Limbitrol, capsule rigide – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Amitriptylinum ut amitriptylini hydrochloridum, chlordiazepoxidum.

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum 109,85 mg, maydis amylum, magnesii stearas, talcum.

Involucro della capsula: gelatina, ferrum oxydatum flavum (E172), indigotinum (E132), erythrosinum (E127), titanii dioxidum (E171).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 capsula rigida contiene: 12,5 mg di amitriptilina e 5 mg di clordiazepossido.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Limbitrol è indicato nel trattamento delle sindromi depressive, in particolare nei casi in cui l'ansia rappresenti un sintomo essenziale.

Posologia/Impiego

Adulti dai 18 anni di età

La posologia abituale nel trattamento ambulatoriale è di 2 capsule rigide fino a 3 volte al giorno.

Queste dosi corrispondono a una raccomandazione generale e devono essere adattate al singolo caso. Il trattamento deve essere avviato a basse dosi, che andranno progressivamente aumentate fino a ottenere l'effetto ottimale.

Istruzioni posologiche speciali

Il dosaggio di Limbitrol può essere raddoppiato nel caso in cui il trattamento sia somministrato in regime di ospedalizzazione.

Pazienti con patologie epatiche e renali

Per il trattamento di pazienti con insufficienza epatica e renale occorre attenersi alle consuete misure precauzionali.

Pazienti anziani

Limbitrol deve essere somministrato a dosi più basse nei pazienti anziani e/o debilitati, in considerazione della ridotta attività metabolica e della maggiore sensibilità.

Bambini e adolescenti

L'impiego di Limbitrol nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non è ancora stato esaminato ed è pertanto sconsigliato.

Controindicazioni

• Ipersensibilità a uno dei principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
• Ipersensibilità nota alle benzodiazepine o agli antidepressivi triciclici.
• Miastenia gravis.
• Pazienti in convalescenza subito dopo un infarto del miocardio.
• Disturbi della conduzione nel fascio di His (vedere «Interazioni»).
• Intossicazione da sostanze ad azione centrale, come alcol, barbiturici, oppiacei, neurolettici, antidepressivi, litio, analgesici, anestetici, antistaminici (vedere «Interazioni»).
• Severa insufficienza respiratoria, sindrome da apnea del sonno.
• Severa insufficienza epatica.
• Trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi (inibitori delle MAO) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
• Gravidanza e allattamento (vedere «Gravidanza, Allattamento»).

Ulteriori controindicazioni dovute alla presenza del principio attivo amitriptilina:

• Ritenzione urinaria acuta.
• Stenosi del piloro.
• Ileo paralitico.
• Glaucoma ad angolo chiuso non trattato.
• Pazienti che assumono cisapride, poiché sussiste la possibilità di interazioni cardiache indesiderate fra cui il prolungamento dell'intervallo QT, aritmie e disturbi della conduzione cardiaca (vedere «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Prolungamento dell'intervallo QT

Con l'impiego di amitriptilina sono stati riportati casi di prolungamento dell'intervallo QT, aritmie (tra cui torsioni di punta) e tachicardia sinusale.

Si raccomanda cautela nei pazienti con bradicardia significativa, pazienti con insufficienza cardiaca non compensata e pazienti che assumono contemporaneamente altri medicamenti che prolungano l'intervallo QT. È noto che gli squilibri elettrolitici (ipokaliemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia) aumentano il rischio di aritmie (vedere «Interazioni»).

Sindrome serotoninergica

L'uso concomitante di antidepressivi triciclici tra cui l'amitriptilina con altri medicamenti serotoninergici quali gli inibitori MAO, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI), o oppiacei (ad es. buprenorfina) può portare a una sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita (vedere sezione «Interazioni»).

Sono state riportate reazioni severe e talvolta fatali in pazienti trattati contemporaneamente con antidepressivi triciclici e inibitori delle MAO, fra cui l'inibitore selettivo delle MAO di tipo B selegilina e l'inibitore reversibile delle MAO moclobemide.

Il trattamento con amitriptilina dev'essere avviato non prima di 14 giorni dopo la fine di un trattamento con inibitori non selettivi e irreversibili delle MAO e almeno un giorno dopo la fine del trattamento con moclobemide e selegilina.

