Levacin 100/25 e 200/50, compresse a rilascio prolungato – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Carbidopa come carbidopa monoidrato, levodopa.

Sostanze ausiliarie

Ipromellosa, silice colloidale anidra, acido fumarico, sodio stearilfumarato, giallo chinolina (E104), macrogol 6000, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E 172), titanio diossido (E171).

Il contenuto di sodio è pari a 0,24 mg per compressa a rilascio prolungato di Levacin 100/25 e a 0,47 mg per compressa a rilascio prolungato di Levacin 200/50.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 compressa a rilascio prolungato di Levacin 100/25 contiene:

Carbidopa 25 mg (peso corrispondente a carbidopa in forma anidra), levodopa 100 mg.

1 compressa a rilascio prolungato di Levacin 200/50 contiene:

Carbidopa 50 mg (peso corrispondente a carbidopa in forma anidra), levodopa 200 mg.

Indicazioni/possibilità d’impiego

• Malattia di Parkinson idiopatica e sindrome di Parkinson.
• Parkinsonismo postencefalico.
• Riduzione della «fase off» nei pazienti che sono stati precedentemente trattati con altre combinazioni di levodopa e carbidopa, oppure con levodopa in monoterapia, e che mostrano fluttuazioni motorie per l’effetto di fine dose (fenomeno di «wearing-off»), discinesie da picco dose, acinesia o segni simili di disturbi motori di breve durata.

Non è nota l’efficacia dell’uso di una forma a lento assorbimento fin d’inizio.

Levacin non è indicato per il trattamento del parkinsonismo indotto da medicamenti (vedere «Controindicazioni»).

Posologia/impiego

Le compresse a rilascio prolungato Levacin devono essere assunte con liquido e non devono essere spezzate, masticate o frantumate per non alterarne le proprietà di rilascio prolungato.

La posologia giornaliera ottimale deve essere stabilita mediante un’accurata titolazione della dose in ogni paziente. Durante la fase di titolazione della dose, i pazienti devono essere monitorati in particolare in relazione alla comparsa o all’intensificazione della nausea o dei movimenti involontari anormali, comprese discinesia, corea e distonia.

Fatta eccezione per la levodopa, altri medicamenti antiparkinsoniani possono essere proseguiti durante la terapia con Levacin, sebbene possa essere necessario aggiustarne la dose.

Posologia iniziale

Pazienti non trattati in precedenza con levodopa

Levacin 100/25 è stato sviluppato per i pazienti nello stadio iniziale della malattia e non ancora trattati in precedenza con levodopa o per consentire la titolazione della dose nei pazienti che ricevono Levacin 200/50. La posologia iniziale raccomandata è di 1 compressa a rilascio prolungato di Levacin 100/25 due volte al giorno. Per pazienti che necessitano di dosi più elevate di levodopa, una posologia giornaliera di 1–4 compresse a rilascio prolungato di Levacin 100/25 due volte al giorno è generalmente ben tollerata.

Se opportuno, la terapia con levodopa può essere iniziata anche con Levacin 200/50. La posologia iniziale raccomandata è di 1 compressa a rilascio prolungato di Levacin 200/50 due o tre volte al giorno. La posologia iniziale non deve superare 600 mg di levodopa al giorno oppure l’intervallo temporale tra due dosi non deve essere inferiore a 6 ore.

Pazienti in trattamento con altre combinazioni convenzionali di levodopa e inibitori della decarbossilasi

La posologia giornaliera di Levacin dovrebbe fornire circa il 10% in più di levodopa. In funzione della risposta del paziente, può essere necessaria una posologia che fornisca fino al 30% in più di levodopa al giorno (vedere «Titolazione» sotto la rubrica «Posologia/impiego»). L’intervallo fra le dosi di Levacin deve essere di 4–8 ore durante le ore di veglia.

