Informazione professionale - Lysodren
Composizione
Principi attivi
Mitotano
Sostanze ausiliarie
Amido di mais, cellulosa microcristallina (E 460), macrogol 3350, silice colloidale anidra.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Ogni compressa contiene 500 mg di mitotano.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Trattamento sintomatico del carcinoma corticosurrenale avanzato (ACC) (non resecabile, metastatico o recidivo).
L’effetto di Lysodren sul carcinoma corticosurrenale non funzionale non è documentato.
Posologia/impiego
Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto il controllo di uno specialista esperto.
Posologia
Il trattamento degli adulti deve essere iniziato con 2-3 g di mitotano al giorno aumentando progressivamente il dosaggio (ad intervalli di due settimane, ad esempio), fino a quando il livello plasmatico del mitotano raggiunge la finestra terapeutica di 14-20 mg/L.
Se si devono controllare urgentemente i sintomi della sindrome di Cushing in pazienti altamente sintomatici, potrebbe essere necessario somministrare dosi iniziali più elevate, tra 4 - 6 g al giorno, e aumentare più rapidamente la dose giornaliera (ad es., con frequenza settimanale). Generalmente una dose iniziale superiore ai 6 g al giorno non è consigliata.
Aggiustamento della dose, monitoraggio e interruzione
L’aggiustamento della dose mira a raggiungere una finestra terapeutica (livelli plasmatici di mitotano nell’intervallo di 14-20 mg/L) che garantisca l’uso ottimale di Lysodren con livelli di sicurezza accettabili. Alcuni dati suggeriscono che livelli plasmatici di mitotano superiori a 14 mg/L potrebbero aumentare l’efficacia (vedere «Proprietà/effetti»). Livelli plasmatici di mitotano superiori a 20 mg/L possono essere associati ad effetti collaterali gravi e non offrono ulteriori benefici in termini di efficacia, pertanto non si dovrebbe superare questa soglia. I livelli plasmatici di mitotano devono perciò essere monitorati per aggiustare la dose di Lysodren ed impedire che raggiunga livelli tossici.
Il dosaggio deve essere aggiustato individualmente in base al monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano e alla tolleranza clinica, fino a quando i livelli plasmatici di mitotano raggiungono la finestra terapeutica di 14-20 mg/L. La concentrazione target di mitotano nel plasma viene di solito raggiunta entro 3-5 mesi.
La valutazione dei livelli plasmatici di mitotano deve essere eseguita dopo ogni aggiustamento della dose e ad intervalli frequenti (ad esempio ogni due settimane), fino a che non si è raggiunta la dose di mantenimento ottimale. Il monitoraggio deve essere più frequente (ad esempio ogni settimana) se è stata somministrata una dose iniziale più elevata. Bisogna tenere conto del fatto che gli aggiustamenti della dose non producono variazioni immediate nei livelli plasmatici di mitotano (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Inoltre, a causa dell’accumulo nei tessuti, i livelli plasmatici di mitotano devono essere monitorati con regolarità (ad es. mensilmente) una volta raggiunta la dose di mantenimento.
Il regolare monitoraggio (ad es. ogni due mesi) dei livelli plasmatici di mitotano è necessario anche dopo l’interruzione del trattamento. Il trattamento può essere ripreso a livelli plasmatici di mitotano compresi fra 14-20 mg/L. A causa della prolungata emivita, concentrazioni sieriche significative possono persistere per settimane dopo la cessazione della terapia.
In caso di effetti collaterali gravi, come ad esempio neurotossicità, potrebbe essere necessario interrompere temporaneamente il trattamento con Lysodren . In caso di tossicità lieve, la dose deve essere ridotta fino a raggiungere la dose massima tollerata.