Se il trattamento concomitante con altri farmaci serotoninergici è clinicamente indicato, si raccomanda un'attenta osservazione del paziente, soprattutto all'inizio del trattamento e agli aumenti di dosaggio.

I sintomi della sindrome serotoninergica includono, tra l'altro, cambiamenti di umore, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Se si sospetta una sindrome serotoninergica, considerare la riduzione della dose o la sospensione a seconda della gravità dei sintomi.

Comportamento suicidario

La depressione è associata a un aumento del rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio. Anche durante una terapia antidepressiva può verificarsi un aggravamento dei pensieri e dei comportamenti suicidari. L'analisi di studi controllati ha evidenziato che il rischio è massimo all'inizio della terapia e presente prevalentemente nei bambini e negli adolescenti.

Una metanalisi di studi controllati con placebo sull'impiego di antidepressivi negli adulti con disturbi psichiatrici ha rivelato un aumento del rischio di comportamenti suicidari rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 25 anni che assumevano antidepressivi.

I pazienti in trattamento con antidepressivi devono pertanto essere strettamente monitorati per la presenza di segni di un aggravamento della depressione, in particolare di comportamenti suicidari, irrequietezza o agitazione psicomotoria, soprattutto all'inizio della terapia e in caso di modifiche alla dose. I pazienti devono continuare ad essere sorvegliati anche dopo la fine del trattamento, in quanto tali sintomi possono manifestarsi sia come segni di un'astinenza, sia come il principio di una ricaduta.

I familiari del paziente devono essere avvisati di questo rischio e ricevere istruzioni su come comportarsi in caso di comparsa di sintomi sospetti.

La terapia antidepressiva non è indicata ad evitare un'ospedalizzazione motivata da comportamenti autolesionistici. Soprattutto all'inizio della terapia, il medicamento deve essere prescritto nelle confezioni più piccole possibili in modo da evitare il rischio che il paziente si metta in una situazione di rischio.

Anche altre diagnosi psichiatriche, oltre alla depressione, possono essere associate a un aumento del rischio di comportamenti suicidari e pertanto richiedono l'osservanza delle medesime precauzioni previste per il trattamento della depressione.

Esacerbazione dei sintomi schizofrenici

Come per altri antidepressivi, anche durante la terapia con Limbitrol per il trattamento di una sindrome depressiva è possibile, nei pazienti con psicosi di tipo schizofrenico o schizoaffettivo, un'esacerbazione della sintomatologia schizofrenica. Per questi pazienti si raccomanda pertanto di proseguire un eventuale trattamento in corso di lunga durata con neurolettici, tenendo conto degli effetti additivi anticolinergici e depressivi del SNC.

Rischio associato alla somministrazione concomitante di oppiacei

La somministrazione concomitante di Limbitrol e oppiacei può portare a sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. In virtù di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicamenti sedativi come le benzodiazepine o medicamenti correlati come Limbitrol e oppiacei è indicata solo per i pazienti per cui non esistano opzioni terapeutiche alternative. Se tuttavia si ritiene necessario prescrivere contemporaneamente Limbitrol ed oppiacei, si deve impiegare la dose minima efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni posologiche generali alla rubrica «Posologia/Impiego» e la durata del trattamento in «Avvertenze e misure precauzionali»).

I pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale proposito si raccomanda vivamente di informare i pazienti e i relativi referenti (se del caso) in merito a questi sintomi (vedere «Interazioni»).

Tolleranza

Può subentrare un indebolimento degli effetti sedativi del clordiazepossido dopo somministrazioni ripetute nell'arco di alcune settimane.

Dipendenza

L'assunzione di benzodiazepine può portare a dipendenza psichica e fisica. Questo rischio aumenta in caso di assunzione prolungata, a dosaggi elevati, in pazienti con storia di dipendenza da alcol o sostanze stupefacenti, come pure in pazienti per altri motivi predisposti. I sintomi di astinenza si manifestano in particolare dopo un'interruzione improvvisa e, nei casi lievi, si limitano a tremore, irrequietezza, disturbi del sonno, ansia, cefalea e problemi di concentrazione. Tuttavia, possono manifestarsi anche sudorazione, crampi muscolari e addominali, disturbi della percezione, come pure deliri e crisi convulsive cerebrali.

Le manifestazioni di un'astinenza iniziano, a seconda della durata d'azione della sostanza, da poche ore a fino a una settimana o più dopo l'interruzione della terapia.