La tabella seguente fornisce le linee guida per lo schema posologico iniziale di passaggio a Levacin 200/50:

Se necessario, Levacin 100/25 può facilitare la titolazione della dose a incrementi di 100 mg.

Pazienti in monoterapia con levodopa

La levodopa deve essere sospesa almeno 8 ore prima dell’inizio della terapia con Levacin. In caso di malattia in stadio lieve o moderato, la posologia iniziale raccomandata è di 1 compressa a rilascio prolungato di Levacin due o tre volte al giorno.

Titolazione

Dopo l’inizio della terapia, la posologia e l’intervallo fra le dosi possono essere aumentati o diminuiti in base alla risposta terapeutica. La maggior parte dei pazienti può essere adeguatamente trattata con somministrazioni di 2–8 compresse a rilascio prolungato/die. Sono state studiate, ma non sono generalmente consigliate, terapie con posologie più elevate (fino a 12 compresse a rilascio prolungato) e intervalli fra le dosi più brevi (meno di 4 ore).

In caso di intervalli fra le dosi inferiori a 4 ore o di dosi non uguali, si raccomanda di assumere la dose inferiore di sera. In alcuni pazienti l’inizio dell’effetto può manifestarsi anche con un’ora di ritardo dopo la somministrazione della prima dose mattutina rispetto alla risposta ottenuta con levodopa/carbidopa non a rilascio prolungato.

Si raccomanda di effettuare gli aggiustamenti posologici ad intervalli di almeno 3 giorni.

Dose di mantenimento

La malattia di Parkinson ha un andamento progressivo, quindi si raccomandano periodiche valutazioni cliniche; può essere richiesto un aggiustamento della dose di Levacin. In caso di risposta insoddisfacente del paziente dopo un’accurata titolazione della dose, è opportuno considerare il passaggio ad una forma non a rilascio prolungato.

Combinazione con altri medicamenti antiparkinsoniani

Levacin può essere somministrato insieme a medicamenti anticolinergici, agonisti dopaminergici e amantadina. Se questi medicamenti vengono aggiunti ad un regime terapeutico con Levacin già in corso, può essere necessario aggiustare la dose di Levacin.

In alcuni pazienti in stadio avanzato della malattia e con aumentato fabbisogno di levodopa per un breve arco di tempo nel corso della giornata, è possibile somministrare in aggiunta a Levacin una dose di levodopa/carbidopa 100/25 in una forma non a rilascio prolungato.

Interruzione della terapia

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione nel caso in cui sia richiesta una brusca riduzione della dose o interruzione della terapia con Levacin, in particolare se il paziente è in trattamento con antipsicotici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nel caso in cui sia necessaria un’anestesia generale, la terapia con Levacin potrà essere ripresa quando il paziente è di nuovo in grado di assumere il medicamento per via orale. In caso di interruzioni temporanee della terapia, quest’ultima dovrà essere ripresa alla normale posologia quando il paziente è di nuovo in grado di assumere il medicamento per via orale.

Istruzioni posologiche speciali

Trattamento di bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia di Levacin nei bambini al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. L’uso non è consigliato nei pazienti al di sotto dei 18 anni.

Controindicazioni

L’uso concomitante di Levacin con inibitori delle monoaminossidasi (inibitori MAO) non selettivi è controindicato. La terapia con gli inibitori MAO deve essere sospesa almeno due settimane prima dell’inizio della terapia con Levacin. Levacin può essere somministrato insieme ad un inibitore MAO di tipo B selettivo (ad es. selegilina) secondo le indicazioni posologiche riportate nell’informazione professionale di tale medicamento (vedere «Interazioni»).

Levacin è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al medicamento e nei pazienti con glaucoma ad angolo stretto.

La levodopa può attivare un melanoma maligno, quindi non deve essere usata in pazienti con manifestazioni cutanee sospette e di natura non accertata oppure con anamnesi di melanoma.

