LENZETTO® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Estradiolo (come estradiolum hemihydricum).

Sostanze ausiliarie

65.47 mg di etanolo 96% per spruzzo, salicilato di ottile.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Spray transdermico, soluzione.

1 spruzzo = 90 µl, corrisponde a 1.53 mg di estradiolo (come estradiolo emiidrato).

Un flaconcino di vetro con pompa dosatrice contiene 6.5 ml (56 spruzzi).

Indicazioni/possibilità d’impiego

Terapia ormonale sostitutiva per trattare i sintomi della carenza di estrogeni dovuta alla menopausa naturale o chirurgica.

Posologia/impiego

Per tutte le indicazioni si deve sempre utilizzare il dosaggio efficace più basso e il trattamento deve essere il più breve possibile. La terapia deve essere continuata solo finché il beneficio per la paziente supera i rischi.

Posologia

1 spruzzo (= 1 dose) una volta al giorno.

Il prodotto viene applicato in modo continuo senza interruzioni.

Se l’effetto è insufficiente, la dose può essere aumentata a 2 spruzzi al giorno dopo 4 settimane.

Nelle donne non isterectomizzate, la terapia estrogenica deve essere integrata dalla somministrazione di un progestinico negli ultimi 12–14 giorni di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni.

Utilizzo

Si applicano da 1 a 2 dosi al giorno su un’area cutanea di 20 cm². Evitare di spruzzare due volte nello stesso punto («spruzzi sovrapposti»). Applicare sulla superficie interna del braccio tra il gomito e il polso. Durante l’uso, il flaconcino deve essere tenuto diritto. Quando si utilizza il flaconcino per la prima volta, la pompa deve essere preparata all’uso premendo tre volte il pulsante.

Iniziare a usare Lenzetto

Il trattamento con Lenzetto deve essere iniziato non prima di 12 mesi dopo l’ultima mestruazione. In caso di menopausa artificiale dovuta a intervento chirurgico o chemioterapia, l’uso di Lenzetto può essere iniziato immediatamente.

Le donne che utilizzano Lenzetto in sostituzione di una preparazione ciclica sequenziale devono completare il ciclo in corso prima di iniziare Lenzetto. Le donne che non utilizzano una terapia ormonale o che passano da un prodotto combinato continuo a Lenzetto possono iniziare a utilizzarlo in qualsiasi momento.

Comportamento in caso di dimenticanza dell’applicazione

Se si dimentica un’applicazione, è necessario recuperarla il prima possibile. Se sono già trascorse più di 12 ore, l’applicazione non deve essere recuperata e si deve riprendere il trattamento a partire dalla successiva somministrazione programmata.

In caso di omissione di più dosi, può verificarsi un’emorragia intermestruale.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziane:

Non è necessario alcun adeguamento della dose nelle pazienti anziane.

Bambini/adolescenti

Lenzetto non ha indicazioni nei bambini e negli adolescenti.

Insufficienza renale ed epatica

Lenzetto non è stato studiato nelle pazienti con insufficienza renale o epatica. Pertanto, non è possibile fornire istruzioni posologiche specifiche. Lenzetto è controindicato in caso di grave insufficienza epatica.

Controindicazioni

• Carcinoma mammario noto o sospetto;
• carcinoma endometriale noto o sospetto;
• iperplasia endometriale;
• perdite ematiche vaginali di origine non chiara;
• eventi tromboembolici venosi precedenti o in atto (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
• eventi tromboembolici arteriosi in atto o precedenti (ad es. angina pectoris, infarto miocardico);
• presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di tromboembolia venosa o arteriosa, come una trombofilia nota (deficit di proteina C, proteina S o antitrombina; cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»);
• tumori epatici benigni o maligni (anche nell’anamnesi);
• grave malattia del fegato attuale o pregressa, fintanto che i parametri della funzionalità epatica non si siano normalizzati;
• porfiria;
• gravidanza in atto o presunta;
• allattamento;
• ipersensibilità nota agli estrogeni o a uno degli ingredienti dello spray.

Avvertenze e misure precauzionali

Ogni terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere preceduta da un esame delle condizioni cliniche generali e da un’accurata visita ginecologica, da ripetere almeno una volta all’anno. Si deve tenere conto anche dell’anamnesi personale e familiare. Il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato per ogni paziente prima di ricorrere alla TOS.

Per le donne che assumono la terapia ormonale sostitutiva, è necessaria un’attenta valutazione del rischio a intervalli regolari, al fine di rivalutare la necessità della terapia ormonale sostitutiva. Si deve sempre scegliere la dose efficace più bassa e la minore durata del trattamento possibile.

Motivi di sospensione immediata della terapia:

In caso di controindicazione e nelle seguenti situazioni, la terapia deve essere interrotta:

• sintomi di un evento tromboembolico venoso o arterioso o sospetto di tale evento; ciò include anche
• prima comparsa di cefalea tipo emicrania o aumento della frequenza di cefalee insolitamente intense,
• improvvisa perdita parziale o completa del visus,
• improvvisa comparsa di disturbi dell’udito,
• aumento clinicamente rilevante della pressione sanguigna;
• deterioramento dei valori di funzionalità epatica, comparsa di epatite o ittero;
• crescita riconoscibile di fibromi;
• aumento degli attacchi epilettici;
• gravidanza.

