessuti e tumori ormono-dipendenti nelle rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» o «Effetti indesiderati») e che generalmente sono associati all’assunzione di COC. In seguito alla somministrazione a lungo termine di dienogest e/o etinilestradiolo sono stati osservati eventuali tumori specifici dei roditori, tra cui linfomi maligni, adenomi/carcinomi ipofisari, adenomi surrenali o feocromocitomi, adenomi follicolari della tiroide e adenomi uterini. La somministrazione molto prolungata di etinilestradiolo (per oltre 10 anni) ha determinato nelle scimmie femmine un aumento significativo del peso della ghiandola pituitaria e dell’utero, una diminuzione del peso delle ovaie e anomalie maculari. L’incidenza e la gravità di queste ultime anomalie erano maggiori negli animali trattati con etinilestradiolo e assomigliavano alle ghiandole osservate nelle persone anziane.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di diversi esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (carrier), quali per es. la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo glucidico e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i limiti di norma.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

67684 (Swissmedic).

Confezioni

Compresse rivestite con film: 1× 21 (B)

Compresse rivestite con film: 3× 21 (B)

Compresse rivestite con film: 6× 21 (B)

Titolare dell’omologazione

Gynial AG, Risch.

Stato dell’informazione

Agosto 2021.