Levacin non è consigliato per il trattamento di disordini extrapiramidali indotti da medicamenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Levacin deve essere somministrato con cautela in pazienti con patologie cardiovascolari o polmonari gravi, asma bronchiale, patologie renali, epatiche o endocrine.

Come con levodopa, anche con Levacin è richiesta cautela nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico e aritmie atriali, nodali o ventricolari. Questi pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento della funzionalità cardiaca durante l’aggiustamento iniziale della dose.

I pazienti in monoterapia con levodopa devono interrompere tale terapia almeno 8 ore prima dell’inizio della terapia con Levacin (almeno 12 ore prima dello switch terapeutico in caso di utilizzo di levodopa ad assorbimento ritardato).

Nei pazienti in monoterapia con levodopa possono manifestarsi discinesie, poiché la carbidopa fa sì che una concentrazione più elevata di levodopa raggiunga il cervello e di conseguenza si formi più dopamina. La comparsa di discinesie può richiedere una riduzione della dose. Come la levodopa, anche Levacin può causare movimenti involontari e disturbi psichici. Si ritiene che queste reazioni siano dovute ad un aumento di dopamina a livello cerebrale in seguito a somministrazione di levodopa. In questi casi può essere necessaria una riduzione della dose. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di alterazioni psichiche, depressione con tendenza suicida o altri gravi disturbi comportamentali. I pazienti con episodi di psicosi passati o in corso devono essere trattati con cautela.

In alcuni pazienti in trattamento con carbidopa/levodopa è stata osservata sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS). Si tratta in questo caso di disturbi da dipendenza, che portano ad un utilizzo eccessivo del medicamento. Prima di iniziare il trattamento i pazienti e le persone che li assistono devono essere informati del potenziale rischio di sviluppare una DDS (vedere anche «Effetti indesiderati»).

In caso di brusca sospensione dei medicamenti antiparkinsoniani sono stati segnalati complessi sintomatologici simili alla sindrome neurolettica maligna con rigidità muscolare, aumento della temperatura corporea, alterazioni psichiche e aumento della creatininfosfochinasi sierica. Di conseguenza, i pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo se la somministrazione della combinazione carbidopa-levodopa viene ridotta o sospesa bruscamente, in particolare se i pazienti stanno assumendo antipsicotici.

Si raccomandano periodici controlli dei valori ematici ed epatici e della funzionalità cardiaca e renale, soprattutto in caso di terapia a lungo termine.

È richiesta cautela in caso di somministrazione concomitante di Levacin con medicamenti psicoattivi (vedere «Interazioni»). I pazienti con anamnesi di convulsioni devono essere trattati con cautela.

I pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con cautela con Levacin, purché la pressione intraoculare sia ben compensata e venga controllata attentamente per eventuali variazioni durante la terapia.

La levodopa è associata a sonnolenza e ad episodi di attacchi di sonno improvviso. Molto raramente sono stati segnalati attacchi di sonno improvviso durante la normale attività quotidiana, in qualche caso senza segni premonitori. I pazienti devono essere avvisati di questa eventualità e avvertiti di usare cautela durante la guida di veicoli o l’utilizzo di macchine. I pazienti che hanno manifestato sonnolenza e/o episodi di attacchi di sonno improvviso devono astenersi dalla guida di veicoli e dall’utilizzo di macchine.

Come in monoterapia con levodopa, i pazienti con anamnesi di ulcera gastrica o duodenale possono manifestare sanguinamenti gastrointestinali.

Se è necessaria un’anestesia, la terapia con Levacin può essere proseguita fin tanto che il paziente è in grado di assumere bevande e medicamenti per via orale. Dopo un’interruzione temporanea del medicamento, è necessario riprendere la dose giornaliera normale non appena il paziente è di nuovo in grado di assumere medicamenti per via orale.

Studi epidemiologici hanno mostrato che i pazienti con malattia di Parkinson sono a più alto rischio (da 2 a circa 6 volte maggiore) di sviluppare un melanoma rispetto alla popolazione generale. Non è chiaro se questo aumentato rischio sia dovuto alla malattia di Parkinson o ad altri fattori, quali l’uso di medicamenti per trattare la malattia stessa.