Situazioni che richiedono un monitoraggio speciale:

Se una delle seguenti situazioni o malattie è presente o si è verificata in precedenza e/o è peggiorata durante una gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere monitorata con particolare attenzione, poiché questi sintomi potrebbero ripresentarsi o peggiorare durante il trattamento con Lenzetto:

• alterazioni benigne del seno,
• iperplasia endometriale in anamnesi,
• fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (ad es. carcinoma mammario in parenti di primo grado),
• leiomiomi dell’utero o endometriosi,
• fattori di rischio per le malattie tromboemboliche,
• ipertensione,
• emicrania,
• diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare,
• patologie epatobiliari,
• lupus eritematoso sistemico,
• asma,
• epilessia,
• depressione cronica grave,
• corea di Sydenham,
• otosclerosi.

Se le seguenti malattie o fattori di rischio si aggravano o si manifestano per la prima volta, il rapporto beneficio/rischio individuale deve essere rivalutato e, se necessario, il trattamento deve essere interrotto.

Patologie tumorali:

Carcinoma mammario

Sia gli studi controllati randomizzati che gli studi epidemiologici hanno dimostrato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che avevano utilizzato la TOS per diversi anni. Il rischio è elevato in particolare in caso di utilizzo per più di 5 anni. In una meta-analisi di studi epidemiologici, il rischio relativo (RR) nelle donne che avevano utilizzato la TOS per 5 o più anni era di 1.35 (IC 95% 1.21–1.49). In singoli studi, tuttavia, è stato osservato un aumento del rischio anche dopo un periodo di trattamento più breve (1–4 anni). In generale, l’aumento del rischio è stato maggiore con la terapia combinata estro-progestinica rispetto alla monoterapia estrogenica.

Tutte le pazienti dovrebbero quindi sottoporsi a visite senologiche da parte del medico prima di iniziare la TOS e poi con cadenza annuale e ad autoesami mensili del seno. Le utilizzatrici devono essere informate su quali cambiamenti del seno devono essere segnalati al proprio medico. A seconda dell’età e dei rispettivi fattori di rischio, può essere indicata anche una mammografia.

Due grandi meta-analisi di studi epidemiologici hanno dimostrato che il rischio di sviluppare un cancro al seno aumenta con la durata della TOS e diminuisce dopo la sua interruzione.

Il tempo necessario per tornare al rischio di base adeguato all’età dipende dalla durata dell’uso precedente della TOS. In caso di utilizzo per più di 5 anni, il rischio può essere aumentato per 10 o più anni dopo l’interruzione.

Lo studio Women’s Health Initiative (WHI), un ampio studio prospettico randomizzato e controllato con placebo, ha mostrato un aumento dei carcinomi mammari invasivi nel gruppo con trattamento estro-progestinico rispetto al placebo (RR 1.24 [IC 95% 1.02–1.50]) dopo un periodo medio di trattamento di 5.6 anni con la TOS combinata con estrogeni coniugati (CEE, Conjugated Equine Estrogen) e medrossiprogesterone acetato (MPA). Tuttavia, il rischio non era aumentato per la monoterapia con estrogeni (RR 0.77 [IC 95% 0.59–1.01]).

Il Million Women Study, uno studio di coorte non randomizzato, ha reclutato 1’084’110 donne. L’età media delle donne all’ingresso nello studio era di 55.9 anni. La metà delle donne aveva ricevuto in precedenza o stava ricevendo una TOS al momento dell’ingresso nello studio; le altre non avevano mai ricevuto una TOS. Dopo un periodo di osservazione medio di 2.6 e 4.1 anni rispettivamente, sono stati registrati 9364 casi di tumore al seno invasivo e 637 decessi a causa del tumore al seno. Le donne che facevano uso di TOS al momento dell’arruolamento hanno mostrato un rischio maggiore di morbilità (RR 1.66 [IC 95% 1.58–1.75]) e forse in misura minore di mortalità per cancro al seno (RR 1.22 [IC 95% 1.00–1.48]) rispetto alle donne che non avevano mai fatto uso di tale trattamento. Il rischio più elevato è stato osservato con la terapia combinata estro-progestinica (RR 2.00 [IC 95% 1.88–2.12]). Per la monoterapia con estrogeni, il rischio relativo era di 1.30 (IC 95% 1.21–1.40).

I risultati sono stati simili per i diversi estrogeni e progestinici, per i diversi dosaggi e vie di somministrazione e per le terapie continue e sequenziali. Per tutti i tipi di TOS, il rischio aumenta con l’aumentare della durata di utilizzo.

La TOS, in particolare la terapia combinata estro-progestinica, determina un aumento della densità delle immagini mammografiche, che in alcuni casi può compromettere l’individuazione radiologica dei carcinomi mammari.

Carcinoma endometriale

Nelle donne non isterectomizzate sottoposte a monoterapia estrogenica, il rischio di carcinoma endometriale è più elevato rispetto alle donne non trattate e sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. Il rischio maggiore sembra essere associato all’uso prolungato. Dopo l’interruzione della terapia, il rischio potrebbe rimanere elevato per almeno 10 anni.