Il trattamento con Lysodren deve essere continuato finché si riscontrano benefici clinici. Se non viene osservato alcun beneficio clinico dopo 3 mesi ad una dose ottimale, si deve interrompere definitivamente il trattamento.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non vi sono esperienze circa l’uso di Lysodren in pazienti con compromissione della funzionalità epatica, quindi i dati non sono sufficienti per formulare raccomandazioni posologiche per questo gruppo. Poiché il mitotano viene principalmente metabolizzato nel fegato, è da attendersi un aumento dei livelli di mitotano nel plasma se la funzionalità del fegato è compromessa. L’uso di Lysodren in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non è consigliato. In pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado da lieve a moderato è necessaria cautela e deve essere eseguito il monitoraggio della funzionalità epatica. In questi pazienti il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano è raccomandato in modo particolare (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non vi sono esperienze circa l’uso di Lysodren in pazienti con compromissione della funzionalità renale, quindi i dati non sono sufficienti per formulare raccomandazioni posologiche per questo gruppo. L’uso di Lysodren in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale non è consigliato. In casi di compromissione della funzionalità renale di grado da lieve a moderato è necessaria cautela. In questi pazienti il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano è raccomandato in modo particolare (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
Non vi sono esperienze circa l’uso di Lysodren in pazienti anziani, quindi i dati non sono sufficienti per formulare raccomandazioni posologiche per questo gruppo. È necessaria cautela. In questi pazienti il monitoraggio frequente dei livelli plasmatici di mitotano è raccomandato in modo particolare.
Bambini e adolescenti
L’esperienza nei bambini è limitata.
La posologia pediatrica del mitotano non è stata ancora sufficientemente caratterizzata ma sembra equivalente a quella degli adulti, dopo la correzione per la superficie corporea.
Nei bambini e negli adolescenti il trattamento deve essere iniziato con 1,5-3,5 g/m2/die con l’obiettivo di raggiungere 4 g/m2/die. I livelli plasmatici di mitotano devono essere monitorati come per gli adulti, prestando particolare attenzione se i livelli plasmatici raggiungono 10 mg/L, dal momento che può essere osservato un rapido aumento dei livelli plasmatici. La dose può essere ridotta dopo 2 o 3 mesi a seconda dei livelli plasmatici di mitotano o in caso di grave tossicità.
Modo di somministrazione
La dose giornaliera totale può essere divisa in due o tre dosi in base alle esigenze dei pazienti. Le compresse devono essere assunte con un bicchiere d’acqua durante pasti che contengano alimenti ricchi di grassi (vedere «Interazioni»). Si devono avvisare i pazienti di non usare compresse con segni di deterioramento e a chi li assiste di indossare guanti monouso quando manipola le compresse.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli altri componenti.
Allattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»).
Uso in concomitanza con spironolattone (vedere «Interazioni»).
Avvertenze e misure precauzionali
Prima di iniziare il trattamento: prima di iniziare il trattamento conLysodren le grandi masse metastatiche devono essere chirurgicamente rimosse quanto più possibile per minimizzare il rischio di infarto e di emorragia nel tumore dovuti ad un rapido effetto citotossico del mitotano.
Rischio di insufficienza surrenalica: tutti i pazienti con tumore non funzionale e il 75% dei pazienti con tumore funzionale mostrano segni di insufficienza surrenalica. Di conseguenza, in questi pazienti può essere necessaria una terapia sostitutiva steroidea. Poiché il mitotano aumenta i livelli plasmatici delle proteine leganti gli steroidi, per un dosaggio ottimale degli steroidi sostitutivi sono necessarie determinazioni del cortisolo libero e della corticotropina (ACTH) (vedere «Effetti indesiderati»). L’insufficienza glucocorticoide è più comune, ma la terapia sostitutiva steroidea può essere associata anche a insufficienza mineralcorticoide e potrebbe pertanto richiedere un aggiustamento.
Shock, trauma grave o infezione: Lysodren deve essere temporaneamente sospeso immediatamente dopo uno shock, un trauma grave o un’infezione, poiché la soppressione surrenale è la sua azione principale. In queste circostanze si devono somministrare steroidi esogeni, poiché la ghiandola surrenale depressa può non iniziare immediatamente a secernere steroidi. A causa di un aumento del rischio di insufficienza corticosurrenalica acuta, i pazienti devono essere avvisati di contattare immediatamente il medico in caso di ferite, infezioni o qualsiasi altra malattia concomitante. I pazienti devono sempre portare con sé la scheda paziente di Lysodren fornita insieme al foglietto illustrativo in cui è specificato che sono a rischio di insufficienza surrenalica e che, in caso di emergenza, si devono adottare opportune misure precauzionali.