Per le ragioni sopra esposte, pazienti e medici prescrittori sono invitati ad effettuare frequentemente e con regolarità lo screening per il melanoma durante la terapia con Levacin per qualsiasi indicazione. Idealmente, i pazienti devono sottoporsi a visite periodiche della pelle da parte di professionisti qualificati (dermatologi).

I pazienti devono essere controllati con regolarità in relazione allo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e coloro che si prendono cura di loro devono essere avvisati che sono stati segnalati casi di sintomi comportamentali di disturbi del controllo degli impulsi (come gioco d’azzardo patologico, ipersessualità, aumento della libido, shopping compulsivo/spesa eccessiva, disturbo da alimentazione incontrollata/alimentazione compulsiva) nei pazienti trattati con agonisti dopaminergici e/o con altri trattamenti dopaminergici contro la malattia di Parkinson. Se si sviluppano tali sintomi, si raccomanda una rivalutazione del trattamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa a rilascio prolungato, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni

È richiesta cautela in caso di co-somministrazione di Levacin con i medicamenti di seguito indicati. Può manifestarsi un’ipotensione ortostatica sintomatica in caso di co-somministrazione di Levacin con medicamenti antipertensivi. All’inizio della terapia con Levacin può essere necessario quindi un aggiustamento della dose del medicamento antipertensivo. Sono stati segnalati raramente effetti indesiderati, compresi ipertensione e discinesia, associati alla somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici e medicamenti a base di carbidopa/levodopa. (Per i pazienti in terapia con inibitori MAO vedere «Controindicazioni»).

Gli studi dimostrano una riduzione della biodisponibilità della carbidopa e/o della levodopa in caso di assunzione concomitante di solfato ferroso o gluconato ferroso.

Gli antagonisti dei recettori dopaminergici D2 (ad es. fenotiazine, butirrofenoni e risperidone) e l’isoniazide possono ridurre gli effetti terapeutici della levodopa. È stato riportato che gli effetti antinparkinsoniani della levodopa possono essere annullati dalla fenitoina e dalla papaverina. I pazienti che assumono questi medicamenti insieme a Levacin devono essere attentamente monitorati in relazione ad una perdita dell’effetto terapeutico.

Non è raccomandata la somministrazione di Levacin con agenti depletori di dopamina (ad es. reserpina e tetrabenazina) o con altri medicamenti noti per svuotare le riserve di monoamina.

L’assunzione concomitante di selegilina e carbidopa-levodopa può causare grave ipotensione ortostatica, non attribuibile unicamente a carbidopa-levodopa.

L’assunzione postprandiale di Levacin può prolungare in misura ridotta il raggiungimento della concentrazione plasmatica di picco e anche il tempo di eliminazione. Un regime alimentare ad elevato contenuto proteico potrebbe compromettere l’effetto della levodopa.

Gravidanza, allattamento

Gli studi sugli animali hanno evidenziato risultati diversi in base alla specie: gli studi nei conigli hanno mostrato malformazioni viscerali e scheletriche con la levodopa, ma non con la carbidopa. Gli studi nei ratti e nei topi non hanno evidenziato alcun potenziale teratogeno.

È necessario valutare caso per caso la decisione di sospendere la terapia con Levacin nelle donne in gravidanza, poiché la gravità della malattia non trattata potrebbe mettere seriamente in pericolo le pazienti. Se è necessario un trattamento con Levacin durante l’allattamento, quest’ultimo deve essere interrotto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

La risposta individuale al medicamento può essere variabile. Alcuni effetti indesiderati osservati con levodopa/carbidopa possono influenzare la capacità di condurre veicoli o di utilizzare macchine. Levacin può indurre sonnolenza ed episodi di attacchi di sonno improvviso. I pazienti interessati devono quindi astenersi dalla guida di veicoli o dall’intraprendere altre attività che potrebbero mettere in pericolo loro stessi o altri (ad es. l’utilizzo di macchine).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti in terapia con levodopa/carbidopa sono riconducibili all’azione centrale della dopamina. Solitamente, possono essere attenuati riducendo la dose. Gli effetti più comuni sono discinesie, compresi movimenti coreiformi, distonici e altri movimenti involontari anormali, e nausea. Le contrazioni muscolari e il blefarospasmo possono essere interpretati come segni iniziali di un sovradosaggio relativo.