Per ridurre al minimo il rischio di dipendenza, il principio attivo clordiazepossido, una benzodiazepina, deve essere prescritto solo dopo un'accurata diagnosi. La durata del trattamento deve essere breve e non superare le quattro settimane. La diagnosi posta deve essere periodicamente ricontrollata.

Interruzione della terapia

Possono verificarsi fenomeni di rebound, con insonnia e stati d'ansia che a tratti possono essere più forti dei sintomi presenti prima dell'avvio del trattamento.

Per evitare le manifestazioni di astinenza, la dose deve essere ridotta gradualmente (tapering).

In casi rari è stato riferito di pazienti con sintomi o condizioni maniacali da due a sette giorni dopo l'interruzione di una terapia di lunga durata con antidepressivi triciclici.

L'eventuale comparsa di manifestazioni di astinenza richiede il monitoraggio del medico ed eventualmente l'istituzione di una terapia sintomatica nei pazienti.

Amnesia

Le benzodiazepine possono causare un'amnesia anterograda. Questa condizione si manifesta frequentemente diverse ore dopo l'assunzione del medicamento.

Reazioni psichiatriche e paradosse al medicamento

Durante l'assunzione del principio attivo clordiazepossido possono verificarsi anche reazioni paradosse con sintomi psichiatrici quali irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, deliri, accessi di rabbia, incubi, allucinazioni e comportamento inadeguato. In questo caso, la somministrazione del medicamento deve essere interrotta.

Sintomi simili a quelli della «sindrome neurolettica maligna»

In associazione all'assunzione di amitriptilina è stata segnalata la comparsa di una sindrome simile alla sindrome neurolettica maligna, potenzialmente fatale.

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile. La durata complessiva del trattamento di norma non deve superare le quattro settimane, ivi inclusa la fase di riduzione graduale (tapering) della terapia. Tale periodo di tempo non dev'essere prolungato senza prima ripetere la diagnosi medica.

Può essere utile, all'inizio del trattamento, informare il paziente che il trattamento stesso è limitato nel tempo, spiegandogli chiaramente in che modo avverrà la graduale riduzione del dosaggio. Inoltre, è importante che il paziente sia informato della possibilità che alla fine della terapia compaiano fenomeni di rebound.

Particolari gruppi di pazienti

Nei pazienti anziani e debilitati si deve somministrare solo la dose minima efficace.

Si raccomanda una dose ridotta anche per i pazienti con lieve insufficienza respiratoria cronica, in considerazione del rischio di una depressione respiratoria.

Le benzodiazepine non devono essere impiegate nei pazienti con severa insufficienza epatica, perché potrebbero causare un'encefalopatia (vedere «Controindicazioni»).

Le benzodiazepine non sono indicate come trattamento di prima linea per le malattie psicotiche.

Le benzodiazepine devono essere il più possibile evitate nei pazienti con anamnesi di abuso di alcol o sostanze stupefacenti.

I pazienti con atassia devono essere trattati solo a basse dosi.

Limbitrol deve essere somministrato con cautela in pazienti con danni cardiovascolari, funzione epatica ridotta (per l'insufficienza epatica severa, vedere «Controindicazioni»), epilessia, glaucoma ad angolo chiuso trattato (il glaucoma ad angolo chiuso non trattato costituisce una controindicazione), anamnesi di ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica, come pure nei quadri clinici paranoici o predeliranti.

Con la somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici e anticolinergici o medicamenti neurolettici sono stati segnalati casi di iperpiressia, specialmente in giornate particolarmente calde.

Si raccomanda cautela nei pazienti con tiroide iperattiva (ipertiroidismo) o nei pazienti in trattamento con ormoni tiroidei o tireostatici (rischio di aritmie).

I pazienti con diabete insulino-dipendenti devono tenere presente che Limbitrol può causare un abbassamento della glicemia e devono adeguare la dose di conseguenza.

Nei pazienti anziani e in quelli con danni cerebrali organici, ridotta funzionalità epatica o renale o in condizioni generali precarie si deve somministrare solo la dose minima efficace. Tali pazienti devono essere sottoposti ad adeguato monitoraggio clinico (vedere «Posologia/Impiego»).

Qualora la terapia con Limbitrol venga proseguita oltre la durata raccomandata, si raccomanda di effettuare regolari controlli dell'emocromo e delle funzioni epatiche.