Monitoraggio dei livelli plasmatici: i livelli plasmatici di mitotano devono essere monitorati per aggiustare la dose di mitotano, in particolare se sono considerate necessarie dosi iniziali elevate. Potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose per raggiungere i livelli terapeutici corretti nella finestra di 14 - 20 mg/L ed evitare determinati effetti collaterali (vedere «Posologia/impiego»).
Compromissione della funzionalità epatica o renale: non esistono dati sufficienti per supportare l’uso di Lysodren in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o renale. In pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale di grado lieve o moderato è necessaria cautela e il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano è raccomandato in modo particolare (vedere «Posologia/impiego»).
In pazienti trattati con Lysodren è stata osservata epatotossicità. Sono stati osservati casi di danno epatico (epatocellulare, colestatico e misto) e di epatite autoimmune. I valori della funzionalità epatica (alanina transaminasi [ALT], aspartato transaminasi [AST], bilirubina e fosfatasi alcalina [ALP]) devono essere monitorati periodicamente, soprattutto nei primi mesi di trattamento o quando si rende necessario aumentare la dose. Se i valori di AST e/o ALT aumentano di oltre 5 volte il limite superiore della norma o se i valori di ALP o bilirubina aumentano di oltre 2 volte il limite superiore della norma, sussiste il rischio di danno epatico/insufficienza epatica. In tal caso, il trattamento con Lysodren deve essere sospeso. Il trattamento può essere ripreso a discrezione del medico, a seconda della gravità dell'evento e delle condizioni cliniche del paziente.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: indipendentemente dal dosaggio di Lysodren, è necessario monitorare con regolarità i trigliceridi, in particolare nei pazienti con dislipidemia o a rischio di dislipidemia (ad es. sindrome metabolica, abuso di alcol, alimentazione ricca di grassi ecc.). In caso di ipertrigliceridemia grave possono essere prese in considerazione una terapia ipotrigliceridemizzante e la sospensione di Lysodren, poiché questa condizione rappresenta una possibile causa di pancreatite acuta.
Accumulo del mitotano nei tessuti: il tessuto adiposo può fungere da sito di immagazzinamento del mitotano, il che causa una emivita prolungata ed un potenziale accumulo di mitotano. Pertanto, nonostante l’assunzione di una dosa costante, i livelli di mitotano possono aumentare. Per questo motivo, il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano (ad es. ogni due mesi) è necessario anche dopo l’interruzione del trattamento, poiché si può verificare un rilascio prolungato di mitotano. Nel trattamento dei pazienti in sovrappeso e nei pazienti che hanno recentemente perso peso è necessaria cautela ed è fortemente raccomandato un monitoraggio frequente dei livelli plasmatici di mitotano.
Malattie del sistema nervoso centrale: la somministrazione continua a lungo termine di dosi elevate di mitotano può causare danni cerebrali e alterazioni funzionali reversibili. Una valutazione neurologica e comportamentale deve essere eseguita ad intervalli regolari, in particolare quando i livelli plasmatici di mitotano superano 20 mg/L (vedere «Effetti indesiderati»).
Tempo di sanguinamento: in pazienti trattati con Lysodren è stato riportato un tempo di sanguinamento prolungato. In alcuni pazienti il tempo di sanguinamento in vitro può essere normale, ma può essere presente un’aggregazione piastrinica patologica indotta dall’adenosina difosfato (ADP). Di ciò si deve tener conto quando si prende in considerazione un intervento chirurgico (vedere «Effetti indesiderati»).
Patologie del sistema emolinfopoietico: tutte le cellule ematiche possono subire gli effetti del trattamento con Lysodren. Leucopenia (compresa la neutropenia), anemia e trombocitopenia sono state riferite frequentemente durante la terapia con Lysodren (vedere «Effetti indesiderati»). Si raccomanda il monitoraggio dei livelli dei globuli rossi, dei globuli bianchi e delle piastrine durante il trattamento con Lysodren.