È stato dimostrato che l’aggiunta di una dose adeguata di un progestinico per almeno 12 giorni al mese può ridurre l’incidenza dell’iperplasia endometriale, un prodromo del carcinoma endometriale.

Il monitoraggio medico di tutte le donne che utilizzano la TOS è importante. In caso di sanguinamento anomalo persistente o ricorrente, è necessario ricorrere a metodi diagnostici appropriati, tra cui la biopsia endometriale, per escludere un possibile tumore maligno.

L’esposizione alla monoterapia estrogenica può portare a cambiamenti premaligni o maligni nei focolai residui di endometriosi. Nelle pazienti sottoposte a isterectomia per endometriosi e nelle quali si sospettano focolai residui di endometriosi, si deve quindi prendere in considerazione l’associazione della terapia estrogenica con un progestinico.

Carcinoma ovarico

Diversi studi epidemiologici suggeriscono che la TOS può essere associata a un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma ovarico epiteliale. Un aumento del rischio è stato riscontrato sia per la monoterapia con estrogeni che per la TOS combinata. Mentre la maggior parte degli studi ha evidenziato un aumento del rischio solo con l’uso a lungo termine (cioè per almeno 5 anni), una meta-analisi pubblicata nel 2015 (che ha preso in considerazione un totale di 17 studi prospettici e 35 retrospettivi) non ha trovato alcuna correlazione con la durata dell’uso.

Nello studio WHI, prospettico, randomizzato e controllato con placebo, è stato riscontrato un aumento del rischio statisticamente non significativo (HR 1.41 [IC 95% 0.75–2.66]).

Poiché il carcinoma ovarico è molto più raro del cancro al seno, l’aumento assoluto del rischio nelle donne che utilizzano o hanno recentemente utilizzato la TOS è basso.

Tumori al fegato

In rari casi, in seguito all’uso di ormoni sessuali sono state osservate alterazioni benigne e, ancora più raramente, maligne del fegato, che talvolta hanno portato a emorragie intra-addominali potenzialmente fatali. Quando subentrano forti dolori nella parte superiore dell’addome, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale, bisogna considerare nella diagnosi differenziale anche l’eventualità di un tumore al fegato e iniziare un trattamento adeguato.

Malattie tromboemboliche:

Malattia coronarica ed eventi cerebrovascolari

La TOS non deve essere utilizzata per prevenire le malattie cardiovascolari.

Ampi studi clinici non hanno mostrato alcun effetto favorevole nella profilassi primaria (studio WHI) o secondaria (studio HERS II) delle malattie cardiovascolari.

Lo studio WHI ha evidenziato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari rispetto al placebo (RR 1.24 [IC 95% 1.00–1.54], aumento assoluto del rischio 6 casi per 10’000 anni-donna) in più di 8000 donne in postmenopausa (età all’ingresso nello studio 50–79 anni, età media 63 anni) che avevano ricevuto una TOS orale con estrogeni coniugati e MPA per una media di 5.2 anni. Il rischio era più elevato nel primo anno dopo l’inizio della TOS (RR 1.81 [IC 95% 1.09–3.01]). Il rischio aumentava con l’aumentare del tempo trascorso dalla menopausa (menopausa da < 10 anni: RR 0.89; menopausa da 10–19 anni: RR 1.22; menopausa da ≥ 20 anni: RR 1.71). Nello studio WHI, anche il rischio cerebrovascolare è aumentato con la terapia combinata estro-progestinica (RR 1.31 [IC 95% 1.02–1.68]).

Nel braccio di monoterapia estrogenica dello studio WHI, le donne isterectomizzate di età compresa tra 50 e 79 anni sono state trattate con estrogeni equini coniugati (0.625 mg al giorno) o placebo (n = 10’739). Il periodo medio di osservazione è stato di 6.8 anni. La monoterapia con estrogeni non ha avuto effetti significativi sul rischio cardiovascolare (RR 0.91 [IC 95% 0.75–1.12]). Al contrario, il rischio di accidenti cerebrovascolari era aumentato (RR 1.39 [IC 95% 1.10–1.77]).

L’Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS e HERS II), uno studio prospettico randomizzato controllato con placebo, non ha mostrato alcuna riduzione del rischio cardiovascolare in oltre 1300 donne in postmenopausa con malattia coronarica preesistente (età media all’ingresso nello studio 67 anni, deviazione standard (DS) 7 anni) che avevano ricevuto una TOS orale con estrogeni coniugati e MPA per una media di 4.1 anni (HERS) e 2.7 anni (HERS II), rispettivamente. Il rischio relativo era di 0.99 (IC 95% 0.84–1.17). Il rischio era più elevato nel primo anno dopo l’inizio della TOS (RR 1.52 [IC 95% 1.01–2.29]).

Sono disponibili solo dati limitati sulla TOS con inizio del trattamento in età relativamente precoce (ad es. prima dei 55 anni). Questi dati indicano che l’aumento del rischio cardiovascolare con la TOS potrebbe essere inferiore nelle pazienti più giovani con un breve periodo di tempo dalla menopausa rispetto alla popolazione (generalmente più anziana) analizzata negli studi sopra citati. Tuttavia, questo non vale per gli eventi cerebrovascolari.