In studi clinici controllati, la combinazione levodopa/carbidopa (medicamento a rilascio prolungato) in pazienti con disturbi motori di moderata o grave entità non ha determinato effetti indesiderati propri unicamente della formulazione a rilascio prolungato. Nei pazienti in trattamento con un medicamento a base di levodopa/carbidopa a rilascio prolungato è stata osservata una maggiore incidenza di discinesia rispetto ai pazienti in trattamento con medicamenti a base di levodopa/carbidopa non a rilascio prolungato, poiché la sostituzione della «fase off» con «fasi on» più lunghe comporta una comparsa più frequente di discinesie.

L’effetto indesiderato più comunemente riportato è stato la discinesia (una forma di movimenti involontari anormali).

Effetti indesiderati comparsi almeno nell’1% dei pazienti nel quadro di studi clinici

Altri effetti indesiderati gravi sono disturbi mentali, compresi ideazione paranoide ed episodi psicotici, depressione eventualmente con tendenza suicida e demenza.

Gli effetti indesiderati osservati nel quadro degli studi clinici o segnalati nella fase post-marketing sono i seguenti:

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi): Melanoma maligno (vedere «Controindicazioni»).

Patologie del sistema emolinfopoietico: Agranulocitosi, leucopenia, anemia emolitica e non emolitica, trombocitopenia.

Infezioni ed infestazioni:

Molto comune: infezioni delle vie urinarie.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Anoressia.

Disturbi psichiatrici: Agitazione, ansia, bruxismo, stato confusionale, demenza, depressione con o senza tendenza suicida, disorientamento, sogni anormali, euforia, allucinazioni, insonnia, episodi psicotici compresi delirio e ideazione paranoide.

Dopo l’introduzione sul mercato sono stati segnalati gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo/spesa eccessiva, disturbo da alimentazione incontrollata/alimentazione compulsiva nei pazienti trattati con agonisti dopaminergici e/o con altri trattamenti dopaminergici, raramente anche nei pazienti trattati con levodopa compreso Levacin (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Frequenza non nota: sindrome da disregolazione dopaminergica

La sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) è un disturbo da dipendenza osservato in alcuni pazienti trattati con carbidopa/levodopa. I pazienti interessati mostrano un abuso compulsivo del medicamento dopaminergico con l’utilizzo di dosi più alte del necessario per un controllo adeguato dei sintomi motori della malattia di Parkinson. In alcuni casi ciò può portare a gravi discinesie (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso: Attivazione della sindrome di Horner, atassia, episodi bradichinetici (fenomeno «on-off»), corea, convulsioni, riduzione della capacità di reazione, vertigini, discinesia, distonia, disordini extrapiramidali e del movimento, debolezza, cadute e disturbi della deambulazione, cefalea, tremore delle mani, intorpidimento degli arti, deviazione distonica acuta dei globi oculari (crisi oculogira), parestesia, stimolazione, sonnolenza compresa, molto raramente marcata sonnolenza diurna ed episodi di attacchi di sonno improvviso, sincope, trisma.

Patologie dell’occhio: Blefarospasmo, visione sfocata, pupille dilatate, diplopia.

Patologie cardiache: Aritmie cardiache, palpitazioni.

Patologie vascolari: Flush, sudorazione aumentata, ipertensione, effetti ortostatici compresi ipotensione, flebite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Respirazione anomala, dispnea, raucedine.