L'amitriptilina deve essere interrotta qualche giorno prima di un intervento chirurgico programmato.

Reazioni cutanee gravi

In associazione al trattamento con amitriptilina sono stati segnalati casi di reazioni cutanee avverse gravi (SCARs), tra cui reazioni al medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali. La maggior parte di queste reazioni si è verificata entro 2-6 settimane.

Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e devono essere monitorati attentamente riguardo le reazioni cutanee.

Se si manifestano segni e sintomi di tali reazioni, Limbitrol deve essere interrotto immediatamente, questi pazienti non devono riprendere in nessun momento il trattamento con Limbitrol e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (se necessario).

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Limbitrol capsule rigide contiene lattosio. I pazienti che soffrono di intolleranza ereditaria rara al galattosio, di deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Limbitrol capsule rigide.

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Limbitrol può potenziare l'effetto sedativo di altri medicamenti ad azione centrale. Limbitrol può potenziare l'effetto dell'alcol, pertanto il consumo di alcol deve essere evitato durante il trattamento.

La somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici (come l'amitriptilina) con i seguenti medicamenti può avere i seguenti effetti.

Raramente sono stati riportati effetti collaterali quali ipertensione e discinesia con la somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici e preparati contenenti levodopa.

L'amitriptilina può prolungare il tempo di protrombina nei pazienti che assumono anticoagulanti (ad es. fenprocumone).

Si raccomanda cautela nei pazienti con ipertiroidismo o che sono in trattamento con ormoni tiroidei o tireostatici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») (rischio di aritmie).

L'effetto del clordiazepossido può risultare potenziato e prolungato con l'assunzione di contraccettivi e disulfiram.

L'assunzione di clordiazepossido può potenziare l'effetto dei miorilassanti.

Interazioni farmacocinetiche

Inibitori del CYP2D6

L'isoenzima CYP2D6 può essere inibito da una varietà di medicamenti, quali ad es. neurolettici, inibitori della ricaptazione della serotonina, beta-bloccanti e antiaritmici. Esempi di forti inibitori del CYP2D6 sono il bupropione, la fluoxetina, la paroxetina e la chinidina. Questi medicamenti possono sensibilmente diminuire il metabolismo degli antidepressivi triciclici (TCA) e aumentare considerevolmente le concentrazioni plasmatiche. Si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli plasmatici di TCA quando un TCA è co-somministrato con un altro medicamento noto per essere un potente inibitore del CYP2D6. Può essere necessario un aggiustamento della dose di amitriptilina (vedi sezione «Posologia/Impiego»).

Si deve usare cautela quando l'amitriptilina è co-somministrata con la duloxetina, che è un moderato inibitore del CYP2D6.

Il clordiazepossido viene idrossilato dall'isoenzima CYP450 3A4. Sebbene non esistano studi di interazione specifici, la somministrazione concomitante di medicamenti che inibiscono questo isoenzima o che vengono da questo metabolizzati (ad es. antibiotici macrolidi, antimicotici di tipo azolico, calcioantagonisti, inibitori della proteasi, alcaloidi della segale cornuta, antidepressivi e i principi attivi vegetali di iperico, artiglio del diavolo, cimicifuga) richiede cautela.

Gravidanza, allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

A causa del potenziale genotossico del clordiazepossido (vedere «Dati preclinici»), le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Limbitrol e fino a 7 mesi dopo la cessazione del trattamento.

Se la paziente sospetta di essere incinta o ha intenzione di rimanere incinta, deve essere avvisata di contattare il proprio medico per discutere l'interruzione del medicamento.

Si consiglia agli uomini di utilizzare misure contraccettive efficaci e di non avere figli durante il trattamento con Limbitrol e fino a 4 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Esistono dati clinici insufficienti sull'impiego di Limbitrol durante la gravidanza. Sono stati riportati casi di malformazioni nel bambino in caso di esposizione a Limbitrol durante la gravidanza.

Alcuni studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio elevato di palatoschisi e sono stati riportati alcuni casi di malformazioni e ritardi mentali in bambini esposti prenatalmente dopo sovradosaggio e intossicazione da clorodiazepossido.