Sebbene non sia chiaro in che misura i risultati di questi due studi possano essere estrapolati a una popolazione più giovane o a preparazioni per TOS con altri principi attivi e/o vie di somministrazione, essi dovrebbero essere presi in considerazione dal medico prima della prescrizione di una TOS. Se possibile, nelle pazienti che presentano già fattori di rischio per l’insorgenza di eventi cerebrovascolari o cardiovascolari dovrebbero essere prese in considerazione terapie alternative.

Tromboembolie venose

Le terapie ormonali sostitutive con estrogeni o con una combinazione di estrogeni e progestinici sono associate a un aumento del rischio di tromboembolismo venoso (TEV), ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare.

Due studi controllati e randomizzati (WHI e HERS) e diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio da 2 a 3 volte maggiore nelle donne che utilizzavano la TOS rispetto alle donne non trattate.

Per le non utilizzatrici, l’incidenza di TEV in un periodo di 5 anni è di circa 3 casi per 1000 donne nella fascia di età 50–59 anni e di circa 8 casi per 1000 donne nella fascia di età 60–69 anni. Nelle donne sane che utilizzano la TOS per 5 anni, si stimano circa 2–6 casi aggiuntivi di TEV ogni 1000 donne per la fascia di età 50–59 anni e circa 5–15 casi aggiuntivi di TEV ogni 1000 donne per la fascia di età 60–69 anni.

Lo studio WHI ha evidenziato un aumento dell’incidenza di embolie polmonari. L’aumento assoluto del rischio nelle donne trattate con una terapia ormonale sostitutiva combinata è stato di 8 casi per 10’000 anni-paziente (15 vs 7), il rischio relativo di 2.13 (IC 95% 1.39–3.25).

L’aumento del rischio è stato osservato solo nelle donne in terapia ormonale sostitutiva e non in quelle che l’avevano utilizzata in precedenza. Il rischio sembra essere maggiore nei primi anni di trattamento.

Anche nel braccio con monoterapia estrogenica dello studio WHI il rischio di tromboembolismo venoso tendeva a essere più elevato. Il rischio relativo di trombosi venosa profonda era 1.47 (IC 95% 0.87–2.47), quello di embolia polmonare 1.34 (IC 95% 0.70–2.55).

Se si verificano sintomi corrispondenti o si sospetta una malattia tromboembolica, il preparato deve essere interrotto immediatamente. Le pazienti con fattori di rischio per eventi tromboembolici devono essere attentamente monitorate. Se possibile, vanno prese in considerazione terapie alternative.

I fattori di rischio per il tromboembolismo venoso includono una corrispondente anamnesi personale o familiare con malattie tromboemboliche, il fumo, l’obesità (indice di massa corporea > 30 kg/m²), il lupus eritematoso sistemico e le malattie maligne. Il rischio di tromboembolismo venoso aumenta anche con l’età.

Non c’è consenso sul possibile ruolo delle varici nello sviluppo del tromboembolismo venoso.

Un’anamnesi di aborti spontanei ripetuti deve essere chiarita per escludere una predisposizione alla trombofilia. La TOS è controindicata nelle donne con questa diagnosi.

Nelle donne che presentano una combinazione di fattori di rischio o una maggiore gravità di un singolo fattore di rischio, occorre considerare che il rischio può aumentare in maniera più che additiva. Questo può comportare una controindicazione alla TOS in determinate circostanze.

Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente maggiore in caso di immobilizzazione prolungata, di interventi chirurgici maggiori o di traumi gravi. Nelle donne in TOS, è necessario valutare con la massima attenzione le misure profilattiche per evitare un tromboembolismo venoso dopo interventi chirurgici. A seconda del tipo di intervento e della durata dell’immobilizzazione, si deve prendere in considerazione l’interruzione temporanea della TOS, se possibile alcune settimane prima dell’intervento. Il trattamento deve essere ripreso solo quando la donna è completamente mobile.

Demenza:

Nel Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), uno studio randomizzato, controllato con placebo e subordinato al WHI, 2000 donne di età > 65 anni (età media 71 anni) sono state trattate per via orale con estrogeni equini coniugati e MPA e monitorate per una media di 4 anni. Inoltre, 1464 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni sono state trattate solo con estrogeni equini coniugati per via orale e monitorate per una media di 5.2 anni.

Né il trattamento combinato con estrogeni coniugati e MPA né la monoterapia con estrogeni hanno mostrato un effetto favorevole sulla funzione cognitiva. Il rischio di insorgenza di una sospetta demenza era addirittura aumentato per la TOS combinata (RR 2.05 [IC 95% 1.21–3.48]). In cifre assolute, ciò significa 23 casi aggiuntivi ogni 10’000 donne trattate ogni anno.

Sebbene non sia chiaro in che misura questi risultati possano essere estrapolati a una popolazione più giovane o a preparazioni di TOS con altri principi attivi e/o vie di somministrazione, essi dovrebbero essere presi in considerazione dal medico quando valuta il rapporto rischio/beneficio della TOS.

Altre misure precauzionali:

Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi; pertanto, le pazienti con disfunzioni cardiache o renali devono essere attentamente monitorate.