Warfarin e anticoagulanti cumarinici: quando si somministra Lysodren a pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, tali pazienti devono essere attentamente monitorati per un eventuale aggiustamento della dose degli anticoagulanti (vedere «Interazioni»).
Sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 e in particolare il citocromo 3A4: il mitotano è un induttore degli enzimi epatici e deve essere usato con cautela in caso di uso concomitante di medicamenti influenzati dal metabolismo epatico (vedere «Interazioni»).
Donne in premenopausa: macrocisti ovariche sono state osservate con una più alta incidenza in questa popolazione. Queste macrocisti ovariche possono essere sintomatiche (ad es. dolori o disturbi nella zona pelvica, sanguinamento vaginale o disturbi mestruali) o asintomatiche. Sono stati riportati casi isolati di cisti complicate (torsione annessiale e rottura emorragica della cisti). È stato osservato un miglioramento dopo l’interruzione di Lysodren. Le donne devono essere sollecitate a consultare un medico se manifestano sintomi ginecologici quali ad es. sanguinamento e/o dolore pelvico. Nelle donne in premenopausa trattate con Lysodren si raccomanda un controllo ecografico regolare delle ovaie.
Popolazione pediatrica: nei bambini e negli adolescenti si può osservare un ritardo neuro-psicologico durante il trattamento con Lysodren. In questi casi, deve essere verificata la funzionalità tiroidea per una sua possibile compromissione associata al trattamento con Lysodren.
Pazienti con sindrome di Cushing grave: è noto che la sindrome di Cushing grave aumenta il rischio di infezioni opportunistiche, come la polmonite da Pneumocystis jirovecii, a causa dell'immunosoppressione e dell'effetto antinfiammatorio dell'ipercortisolismo. In generale, in questi pazienti è necessario prevedere il rischio di infezioni e gestirlo con attenzione. È possibile prendere in considerazione l’avvio di un trattamento profilattico adeguato.
Prolungamento dell'intervallo QT: Lysodren deve essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano o potrebbero sviluppare un prolungamento dell'intervallo QTc, compresi i pazienti con anomalie elettrolitiche, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie o pazienti che assumono altri medicamenti che provocano un prolungamento dell'intervallo QT o anomalie elettrolitiche.
Interazioni
Spironolattone: Lysodren non deve essere somministrato in combinazione con lo spironolattone poiché questo principio attivo può bloccare l’azione del mitotano (vedere «Controindicazioni»).
Warfarin e anticoagulanti cumarinici: è stato riportato che il mitotano accelera il metabolismo della warfarin attraverso il meccanismo dell’induzione enzimatica microsomiale epatica, rendendo necessario un aumento della dose di warfarin. Di conseguenza, quando si somministra Lysodren a pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, tali pazienti devono essere strettamente monitorati per un eventuale adeguamento della dose degli anticoagulanti.
Sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450: è stato osservato un effetto induttivo del mitotano sugli enzimi del citocromo P450. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 possono cambiare. In assenza di informazioni sugli isoenzimi P450 specifici coinvolti, è necessaria cautela quando si prescrivono contemporaneamente principi attivi metabolizzati attraverso questa via quali, ad esempio, anticonvulsivanti, rifabutina, rifampicina, griseofulvina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). In particolare, è stato osservato un effetto induttivo del mitotano sul citocromo 3A4, pertanto le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo 3A4 possono cambiare. È necessaria cautela nella prescrizione concomitante di principi attivi metabolizzati attraverso questa via come, ad esempio, sunitinib, etoposide e midazolam e la dose deve essere aggiustata di conseguenza in caso di somministrazione concomitante di mitotano. L’induzione enzimatica continuerà probabilmente anche dopo la sospensione del trattamento con Lysodren.
Medicamenti attivi sul sistema nervoso centrale: ad alte concentrazioni, il mitotano può provocare effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale (vedere «Effetti indesiderati»). Anche se non sono disponibili informazioni specifiche sulle interazioni farmacodinamiche nel sistema nervoso centrale, questo aspetto deve essere tenuto in conto quando si co-prescrivono medicamenti con azione depressiva sul sistema nervoso centrale.