Studi sugli animali con somministrazione di amitriptilina e clorodiazepossido hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Dopo la somministrazione di dosaggi elevati di antidepressivi prima del parto sono stati osservati sintomi da astinenza nei neonati, in termini di disturbi della funzione cardiaca e respiratoria, della minzione e dell'evacuazione intestinale, come pure irrequietezza.

Il clordiazepossido oltrepassa la barriera placentare. L'emivita nei neonati è circa del 20% più alta rispetto agli adulti.

L'impiego a lungo termine del clordiazepossido durante la gravidanza può portare a una sindrome da astinenza nel neonato.

La somministrazione di dosi elevate di clordiazepossido immediatamente prima o durante il parto può causare ipotermia, ipotensione, lieve depressione respiratoria e difficoltà di suzione (c.d. «sindrome del lattante ipotonico»).

Pertanto, Limbitrol non dev'essere assunto durante la gravidanza.

Allattamento

Poiché sia l'amitriptilina sia il clordiazepossido sono escreti nel latte materno, Limbitrol non dev'essere somministrato nelle donne in fase di allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Limbitrol ha un'azione sedativa e pertanto può avere un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine, in particolare in caso di consumo concomitante di alcol.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In associazione all'amitriptilina sono state segnalate gravi reazioni cutanee avverse (SCAR), tra cui la reazione al medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati nel seguito si riferiscono sia al preparato combinato sia ai singoli principi attivi.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: Depressione midollare (trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia).

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: Reazioni allergiche (ad es. angioedema).

Patologie endocrine

Non nota: Errori di secrezione dell'ormone antidiuretico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Aumento ponderale.

Raro: Calo ponderale.

Non nota: Iponatriemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: Confusione, problemi di concentrazione, calo della libido, diminuzione dello stato di coscienza.

Non comune: Ipomania, mania, ansietà, insonnia, incubi.

Raro: Anoressia, delirio (pazienti anziani), allucinazioni (pazienti schizofrenici).

Non nota: Tentativo di suicidio, pensieri suicidi, amnesia, dipendenza, depressione, irrequietezza, agitazione, irritabilità, delirio, disturbo psicotico, comportamento anormale, disturbi emotivi, disturbo del sonno, reazioni paradosse al medicamento (eccitazione, aggressività ecc.), disturbi della memoria (vedere anche «Patologie del sistema nervoso»).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Cefalea, sensazione di capogiro (60%), tremore, sonnolenza.

Comune: Parestesia, atassia, stanchezza, disturbo dell'equilibrio, confusione.

Non comune: Convulsioni.

Raro: Vertigine rotatoria.

Non nota: Sintomi extrapiramidali (ad es. discinesie), distonia, debolezza muscolare, disartria, disturbi dell'andatura (vedere anche «Disturbi psichiatrici»).

Patologie dell'occhio

Molto comune: Disturbi della vista (problemi di accomodazione visiva) (48%).

Comune: Midriasi.

Non comune: Aumento della pressione intraoculare.

Raro: Diplopia.

Non nota: Occhio secco.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: Tinnito.

Patologie cardiache

Molto comune: Palpitazioni, tachicardia.

Comune: Alterazioni all'ECG (prolungamento dell'intervallo QT, allargamento del complesso QRS), blocco AV, disturbi della conduzione miocardica.

Raro: Aritmia.

Potenziale aggravamento di un'insufficienza cardiaca preesistente.

Patologie vascolari

Molto comune: Ipotensione ortostatica.

Non comune: Ipertensione.

Raro: Abbassamento della pressione arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: Depressione respiratoria.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Bocca secca e stipsi (48%), nausea.

Comune: Alterazione del senso del gusto.

Non comune: Diarrea, vomito.

Raro: Ingrossamento delle ghiandole salivari, ileo paralitico.

Patologie epatobiliari

Raro: Ittero, disturbi della funzionalità epatica (aumento delle transaminasi, della bilirubina e della fosfatasi alcalina nel siero).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: Sudorazione aumentata.

Non comune: Eruzione cutanea, orticaria, edema della faccia, edema della lingua.

Raro: Alopecia, reazioni da fotosensibilità.

Non nota: Reazione ai medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: Riduzione del tono muscolare.

A causa dell'effetto miorilassante sussiste un rischio di cadute e fratture, in particolare per i pazienti anziani.

Patologie renali e urinarie

Non comune: Ritenzione urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: Impotenza.