Non è ancora stato documentato un chiaro legame tra l’uso della TOS e lo sviluppo di ipertensione clinica. Nelle donne che assumono la TOS è stato osservato un leggero aumento della pressione arteriosa, ma un aumento clinicamente rilevante è raro. Se i livelli di pressione sanguigna sono permanentemente elevati durante la TOS, si deve prendere in considerazione l’interruzione della TOS. Nelle pazienti che assumono antipertensivi in aggiunta a Lenzetto è necessario un controllo regolare della pressione sanguigna.

Studi clinici hanno dimostrato un’influenza della TOS sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio. In generale, tuttavia, non è necessario un adeguamento della terapia antidiabetica. Tuttavia, i livelli di glucosio nel sangue devono essere attentamente monitorati nelle donne diabetiche che assumono la TOS.

Le donne con ipertrigliceridemia preesistente (soprattutto se familiare) devono essere monitorate attentamente durante la terapia ormonale sostitutiva, poiché in rari casi è stato osservato un forte aumento dei livelli di trigliceridi durante la terapia estrogenica orale, con conseguente pancreatite.

Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Diversi studi epidemiologici hanno riscontrato un piccolo ma statisticamente significativo aumento del rischio di malattie della cistifellea (soprattutto colelitiasi) o un aumento dell’incidenza di colecistectomie con la TOS. Questo deve essere preso in considerazione soprattutto nelle pazienti che presentano anche altri fattori di rischio per la colelitiasi (ad es. obesità, iperlipidemia).

Le pazienti con prolattinoma preesistente richiedono un attento monitoraggio medico (compresa la determinazione regolare dei livelli di prolattina), poiché in singoli casi è stato segnalato un aumento delle dimensioni dei prolattinomi durante la terapia estrogenica.

Durante la terapia ormonale sostitutiva, alcune pazienti possono manifestare effetti indesiderati dovuti alla stimolazione con estrogeni, come spotting o emorragie da sospensione. Il sanguinamento irregolare frequente e persistente è un segno di attività endometriale e deve essere chiarito con misure diagnostiche appropriate per escludere malattie organiche.

I fibromi uterini possono aumentare di dimensioni durante la terapia estrogenica. Se si osserva questo fenomeno, la terapia deve essere interrotta.

In caso di riattivazione di un’endometriosi durante la TOS, si raccomanda di interrompere la terapia.

L’assunzione di estrogeni esogeni porta a un aumento delle concentrazioni sieriche di globulina legante la tiroxina (TBG). Nelle donne con funzione tiroidea normale, questo dato non ha alcuna rilevanza clinica. Alcuni studi indicano che la somministrazione aggiuntiva di un preparato a base di estrogeni (come Lenzetto) potrebbe portare a un aumento del fabbisogno di tiroxina nelle pazienti sottoposte a terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Le pazienti che assumono un trattamento sostitutivo con ormoni tiroidei devono pertanto essere sottoposte a un monitoraggio regolare della funzione tiroidea (mediante determinazione del TSH), soprattutto nei primi mesi di TOS.

Nelle donne con angioedema ereditario, la somministrazione di estrogeni esogeni può indurre o peggiorare i sintomi dell’angioedema.

Occasionalmente, può verificarsi un cloasma, soprattutto nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza ai cloasmi non devono esporsi al sole o ad altre radiazioni ultraviolette durante la TOS.

I suddetti rischi della TOS sono stati descritti prevalentemente in relazione al trattamento di donne di età ≥ 50 anni. Non sono disponibili informazioni sull’applicabilità di queste esperienze a pazienti con menopausa precoce (cioè perdita della funzione ovarica prima dei 40 anni a causa di malattie endocrine/genetiche, ovariectomia, terapia di tumori maligni ecc.) fino al raggiungimento della normale età menopausale. In questa fascia d’età è necessario effettuare una valutazione specifica del rapporto rischio/beneficio, tenendo conto dell’eziologia della menopausa precoce (chirurgica o per altre cause). La diagnosi e l’inizio del trattamento nelle pazienti con menopausa precoce devono essere effettuati preferibilmente in un centro appropriato che abbia esperienza nel trattamento di questo quadro clinico.

Lenzetto non ha alcun effetto contraccettivo.

Si raccomanda di non applicare creme solari per un’ora dopo l’uso di Lenzetto, poiché ciò riduce l’assorbimento dell’estradiolo del 10% (cfr. «Farmacocinetica»).

Potenziale contaminazione con estrogeni

Il contatto diretto della pelle con il sito di applicazione può portare alla contaminazione con estradiolo di altre persone (ad es. partner, figli); contatti ripetuti possono portare ad un aumento della concentrazione di estradiolo nel siero. Durante la sorveglianza post-marketing, nei figli e nei nipoti delle utilizzatrici di Lenzetto sono stati osservati casi di ginecomastia nei ragazzi e di crescita prematura del seno e altri segni di pubertà nelle ragazze in età prepuberale. Nella maggior parte dei casi, questi sintomi erano reversibili dopo la cessazione dell’esposizione all’estradiolo. Sintomi simili sono stati osservati anche negli animali domestici.