Patologie gastrointestinali: Bocca amara, sensazione di bruciore della lingua, stipsi, saliva scura, sviluppo di ulcera duodenale, diarrea, secchezza della bocca, dispepsia, disfagia, flatulenza, sanguinamenti gastrointestinali, dolori gastrointestinali, singhiozzo, nausea, scialorrea, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Alopecia, angioedema, sudore scuro, porpora di Henoch-Schonlein, sudorazione aumentata, prurito, eruzione cutanea, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Crampi muscolari, contrazioni muscolari.

Patologie renali e urinarie: Urina scura, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Priapismo.

Patologie sistemiche: Astenia, dolori al torace, edema, spossatezza, malessere, sindrome neurolettica maligna (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), debolezza.

Esami diagnostici: Aumento di peso, perdita di peso.

Valori dei test di laboratorio al di fuori della norma, tra cui creatinina, acido urico, fosfatasi alcalina, SGOT (AST), SGPT (ALT), lattato deidrogenasi, bilirubina, azotemia e test di Coombs.

Sono stati segnalati diminuzione dell’emoglobina e dell’ematocrito, aumento del glucosio sierico, nonché presenza di leucociti, batteri e sangue nelle urine.

I medicamenti a base di carbidopa-levodopa possono causare reazioni di falsa positività per i corpi chetonici urinari quando si utilizzano strisce reattive per la determinazione della chetonuria. Questa reazione non viene alterata neppure dalla bollitura dei campioni urinari. Si possono ottenere reazioni di falsa negatività nella determinazione della glicosuria quando si utilizzano metodiche della glucosio-ossidasi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio acuto di Levacin, le contromisure da adottare equivalgono in linea di principio a quelle valide per un sovradosaggio di levodopa. Tuttavia, la piridossina non è efficace contro i sintomi di sovradosaggio di Levacin.

In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto generali, compresa un’immediata lavanda gastrica, se il medicamento è stato assunto di recente. Deve essere eseguita con molta cautela una reidratazione per via endovenosa e deve essere mantenuta un’adeguata ossigenazione. Il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio elettrocardiografico e attentamente controllato per il possibile sviluppo di aritmie. Se necessario, deve essere somministrata un’appropriata terapia antiaritmica. Deve essere presa in considerazione l’eventualità che il paziente possa avere assunto anche altri medicamenti. Fino ad oggi non è stata riportata alcuna esperienza con l’uso della dialisi, quindi non se ne conosce l’efficacia nel trattamento di pazienti in sovradosaggio.

Proprietà/effetti

Codice ATC

N04BA02

Meccanismo d’azione

Levacin è un medicamento combinato per il trattamento della malattia di Parkinson e della sindrome di Parkinson. Contiene carbidopa, un inibitore della decarbossilasi ad azione periferica, e levodopa, il precursore metabolico della dopamina. Levacin è disponibile sotto forma di compresse a rilascio prolungato basate su una struttura polimerica.

L’effetto della levodopa sulla sintomatologia della malattia di Parkinson è attribuibile alla dopamina prodotta a livello cerebrale. La decarbossilazione della levodopa in dopamina riduce i sintomi della malattia di Parkinson.

Farmacodinamica

La carbidopa, che non attraversa la barriera emato-encefalica, inibisce soltanto la decarbossilazione extracerebrale della levodopa, rendendo disponibile una maggiore quantità di levodopa per il trasporto al cervello e la successiva conversione in dopamina. Ciò consente di evitare quindi la somministrazione di elevate dosi di levodopa ad intervalli frequenti. La posologia più bassa riduce soprattutto gli effetti indesiderati periferici. La carbidopa impedisce la nota accelerazione indotta dalla piridossina (vitamina B6) della conversione periferica della levodopa in dopamina.