Non comune: Ginecomastia.

Raro: Disfunzioni sessuali, disturbi mestruali.

Non nota: Anovulazione, galattorrea.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Stanchezza (affaticamento).

Raro: Febbre.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Gli effetti collaterali iniziali, quali la stanchezza transitoria e gli effetti anticolinergici dose-dipendenti (bocca secca, stipsi, moderata tachicardia e problemi di accomodazione visiva) in genere diminuiscono al proseguire della terapia.

Certi effetti indesiderati sono dipendenti dalla dose e possono essere alleviati riducendo la dose. Le manifestazioni severe degli effetti collaterali elencati in precedenza richiedono l'immediata interruzione del preparato.

Sintomi da astinenza

L'interruzione improvvisa del trattamento dopo una terapia di lunga durata può causare nausea, cefalea e malessere. È stato riportato che la riduzione graduale del dosaggio nell'arco di due settimane può essere associata alla comparsa di sintomi passeggeri, quali eccitabilità, irrequietezza, sogni anomali e disturbi del sonno. In casi rari è stata osservata mania o ipomania 2-7 giorni dopo l'interruzione di una terapia di lunga durata con antidepressivi triciclici.

Effetto di classe

In studi epidemiologici, condotti principalmente in pazienti di età pari o superiore ai 50 anni, è emerso un aumentato rischio di fratture ossee durante l'assunzione di SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) e TCA (antidepressivi triciclici). Il meccanismo all'origine di questo rischio non è noto.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Limbitrol può causare sintomi da intossicazione a causa della presenza sia del clordiazepossido, una benzodiazepina, sia dell'amitriptilina, un antidepressivo triciclico. In termini di tossicità, è l'antidepressivo triciclico a rivestire il ruolo prevalente.

Segni e sintomi

I sintomi possono manifestarsi in modo lento e subdolo oppure improvviso e repentino. Nelle prime ore solitamente compaiono sonnolenza o eccitazione, irrequietezza e allucinazioni, midriasi, tachicardia, ritenzione urinaria, secchezza delle mucose, riduzione della motilità intestinale, crampi e febbre. I sintomi che compaiono successivamente sono una depressione del SNC ad insorgenza improvvisa, stordimento fino al coma profondo con depressione respiratoria.

Sintomi cardiaci: aritmie (tachiaritmia ventricolare, torsade de pointes, fibrillazione ventricolare); insufficienza cardiaca, ipotonia, shock cardiogeno. Le aritmie cardiache si manifestano in tracciati ECG patologici sotto forma di diffusione del complesso QRS, che di solito si correla bene con la gravità della tossicità dopo un sovradosaggio acuto. Le tipiche alterazioni osservate all'ECG comprendono un intervallo PR prolungato, un prolungamento dell'intervallo QT, un appiattimento o inversione dell'onda T, una riduzione del segmento ST e vari gradi di blocco cardiaco fino all'arresto cardiaco. Acidosi metabolica, ipokaliemia, iponatriemia. Nella sorveglianza post-marketing e nella letteratura sono riportati casi di smascheramento della sindrome di Brugada e del modello ECG di Brugada (BEP) nel caso di sovradosaggio di amitriptilina.

Al risveglio possibilità di confusione, irrequietezza, allucinazioni e atassia.

Un sovradosaggio di antidepressivi triciclici può essere letale. In casi severi, un sovradosaggio di benzodiazepine può portare ad atassia, atonia muscolare, ipotonia e depressione respiratoria, raramente al coma e molto raramente alla morte.

Il sovradosaggio di amitriptilina nei bambini può avere gravi conseguenze. I bambini sono particolarmente suscettibili di coma, cardiotossicità, depressione respiratoria, convulsioni, iponatriemia, letargia, tachicardia sinusale, sonnolenza, nausea, vomito e iperglicemia.

Trattamento

Nel trattamento del sovradosaggio di un medicamento occorre considerare la possibilità che siano stati assunti più principi attivi.

In caso di intossicazione a dosi elevate, è indicata una decontaminazione primaria con carbone attivo o lavanda gastrica entro la prima ora dopo l'assunzione.

Dato l'aumentato rischio di crampi, alla lavanda gastrica è preferibile il carbone attivo.

In caso di severe intossicazioni o riduzione dei riflessi di difesa, il paziente deve essere immediatamente intubato.