La paziente deve quindi essere espressamente informata che il contatto tra altre persone e il sito di applicazione deve essere assolutamente evitato e che le istruzioni per l’uso di Lenzetto devono essere rigorosamente rispettate.

In particolare, si raccomandano le seguenti precauzioni:

. Le donne devono coprire il sito di applicazione con un indumento dopo l’asciugatura dello spray se un’altra persona potrebbe entrare in contatto con esso. Il sito di applicazione non deve essere lavato per 60 minuti.. Se le mani dell’utilizzatrice sono entrate in contatto con la soluzione, è necessario lavarle accuratamente con acqua e sapone.

• Se un bambino è entrato in contatto diretto con il sito di applicazione, la sua pelle deve essere lavata immediatamente con acqua e sapone.
• Gli animali domestici non devono leccare o toccare il braccio su cui è stato applicato Lenzetto. I piccoli animali sono particolarmente sensibili agli estrogeni contenuti in questo prodotto.

La paziente deve essere informata che se in bambini in età prepuberale si verificano crescita del seno o altri segni di pubertà precoce, è necessario consultare immediatamente un medico e informarlo dell’uso di Lenzetto.

Le utilizzatrici devono inoltre essere istruite a smaltire correttamente i flaconcini vuoti per evitare che i bambini ci giochino. Lenzetto non deve essere prescritto alle pazienti che presentano un rischio maggiore di non rispettare queste norme di sicurezza. Se le persone vicine alla paziente manifestano i sintomi di un aumento della concentrazione di estrogeni e non è possibile evitare rigorosamente il contatto con il sito di applicazione, il trattamento con Lenzetto deve essere interrotto, se necessario.

Lenzetto spray transdermico, soluzione contiene 65.47 mg di alcol 96% per spruzzo (90 µl di soluzione), equivalenti a 727.4 mg/ml (72.74% p/v).

Può causare sensazione di bruciore sulla pelle danneggiata.

Lenzetto contiene etanolo ed è infiammabile. Quando si applica il prodotto, mantenersi lontano da fonti di calore/fiamme libere finché la soluzione non si è asciugata sulla pelle.

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione con Lenzetto.

Con la TOS transdermica, l’effetto di primo passaggio nel fegato viene bypassato. Gli estrogeni applicati per via transdermica dovrebbero quindi essere meno interessati da interazioni farmacocinetiche rispetto agli ormoni somministrati per via orale.

Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica dell’estradiolo:

Induttori enzimatici: il metabolismo degli estrogeni può essere potenziato dall’uso contemporaneo di sostanze che inducono gli enzimi di metabolizzazione dei medicamenti (in particolare gli enzimi del citocromo P450 3A4, 3A5, 3A7 e 2B6). Queste sostanze includono, tra gli altri: barbiturici, carbamazepina, efavirenz, felbamato, nevirapina, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato nonché preparati contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Sebbene ritonavir e nelfinavir siano noti come forti inibitori enzimatici, hanno anche proprietà di induzione enzimatica se somministrati insieme agli ormoni steroidei.

Clinicamente, un aumento del metabolismo degli estrogeni può portare a una riduzione dell’efficacia di questi ormoni e a cambiamenti nel modello di sanguinamento uterino.

Inibitori enzimatici: gli inibitori enzimatici (come gli antimicotici azolici o i macrolidi) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’estradiolo e quindi aumentarne gli effetti desiderati e indesiderati.

Influsso dell’estradiolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti:

Gli ormoni sessuali possono a loro volta influenzare la metabolizzazione di altri medicamenti, le cui concentrazioni plasmatiche possono essere di conseguenza aumentate (ad es. benzodiazepine, ciclosporina, imipramina, metoprololo) o diminuite (ad es. lamotrigina). Clinicamente, questo può portare a un aumento dei livelli plasmatici delle sostanze in questione, fino a concentrazioni tossiche. Può essere necessario effettuare un attento drug monitoring e prendere in considerazione una riduzione della dose della sostanza interessata. Questo deve essere tenuto in considerazione in particolare in caso di somministrazione in concomitanza con sostanze con un range terapeutico ristretto, come la ciclosporina A, il tacrolimus, il fentanil o la teofillina.

Uno studio di interazione condotto con lamotrigina, un antiepilettico, e un contraccettivo orale combinato (30 µg di etinilestradiolo/150 µg di levonorgestrel) ha mostrato un aumento clinicamente rilevante della clearance della lamotrigina con una corrispondente significativa riduzione dei livelli plasmatici di lamotrigina, quando questi medicamenti sono stati somministrati contemporaneamente. Un calo simile della concentrazione plasmatica può andare di pari passo con una diminuzione del controllo degli attacchi. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina.

Non sono stati esaminati altri contraccettivi ormonali o terapie ormonali sostitutive. Si prevede tuttavia che tali preparati presentino un potenziale di interazione simile. Se viene avviato per la prima volta un trattamento con Lenzetto in una paziente che assume lamotrigina, può essere quindi necessario aggiustare la dose di lamotrigina, e le concentrazioni di lamotrigina devono essere attentamente monitorate all’inizio della terapia.

Gli estrogeni orali possono anche influenzare l’effetto degli anticoagulanti e degli antidiabetici.