Efficacia clinica

La combinazione levodopa/carbidopa a rilascio prolungato è particolarmente utile nel ridurre la «fase off» in pazienti che hanno manifestato discinesia e disturbi motori imprevedibili al raggiungimento dei picchi plasmatici durante la precedente terapia con una combinazione levodopa/inibitore della decarbossilasi.

I pazienti con malattia di Parkinson trattati con medicamenti a base di levodopa possono sviluppare disturbi motori da riduzione dell’efficacia del medicamento a “fine dose”, discinesia al raggiungimento dei picchi plasmatici e acinesia. Questo «fenomeno on-off» è caratterizzato da un’alternanza imprevedibile di mobilità e immobilità. Sebbene le cause di questo meccanismo soggiacente non siano state completamente chiarite, è stato dimostrato che questa alternanza può essere attenuata da livelli plasmatici stabili di levodopa.

La valutazione globale del miglioramento e della qualità delle attività quotidiane nei pazienti con «fasi on-off», è stata superiore durante la terapia con levodopa/carbidopa a rilascio prolungato rispetto a quella con levodopa/carbidopa non a rilascio prolungato, sia secondo il paziente che secondo il medico.

In studi clinici, i pazienti che presentavano oscillazioni della sintomatologia motoria, e che sono stati trattati con levodopa/carbidopa a rilascio prolungato, hanno manifestato meno “fasi off” rispetto a quelli trattati con levodopa/carbidopa non a rilascio prolungato.

Farmacocinetica

Assorbimento

I principi attivi vengono rilasciati nell’arco di 4–6 ore. Con questa forma farmaceutica, i livelli plasmatici sono soggetti a minori fluttuazioni; il picco plasmatico di levodopa è inferiore del 60% a quello osservato con forme non a rilascio prolungato.

La durata media per raggiungere il picco plasmatico di levodopa dopo somministrazione di Levacin è di circa 2 ore rispetto ai tre quarti d’ora con levodopa/carbidopa non a rilascio prolungato.

L’influenza dell’assunzione di cibo sulla farmacocinetica di un medicamento a base di levodopa/carbidopa a rilascio prolungato è stata studiata in 12 volontari sani. Dopo l’assunzione di cibo, il picco plasmatico (Cmax) di levodopa era leggermente aumentato, precisamente di circa il 25%, e l’esposizione (AUC) era aumentata di circa il 40% rispetto ai valori osservati nei pazienti a digiuno.

Poiché la biodisponibilità della levodopa con un medicamento a base di levodopa/carbidopa a rilascio prolungato corrisponde approssimativamente al 70% di quella ottenuta con un medicamento a base di levodopa/carbidopa non a rilascio prolungato, la posologia giornaliera di levodopa nella formulazione a rilascio prolungato è in genere maggiore di quella della formulazione convenzionale.

Nei volontari sani giovani, la biodisponibilità assoluta della levodopa dopo somministrazione singola di un medicamento a base di levodopa/carbidopa a rilascio prolungato è pari a circa il 42%. Nei volontari sani anziani, è stata raggiunta una biodisponibilità nell’ordine del 71%−78% dopo somministrazione singola e ripetuta.

Distribuzione

Non applicabile.

Metabolismo

Metabolismo della carbidopa

Dopo una dose orale di carbidopa radiomarcata, somministrata a volontari sani e a pazienti con malattia di Parkinson, i picchi plasmatici sono stati raggiunti in 2–4 ore nei volontari sani e in 1,5–5 ore nei pazienti con malattia di Parkinson.

Metabolismo della levodopa

La levodopa viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale e viene ampiamente metabolizzata. Se si somministrano singole dosi di prova di levodopa radioattiva a pazienti con malattia di Parkinson a digiuno, i picchi plasmatici si raggiungono in un arco di tempo che va da mezz’ora a due ore e sono rilevabili per quattro–sei ore. Al raggiungimento dei picchi, circa il 30% della radioattività deriva dalle catecolamine, il 15% dalla dopamina e il 10% dalla dopa.