Proteine leganti gli ormoni: è noto che il mitotano aumenta i livelli plasmatici delle proteine leganti gli ormoni (ad es., globulina legante gli ormoni sessuali (SBHG) e globulina legante i corticosteroidi (CBG)). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si interpretano i risultati dei dosaggi ormonali e può provocare ginecomastia.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
I dati, basati su un numero limitato di gravidanze esposte, indicano anomalie della ghiandola surrenale del feto in seguito all’esposizione al mitotano. Il mitotano è stato rilevato nel sangue fetale del cordone ombelicale. Le donne in gravidanza devono essere informate del possibile rischio per il feto. Non sono stati condotti studi di riproduzione negli animali con il mitotano. Gli studi eseguiti su animali con sostanze simili hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Lysodren non è consigliato durante la gravidanza né in donne in età fertile che non usano contraccettivi.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento e dopo l’interruzione del trattamento, fintantoché si riscontrano livelli plasmatici di mitotano, il che può durare diversi mesi. Deve essere tenuta in considerazione l’eliminazione prolungata di mitotano dall’organismo dopo la sospensione di Lysodren (vedere «Farmacocinetica»).
Allattamento
A causa della natura lipofilica del mitotano, è probabile che il medicamento venga escreto nel latte materno. A causa del potenziale di gravi effetti indesiderati nel neonato allattato al seno, l’allattamento è controindicato mentre si assume Lysodren (vedere «Controindicazioni») e dopo la sospensione del trattamento, finché si riscontrano livelli plasmatici di mitotano.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Lysodren ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Raccomandare ai pazienti ambulatoriali di non guidare veicoli o usare macchine.
Effetti indesiderati
I dati di sicurezza sono basati sulla letteratura (soprattutto studi retrospettivi). Più dell’80% dei pazienti curati con il mitotano ha mostrato almeno un tipo di effetti collaterali. Gli effetti collaterali di seguito sono classificati per frequenza e in accordo alla classificazione per sistemi e organi. Le classi di frequenza sono definite in base alla convenzione seguente: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1'000, <1/100), Raro (≥1/10’000, <1/1000), Molto raro (<1/10’000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti collaterali sono riportati in ordine di gravità decrescente.
Esami diagnostici
Molto comune: colesterolo ematico aumentato, trigliceridi ematici aumentati
Non nota: Acido urico ematico diminuito, androstenedione ematico diminuito (nelle donne), testosterone libero ematico diminuito (negli uomini), globulina legante i corticosteroidi aumentata, globulina legante la tiroxina aumentata
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: Leucopenia, tempo di sanguinamento prolungato
Comune: Anemia, trombocitopenia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Atassia, parestesia, vertigine, sonnolenza
Comune: Alterazione dello stato mentale, polineuropatia, disturbi del movimento, stordimento, cefalea
Non nota: disturbi dell’equilibrio, encefalopatia
Patologie dell’occhio
Non nota: Maculopatia, tossicità retinica, diplopia, opacità del cristallino, disturbi della vista, visione annebbiata
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Infiammazione della mucosa, vomito, diarrea, nausea, dolore addominale alto
Non nota: Ipersecrezione salivare, disturbo del gusto, dispepsia
Patologie renali e urinarie
Non nota: Cistite emorragica, ematuria, proteinuria
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: Eruzioni cutanee
Non nota: Prurito, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: Debolezza muscolare
Patologie endocrine
Molto comune: Insufficienza surrenalica
Non nota: Malattia della tiroide, ipogonadismo (negli uomini)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Appetito ridotto, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia
Non nota: Ipouricemia
Infezioni ed infestazioni
Non nota: Infezione opportunistica
Patologie vascolari
Non nota: Ipertensione, ipotensione ortostatica, vampate di calore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non nota: Dispnea
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Astenia
Non nota: Iperpiressia, dolori generalizzati
Patologie epatobiliari
Molto comune: Enzimi epatici aumentati
Comune: Epatite autoimmune
Non nota: Danno epatico (epatocellulare/colestatico/misto)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto comune: Ginecomastia
Non nota: Macrocisti ovariche
Disturbi psichiatrici
Molto comune: Confusione
Disturbi del sistema immunitario
Non nota: Reazioni da ipersensibilità
Descrizione di specifici effetti indesiderati
I disturbi gastrointestinali sono quelli più comunemente (dal 10 al 100% dei pazienti) riportati e sono reversibili quando la dose viene ridotta. Alcuni di questi effetti (anoressia) possono costituire il segno di un’iniziale alterazione del sistema nervoso centrale.