Per accelerare l'eliminazione (decontaminazione secondaria), con alcuni antidepressivi triciclici può essere efficace la somministrazione ripetuta di carbone attivo. L'emodialisi è inefficace per la decontaminazione secondaria.

Occorre prestare particolare attenzione al sistema cardiocircolatorio e alla respirazione.

In caso di ipotensione arteriosa e/o di aritmie ventricolari con allargamento del complesso QRS all'ECG (>100 msec) è indicato il trattamento con bicarbonato di sodio (adulti 50-100 mmol, bambini 1-2 mmol/kg in bolo e.v. (nell'arco di <5 min) sotto stretto controllo dell'EGA arteriosa). Il trattamento può essere ripetuto fino alla ripresa della pressione arteriosa e al miglioramento delle alterazioni all'ECG, ma senza superare un pH arterioso massimo pari a 7,50-7,55. Eventualmente aggiungere lidocaina e.v. In caso di bradiaritmie, è indicato il posizionamento di un pacemaker provvisorio.

In caso di tachicardia ventricolare polimorfa tipo torsioni di punta: somministrazione di 8 mmol di magnesio solfato per infusione e.v. lenta, eventualmente da ripetere dopo 10-15 minuti; eventualmente seguita da un'infusione continua di 0,6-4,8 mmol/h.

In caso di crisi convulsive: trattamento con una benzodiazepina e.v.

L'antidoto specifico per le benzodiazepine flumazenil è controindicato per questo preparato di combinazione contenente una sostanza spasmogena, perché ciò riduce l'effetto spasmolitico della benzodiazepina.

In caso di coma e/o insufficienza respiratoria: intubazione e ventilazione artificiale.

Iperventilazione per l'aumento del pH arterioso solo se non viene contemporaneamente somministrato il bicarbonato (pericolo di alcalosi massiccia).

La piridostigmina e la fisostigmina per la terapia dei sintomi anticolinergici periferici e centrali sono controindicate a causa degli effetti cardiaci.

Il monitoraggio deve proseguire per almeno 48 ore.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N06CA01

Meccanismo d'azione e farmacodinamica

Entrambi i principi attivi di Limbitrol si completano a vicenda nel trattamento degli stati depressivi di tipo ansioso di qualunque eziologia (endogena, nevrotica, reattiva, organica).

L'amitriptilina, un antidepressivo triciclico, pur normalmente solo nell'arco di alcuni giorni, porta a un miglioramento dello stato depressivo e delle relative manifestazioni.

Nel raggiungimento dell'effetto antidepressivo, un significato centrale è attribuito all'inibizione della ricaptazione delle ammine biogene rilasciate nei relativi depositi (ipotesi delle ammine biogene); il meccanismo di azione, tuttavia, non è del tutto chiarito.

Il clordiazepossido, una benzodiazepina, esercita già dopo la prima somministrazione un effetto sedativo, di protezione affettiva e ansiolitico. Il meccanismo di azione caratteristico per questa classe di sostanze si basa sostanzialmente sul potenziamento dell'inibizione neuronale mediata dall'acido gamma-aminobutirrico (GABA).

In questa combinazione, il clordiazepossido allevia ansia, tensione e agitazione, sovente i principali sintomi della sindrome depressiva del paziente, in particolare all'inizio del trattamento.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'amitriptilina assunta con Limbitrol viene assorbita rapidamente nell'apparato intestinale. Il picco di concentrazione plasmatica del principio attivo immodificato si verifica nell'arco di circa 6 ore. In caso di sovradosaggio, l'assorbimento può risultare ritardato per effetto dell'inibizione della peristalsi. A causa dell'estensiva metabolizzazione già nel primo passaggio epatico, la biodisponibilità dell'amitriptilina è solo di circa il 45%. La componente clordiazepossido viene assorbita facilmente con Limbitrol somministrato per via orale ed è completamente disponibile a livello sistemico. Di norma, la concentrazione plasmatica di picco viene raggiunta entro 2-4 ore.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 14 litri per kg per l'amitriptilina e circa 0,3-0,4 litri per kg per il clordiazepossido. Il legame alle proteine plasmatiche è pari a circa il 95% sia per l'amitriptilina sia per il clordiazepossido. L'amitriptilina e il clordiazepossido o i relativi metabolitii oltrepassano la barriera ematoencefalica e placentare e vengono in parte escreti nel latte materno.