Eliminazione

Eliminazione della carbidopa

Quantità di carbidopa pari a circa la metà sono state escrete con le urine e con le feci in entrambi i gruppi. L’escrezione renale del medicamento immodificato dura 7 ore e corrisponde a circa il 35% dell’escrezione renale totale. Successivamente vengono escreti solamente metaboliti.

Eliminazione della Levodopa

I composti radioattivi vengono escreti rapidamente nelle urine e 1/3 della dose vi compare entro 2 ore. L’80−90% dei metaboliti presenti nelle urine include acidi fenilcarbossilici, principalmente acido omovanillico. Nell’arco di 24 ore, l’1–2% della radioattività rilevata appare come dopamina e meno dell’1% come adrenalina, noradrenalina e levodopa immodificata.

Dati preclinici

I dati e i rapporti sulla genotossicità pubblicati indicano deboli effetti genotossici in vitro della carbidopa e della levodopa sui batteri e sulle cellule di mammiferi, ma non sui sistemi in vivo, quindi non permettono di dedurre un rischio genotossico per l’uomo.

Uno studio di cancerogenicità a lungo termine della durata di 106 settimane, con combinazioni di carbidopa/levodopa nei dosaggi di 10/20, 10/50 e 10/100 mg/kg/die, e studi di tossicità cronica non hanno evidenziato un potenziale cancerogenico.

La carbidopa somministrata a topi e conigli fino a dosi di 120 mg/kg/die non ha mostrato effetti teratogeni. La levodopa somministrata a conigli a dosi di 125 e 250 mg/kg/die ha provocato malformazioni scheletriche e dei tessuti molli, mentre una dose di 75 mg/kg/die è stata considerata NOEL; nei topi non è stata osservata tossicità per la riproduzione fino a una dose di 250 mg/kg/die. Non è stata accertata alcuna teratogenicità neppure somministrando una combinazione di carbidopa/levodopa a topi e ratti fino a dosi di 100/500 mg/kg/die (topi) o 12,5/125 mg/kg/die (ratti). Nei conigli si sono verificate malformazioni scheletriche e dei tessuti molli simili a quelle osservate con levodopa in monoterapia.

La somministrazione di combinazioni di carbidopa/levodopa nei dosaggi di 10/20, 10/50 e 10/100 mg/kg/die non ha avuto alcuna influenza sulla fertilità totale e sulla capacità riproduttiva dei ratti maschi o femmine né sulla crescita e sulla sopravvivenza della prole.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Sono stati riscontrati valori anomali di alcuni test di laboratorio, senza tuttavia essere associati a patologie evidenti, tra cui un aumento di azotemia, SGOT, SGPT, LDH, bilirubina, fosfatasi alcalina.

Sono stati segnalati diminuzione dell’emoglobina e dell’ematocrito, aumento del glucosio sierico, nonché presenza di leucociti, batteri e sangue nelle urine.

Solitamente, i livelli di azotemia, creatinina e acido urico durante una terapia con Levacin sono inferiori che con levodopa. Sia con Levacin che con levodopa in monoterapia è stata segnalata positività al test di Coombs; tuttavia, le anemie emolitiche sono estremamente rare.

Levacin può causare reazioni di falsa positività per i corpi chetonici urinari quando si utilizzano strisce reattive per la determinazione della chetonuria. Questa reazione non viene alterata neppure dalla bollitura dei campioni urinari. Si possono ottenere reazioni di falsa negatività nella determinazione della glicosuria quando si utilizzano metodiche della glucosio-ossidasi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare nella confezione originale a temperatura ambiente (15–25 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

57674 (Swissmedic)

Confezioni

Levacin 100/25: confezioni da 30 e 100 compresse a rilascio prolungato. [B]

Levacin 200/50: confezioni da 30 e 100 compresse a rilascio prolungato. [B]

Titolare dell’omologazione

Acino Pharma AG, Liesberg

Stato dell’informazione

Novembre 2023