Interazioni con meccanismo non noto

Nell’ambito di studi clinici, nelle pazienti cui è stato somministrato un contraccettivo combinato contenente etinilestradiolo contemporaneamente ad alcune combinazioni di principi attivi utilizzati nel trattamento delle infezioni da HCV (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina; glecaprevir/ pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) si è verificato con una frequenza significativamente più alta un aumento clinicamente rilevante dei livelli di ALT (inclusi casi di aumento a oltre cinque volte il limite superiore della norma) rispetto alle pazienti che sono state trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali. Al contrario, l’incidenza dell’innalzamento delle transaminasi non è risultata più elevata con l’uso di altri estrogeni (in particolare estradiolo ed estradiolo valerato) rispetto alle pazienti non in terapia con estrogeni. Tuttavia, considerando il numero limitato di donne che avevano assunto tali medicamenti contenenti estrogeni diversi, è richiesta prudenza quando si somministrano estrogeni in concomitanza con una delle tre combinazioni di principi attivi menzionate.

Gravidanza, allattamento

Lenzetto è controindicato durante la gravidanza. Se durante il periodo di utilizzo una paziente resta incinta o sospetta una gravidanza, deve immediatamente sospendere il medicamento e consultare il medico.

Gli studi sugli animali hanno mostrato indicazioni di rischi per il feto. La maggior parte degli studi epidemiologici svolti finora non ha tuttavia mostrato indicazioni evidenti di effetti embriotossici o teratogeni quando per errore sono stati somministrati estrogeni durante la gravidanza.

Il medicamento non deve essere usato durante l’allattamento, poiché può ridurre la produzione di latte e cambiarne la qualità. Inoltre, piccole quantità di principio attivo possono passare nel latte.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, va notato che con l’uso di Lenzetto sono stati segnalati effetti indesiderati come sonnolenza e vertigini.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi in relazione all’impiego della TOS sono descritti anche nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedi sopra). Gli effetti indesiderati osservati in uno studio clinico di fase III su 226 pazienti che hanno utilizzato Lenzetto sono elencati di seguito secondo la classificazione sistemica organica (MedDRA) e alla frequenza. La frequenza è definita come segue: «molto comune» (≥ 1/10), «comune» (≥ 1/100, < 1/10), «non comune» (≥ 1/1000, < 1/100), «raro» (≥ 1/10’000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10’000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni del tratto urinario.

Non comune: infezioni genitali causate da funghi (ad es. Candida) o batteri.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento di peso, aumento dei livelli di colesterolo.

Non comune: aumento dei livelli di trigliceridi.

Disturbi psichiatrici

Non comune: sbalzi d’umore, ansia, irritabilità, riduzione della libido, aggressività, depressione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (10.6%).

Comune: vertigini.

Non comune: emicrania, insonnia, sonnolenza, ipoestesia, parestesia.

Patologie cardiache e vascolari.

Comune: ipertensione.

Non comune: palpitazioni.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea, dispepsia.

Non comune: flatulenza, dolore addominale, secchezza delle fauci, costipazione, ritardato svuotamento gastrico, reflusso gastro-esofageo, ulcere peptiche.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei valori degli enzimi epatici.

Molto raro: colelitiasi, colestasi, disfunzione epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea, prurito, secchezza cutanea, eritema, acne, dermatite da contatto, fotosensibilità.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale, artralgia, mialgia, dolore alle estremità.

Non comune: crampi muscolari.

Patologie renali e urinarie

Non comune: disturbi dello svuotamento della vescica, incontinenza urinaria.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Comune: dolorabilità del seno, sensazione di tensione al seno, dolore ai capezzoli, metrorragia, sanguinamento vaginale.

Non comune: eritema della vulva, edema della vulva, vulvovaginite, displasia cervicale, dolore al basso ventre, dismenorrea, ingrossamento del seno, cambiamenti fibrocistici del seno, iperplasia endometriale, polipo cervicale, cisti ovariche.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento, dolore toracico, reazioni nel sito di applicazione (ad es. eruzione cutanea, prurito, formazione di vesciche, irritazione).

Non comune: astenia, edema periferico, sensazione di calore, sintomi simil-influenzali.

Con la TOS sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati: carcinoma mammario, carcinoma endometriale, angioedema e altre reazioni di ipersensibilità, intolleranza alle lenti a contatto, eventi tromboembolici venosi e arteriosi, cloasma, irsutismo, alopecia, eritema multiforme, eritema nodoso, purpura vascolare, secrezione vaginale, aumento delle dimensioni dei fibromi uterini, esacerbazione della porfiria.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

A causa del metodo di applicazione, è improbabile un sovradosaggio di estradiolo. Se ciò dovesse comunque verificarsi, la dose deve essere ridotta e, se necessario, il trattamento deve essere interrotto.

I sintomi più comuni di un sovradosaggio nell’uso clinico sono nausea, vomito, dolore addominale, stanchezza, cefalea, vertigini, sensazione di tensione al seno e sanguinamento vaginale.

Proprietà/effetti

Codice ATC

G03CA03

Meccanismo d’azione

Lenzetto è una soluzione incolore per la sostituzione ormonale. Il principio attivo 17β-estradiolo è chimicamente e biologicamente identico al 17β-estradiolo umano endogeno. Compensa il calo della produzione di estrogeni nelle donne in menopausa e allevia i sintomi della menopausa.