Gli effetti collaterali a carico del sistema nervoso si verificano in circa il 40% dei pazienti. Altri effetti collaterali sul sistema nervoso centrale sono stati riportati nella letteratura, quali ad esempio vuoti di memoria, aggressività, sindrome vestibolare centrale, disartria o morbo di Parkinson. Effetti collaterali gravi sembrano legati all’assorbimento cumulativi al mitotano e si verificano più comunemente quando i livelli plasmatici di mitotano sono pari o superiori a 20 mg/L. A dosi elevate e dopo un uso prolungato, si può verificare un’alterazione della funzionalità cerebrale. Gli effetti collaterali a carico del sistema nervoso sono reversibili dopo la sospensione del trattamento con il mitotano e la diminuzione dei livelli plasmatici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Le eruzioni cutanee, che sono state riportate nel 5-25% dei pazienti, non sembrano legate alla dose.
La leucopenia è stata riportata nell’8-12% di pazienti. Un tempo di sanguinamento prolungato sembra essere comune (nel 90%): anche se il meccanismo esatto di questo effetto non è noto e la sua relazione con il mitotano o con la malattia sottostante è incerta, se ne deve tener conto quando si prende in considerazione un intervento chirurgico.
Comunemente, l’attività degli enzimi epatici (gamma-GT, aminotransferasi, fosfatasi alcalina) è aumentata. I valori degli enzimi epatici si normalizzano quando la dose di mitotano viene diminuita o la somministrazione viene temporaneamente interrotta o sospesa. Tuttavia, l’epatite autoimmune è stata riportata nel 7% dei pazienti senza altre informazioni sul suo meccanismo. Molto raramente sono stati osservati casi gravi di danno epatico (insufficienza epatica acuta ed encefalopatia epatica).
Ipogonadismo: è stato descritto ipogonadismo negli uomini (con sintomi come ginecomastia, perdita della libido, disfunzione erettile, disturbi della fertilità).
Donne in premenopausa
Sono state descritte macrocisti ovariche non maligne (con sintomi quali dolore pelvico, sanguinamenti vaginali, disturbi mestruali, oppure senza sintomi).
Popolazione pediatrica
Durante il trattamento conLysodren si può osservare un ritardo neuro-psicologico. In questi casi, si deve verificare la funzionalità tiroidea per una possibile malattia della tiroide associata al trattamento con Lysodren. Si possono anche osservare ipotiroidismo e ritardo della crescita. È stato osservato un caso di encefalopatia in un paziente pediatrico cinque mesi dopo l’inizio del trattamento; questo caso è stato considerato correlato a un aumento del livello plasmatico del mitotano, pari a 34,5 mg/L. Dopo sei mesi i livelli plasmatici di mitotano non erano rilevabili e il paziente ha mostrato recupero clinico.
Sono stati osservati effetti estrogeno-simili (come ginecomastia in pazienti di sesso maschile e sviluppo del seno e/o sanguinamento vaginale in pazienti di sesso femminile).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Un sovradosaggio di mitotano può causare compromissioni del sistema nervoso centrale, in particolare se i livelli plasmatici di mitotano sono superiori a 20 mg/L. Per il sovradosaggio di mitotano non è noto alcun antidoto. Si deve prendere in considerazione una sospensione temporanea dell’assunzione di Lysodren. Il paziente deve essere monitorato attentamente, tenendo in considerazione che l’alterazione è reversibile ma che, data la lunga emivita e la natura lipofilica del mitotano, possono servire molte settimane per ritornare alla normalità. Altri effetti collaterali devono essere trattati sintomaticamente. Data la sua natura lipofilica, è probabile che il mitotano non sia dializzabile.