Né per l'amitriptilina né per il clordiazepossido o i relativi metaboliti attivi esiste una correlazione diretta comprovata tra le concentrazioni plasmatiche e l'effetto clinico. Dopo un trattamento terapeuticamente efficace di due settimane con Limbitrol compresse a dosi giornaliere medie pari a 50-80 mg di amitriptilina e 20-30 mg di clordiazepossido, sono state misurate, dopo il raggiungimento dello stato stazionario, concentrazioni plasmatiche pari a 10-70 ng per ml per l'amitriptilina e di 200-1100 ng/ml per il clordiazepossido.

Metabolismo

Amitriptilina e clordiazepossido vengono entrambi ampiamente demetilati e idrossilati nel fegato. I metaboliti farmacologicamente attivi dell'amitriptilina rilevati nel sangue sono soprattutto nortriptilina, 10-idrossinortriptilina e 10-idrossiamitriptilina. Il clordiazepossido viene trasformato principalmente nei metaboliti farmacologicamente attivi desmetilclordiazepossido, demoxepam e desmetildiazepam.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione dell'amitriptilina si aggira, pur con una grande variabilità, attorno alle 15 ore, quella del cloradiazepossido attorno alle 10 ore. L'amitriptilina viene eliminata nelle urine per circa il 5% in forma immodificata, ma principalmente sotto forma dei suoi metaboliti liberi o coniugati. Il clordiazepossido viene rilevato in forma immodificata nelle urine per meno dell'1%.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'età avanzata come pure la presenza di danni epatici o renali possono comportare una compromissione di singole o più funzioni farmacocinetico-metaboliche. A seconda della situazione, la disponibilità dei principi attivi e dei metaboliti attivi e l'effetto farmacologico di una particolare dose di Limbitrol possono risultare ridotti o ritardati oppure potenziati o prolungati.

Dati preclinici

In studi di tossicità per la riproduzione sono stati esaminati la tossicità embrionale, la teratogenicità, la fertilità, la funzione riproduttiva, come pure gli effetti peri- e post-natali della combinazione dei principi attivi nei ratti e nei conigli. Non è stato rilevato alcun effetto teratogeno o influsso sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva. In parte degli studi è stato invece riscontrato un aumento della mortalità fetale nei ratti e nei conigli, la quale tuttavia è risultata parzialmente riconducibile alla tossicità materna.

Amitriptilina

Genotossicità e cancerogenicità

L'amitriptilina è stata esaminata in maniera solo insufficiente per quanto riguarda il suo potenziale mutageno. Gli studi condotti finora non evidenziato l'esistenza di un potenziale mutageno rilevante per l'impiego. Non sono stati condotti studi a lungo termine per quanto riguarda il potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Nel quadro di studi di tossicità per la riproduzione sono stati osservati effetti fetotossici e teratogeni nei criceti e nei conigli a seguito della somministrazione di dosi molto elevate, in parte tossiche per la madre. Studi condotti sugli animali con altri antidepressivi indicano la comparsa di disturbi del comportamento nella prole dopo esposizione prenatale. Non sono noti dati corrispondenti per l'amitriptilina.

Clordiazepossido

Genotossicità e cancerogenicità

Studi in vivo e in vitro con clordiazepossido hanno fornito chiari indizi di un effetto mutageno, ma in sistemi sperimentali equivalenti sono stati ottenuti anche risultati negativi. La rilevanza dei risultati positivi è attualmente poco chiara.

In studi di cancerogenesi, nei topi trattati a dosi elevate si sono sviluppati più frequentemente tumori epatici, in particolare nei maschi, mentre nei ratti non è stato riscontrato alcun aumento dell'incidenza di tumori.

Tossicità per la riproduzione

In studi condotti sugli animali, sono state osservate alterazioni dell'apparato genitourinario, anomalie polmonari e malformazioni craniche (esencefalia, cheiloschisi), come pure disturbi del comportamento nella prole e alterazioni neurochimiche.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Numero dell'omologazione

33354 (Swissmedic).

Confezioni

Limbitrol capsule rigide: confezione da 30 e 100 capsule. [B]

Titolare dell’omologazione

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 6312 Steinhausen.

Stato dell'informazione

Agosto 2025.

[Version 105 I]