Gli estrogeni endogeni assicurano lo sviluppo e il mantenimento del sistema riproduttivo e degli organi riproduttivi accessori nelle donne. Gli estrogeni circolano nel sangue in un equilibrio dinamico con interconversione metabolica; tuttavia, l’estradiolo è il principale estrogeno intracellulare, con un’attività a livello recettoriale potenzialmente superiore a quella dei suoi metaboliti estrone ed estriolo.

Il sito dell’azione metabolica degli estrogeni, come quello di tutti gli ormoni steroidei, è intracellulare. Si legano a un recettore specifico e formano un complesso ormone-recettore.

Gli estrogeni circolanti regolano la secrezione di gonadotropine dall’ipotalamo, cioè la secrezione di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante, attraverso un meccanismo di feedback. Gli estrogeni riducono l’aumento delle concentrazioni di questo ormone osservato nelle donne in postmenopausa.

Con l’applicazione transdermica di Lenzetto, l’estrogeno fisiologico estradiolo entra in circolo in forma invariata, mentre con la somministrazione orale l’estradiolo viene in gran parte convertito in estrone per effetto di primo passaggio.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d’azione».

Efficacia clinica

Vedere «Meccanismo d’azione».

Farmacocinetica

Assorbimento

Una volta applicato sulla pelle, Lenzetto si asciuga in media in 90 secondi.

Dopo l’applicazione di 1 dose (90 µl) o 2 dosi (180 µl), il livello di estradiolo nel plasma era rispettivamente di 31.2 e 46.1 pg/ml. I livelli di estrone corrispondenti erano 47.1 e 58.4 pg/ml. I livelli circolanti di estradiolo variano meno dopo l’applicazione transdermica rispetto alla somministrazione orale.

L’applicazione di una crema solare 1 ora prima dell’applicazione di Lenzetto non ha comportato alcuna differenza significativa nell’assorbimento del 17β-estradiolo. Tuttavia, quando la crema solare è stata applicata un’ora dopo l’applicazione di Lenzetto, si è osservata una riduzione dell’assorbimento di estradiolo in media del 10%.

Distribuzione

Gli estrogeni esogeni hanno la stessa distribuzione degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nell’organismo e hanno una concentrazione maggiore negli organi sessuali. L’estradiolo si lega specificamente alla SHBG e all’albumina, solo meno del 2% è presente in forma libera.

L’estradiolo attraversa la barriera placentare ed è rilevabile nel latte materno in piccole quantità.

Metabolismo

Gli estrogeni sono soggetti a un marcato metabolismo di primo passaggio, sebbene questo sia meno pronunciato con l’applicazione transdermica rispetto alla somministrazione orale.

Gli estrogeni esogeni sono metabolizzati allo stesso modo di quelli endogeni e si trovano in un equilibrio dinamico di interconversione. Il metabolismo avviene principalmente nel fegato. L’estradiolo viene convertito reversibilmente in estrone, ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, il principale metabolita nelle urine. I metaboliti vengono poi coniugati con glucuronidi o solfati. Questi hanno un effetto estrogeno minimo o nullo.

Poiché l’applicazione transdermica elimina l’effetto di primo passaggio nel fegato, il rapporto di concentrazione dell’estradiolo rispetto all’estrone e all’estrone solfato è più vicino a quello delle donne in premenopausa che a quello delle donne in terapia estrogenica orale.

Eliminazione

L’estradiolo, l’estrone e l’estriolo sono eliminati sotto forma di coniugati glucuronidi o solfati con un’emivita di circa un giorno, con il 90% escreto nelle urine e il 10% nelle feci. I coniugati sono soggetti a circolazione enteroepatica.

Stato stazionario

Dopo l’applicazione ripetuta di 1 o 2 spruzzi di Lenzetto, i valori di C_max/C_min dell’estradiolo allo stato stazionario sono stati rispettivamente 31.2/10.3 e 46.1/16.4 pg/ml.

Dati preclinici

Con la somministrazione ripetuta di estrogeni naturali o sintetici, in alcune specie animali è stato osservato un aumento dell’incidenza di carcinomi del tessuto mammario, dell’utero, della cervice, della vagina, dei testicoli e del fegato.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Gli ormoni sessuali possono influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, come i parametri biochimici della funzionalità epatica e tiroidea, i valori della funzionalità corticale surrenale e renale, i livelli plasmatici delle proteine di legame e delle frazioni lipidiche o lipoproteiche, nonché i parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione del sangue e della fibrinolisi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 C.

Conservare lontano dal fuoco, non in frigorifero e fuori dalla portata dei bambini. Non congelare.

La soluzione è infiammabile.

Numero dell’omologazione

61353 (Swissmedic).

Confezioni

1 flaconcino da 6.5 ml, corrispondente a 56 applicazioni. (B)

3 flaconcini da 6.5 ml, corrispondenti a 3 × 56 applicazioni (B)

Titolare dell’omologazione

Gedeon Richter (Svizzera) SA, Ginevra

Stato dell’informazione

Maggio 2026