Si raccomanda di aumentare la frequenza del monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano (ad es. ogni due settimane) in pazienti a rischio di sovradosaggio (ad es. in caso di compromissione della funzionalità epatica o renale, in pazienti con obesità o in pazienti che di recente abbiano perso peso).
Proprietà/effetti
Codice ATC
L01XX23
Categoria farmacoterapeutica: altri antineoplastici
Meccanismo d’azione
Il mitotano è una sostanza citotossica attiva a livello surrenale, anche se apparentemente può causare anche inibizione surrenale senza distruzione cellulare. Il meccanismo di azione biochimico è sconosciuto. I dati disponibili suggeriscono che il mitotano modifica il metabolismo degli steroidi e inoltre sopprime direttamente la corteccia surrenale. La somministrazione di mitotano altera il metabolismo extra-surrenalico del cortisolo nell’uomo, causando una riduzione dei 17-idrossi corticosteroidi misurabili, anche se i livelli plasmatici dei corticosteroidi non diminuiscono. Apparentemente il mitotano causa un aumento della formazione del 6-beta-idrossi colesterolo.
Farmacodinamica
Non applicabile.
Efficacia clinica
Il mitotano non è ancora stato studiato in un programma di sviluppo clinico completo. Le informazioni cliniche disponibili provengono principalmente da dati pubblicati in pazienti affetti da carcinoma surrenalico inoperabile o metastatico. In termini di sopravvivenza globale, quattro studi concludono che il trattamento con il mitotano non aumenta il tasso di sopravvivenza mentre altri cinque studi riscontrano un aumento del tasso di sopravvivenza. Tra questi ultimi, tre studi osservano un simile aumento solo in pazienti in cui il livello plasmatico del mitotano era superiore a 14 mg/L.
I livelli plasmatici del mitotano e la possibile relazione con la sua efficacia sono stati studiati nella sperimentazione FIRM ACT, uno studio randomizzato, prospettico, controllato, in aperto, multicentrico e a gruppi paralleli finalizzato a confrontare l’efficacia di etoposide, doxorubicina e cisplatino più mitotano (EDP/M) rispetto a quella di streptozotocina più mitotano (Sz/M) come trattamento di prima linea in 304 pazienti. L’analisi dei pazienti che hanno raggiunto livelli di mitotano ≥ 14 mg/L almeno una volta in 6 mesi rispetto ai pazienti con livelli di mitotano < 14 mg/L potrebbe suggerire che pazienti con livelli plasmatici di mitotano ≥ 14 mg/L potrebbero avere un miglioramento del tasso di controllo della malattia (62,9% versus 33,5%; p < 0,0001). Tuttavia, questo risultato va considerato con cautela, dal momento che l’esame degli effetti del mitotano non era l’endpoint primario dello studio.
Inoltre, il mitotano provoca insufficienza surrenalica che porta alla scomparsa della sindrome di Cushing nei pazienti affetti da carcinoma surrenale secernente e richiede una terapia ormonale sostitutiva.
Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici
Le informazioni cliniche provengono principalmente da una sperimentazione prospettica (n= 24 pazienti) in bambini e adolescenti dai 5 mesi ai 16 anni al momento della diagnosi (età media: 4 anni) affetti da un tumore primitivo non resecabile o tumore ricorrente o metastasi; la maggior parte dei bambini (75%) presentava sintomi endocrini. Il mitotano è stato somministrato da solo o combinato con chemioterapia con diversi agenti. Globalmente, l’intervallo libero da malattia è stato di 7 mesi (da 2 a 16 mesi). Vi sono state recidive nel 40% dei bambini; il tasso di sopravvivenza a 5 anni è stato del 49%.
Farmacocinetica
Assorbimento
La biodisponibilità orale del mitotano è di circa il 40%.
In uno studio eseguito in 8 pazienti affetti da carcinoma surrenalico trattato con 2-3 g al giorno di mitotano si è osservata una correlazione altamente significativa tra la concentrazione di mitotano nel plasma e la dose totale di mitotano. La concentrazione target di mitotano nel plasma (14 mg/L) è stata raggiunta in tutti i pazienti entro 3-5 mesi e la dose totale di mitotano andava da 283 a 387 g (mediana: 363 g). La soglia di 20 mg/L è stata raggiunta con quantità cumulative di mitotano di circa 500 g. In un altro studio, 3 pazienti affetti da carcinoma surrenalico hanno assunto Lysodren secondo uno speciale protocollo che consentiva l’introduzione rapida di una dose elevata se il medicamento era ben tollerato: 3 g (3 assunzioni) il giorno 1, 4,5 g il giorno 2, 6 g il giorno 3, 7,5 g il giorno 4 e 9 g il giorno 5. Questa dose di Lysodren è stata mantenuta o diminuita in funzione degli effetti collaterali e dei livelli di mitotano nel plasma. C’è stata una correlazione lineare positiva tra la dose cumulativa di mitotano e i livelli plasmatici di mitotano. In due dei 3 pazienti, livelli plasmatici superiori a 14 mg/L sono stati raggiunti entro 15 giorni e in uno di essi livelli superiori a 20 mg/L sono stati raggiunti entro circa 30 giorni. Inoltre, in entrambi gli studi, in alcuni pazienti, i livelli di mitotano nel plasma hanno continuato ad aumentare nonostante il mantenimento o la diminuzione della dose giornaliera di mitotano.
Alimenti ricchi di grassi: i dati con formulazioni diverse di mitotano suggeriscono che l’assunzione con alimenti ricchi di grassi potenzia l’assorbimento di mitotano.
Distribuzione
Dai dati autoptici risulta che il mitotano viene individuato nella maggior parte dei tessuti del corpo e che il tessuto adiposo è il sito primario di immagazzinamento.
Metabolismo
Gli studi sul metabolismo nell’uomo hanno identificato l’acido corrispondente, 1,1-(o,p’-dicloro-difenil) acido acetico (o,p’-DDA), come il metabolita maggiore circolante, insieme a quantità più ridotte di 1,1-(o,p’- dicloro-difenil)-2,2 dicloroetene (o,p’-DDE) analogo del mitotano. Non è stato trovato mitotano immutato nella bile o nelle urine, dove o,p’-DDA è predominante, insieme ad alcuni dei suoi metaboliti idrossilati. Per informazioni sull’induzione con il citocromo P450, vedere «Interazioni».
Eliminazione
Dopo la somministrazione per via endovenosa, il 25% della dose veniva secreta come metaboliti entro 24 ore. Dopo l’interruzione del trattamento, il mitotano viene lentamente rilasciato dai siti di immagazzinamento nel tessuto adiposo, con emivite plasmatiche terminali comprese tra 18 e 159 giorni.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica negli anziani o in pazienti con insufficienza epatica e renale.
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini.
Dati preclinici
I dati non-clinici sulla tossicità generale del mitotano sono limitati.
Non sono stati eseguiti studi sulla tossicità riproduttiva del mitotano. Tuttavia, è noto che il diclorodifeniltricloroetano (DDT) e altri analoghi bifenili policlorurati hanno effetti deleteri sulla fertilità, sulla gravidanza e sullo sviluppo, e ci si attende che il mitotano presenti queste stesse proprietà.
Il potenziale genotossico e carcinogeno del mitotano non è stato esaminato.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
Dopo l'apertura del flacone, le compresse possono essere utilizzate per 1 anno, ma non oltre la data di scadenza indicata sul flacone.
Istruzioni per la conservazione
Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).
Conservare nella confezione originale.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Questo medicamento non deve essere manipolato da persone diverse dal paziente e da chi lo assiste, in particolare non da donne in gravidanza. Chi assiste il paziente deve indossare guanti monouso quando manipola le compresse.
Il medicamento non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere eliminati in conformità alla normativa locale vigente sui medicamenti citostatici.
Numero dell’omologazione
57346 (Swissmedic)
Confezioni
Confezioni da 100 compresse (A)
Titolare dell’omologazione
EffRx Pharmaceuticals SA, 8807 Freienbach
Stato dell’informazione
Gennaio 2025