Kyleena® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Levonorgestrel.

Sostanze ausiliarie

Elastomero polidimetilsilossano, silice colloidale anidra; corpo a T: polietilene con 20-24% di bario solfato; fili di controllo: polipropilene con ftalocianina di rame; anello in argento.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Sistema a rilascio intrauterino con 19,5 mg di levonorgestrel.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Contraccezione intrauterina per un periodo fino a 5 anni.

Posologia/Impiego

Kyleena dovrebbe essere inserito esclusivamente da medici esperti nell'inserimento di sistemi intrauterini (IUS) e/o che siano stati adeguatamente addestrati nella tecnica di inserimento di Kyleena.

Indicazioni dettagliate per l'inserimento dello IUS sono contenute nella confezione.

Se l'inserimento si prospetta difficoltoso e/o è accompagnato da forti dolori e/o sanguinamenti, si dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di una perforazione e, al fine di escludere tale eventualità, subito dopo l'inserimento si dovrebbero effettuare una visita medica e un'ecografia.

Kyleena viene fornito nella scatola originale con una tessera di richiamo. Compili la tessera di richiamo e la consegni alla paziente dopo l'inserimento.

Kyleena deve essere inserito entro 7 giorni dall'inizio delle mestruazioni, mentre la sua sostituzione con un nuovo sistema intrauterino può avvenire in qualunque momento del ciclo mensile. Un inserimento post-aborto (1° trimestre) può essere effettuato immediatamente.

In caso di aborto nel 2° trimestre e nel periodo post-partum, occorre attendere la completa involuzione, ovvero almeno 6 settimane, prima di poter procedere all'inserimento. Se l'involuzione ha una durata sostanzialmente maggiore (come può accadere ad es. nel caso di un parto cesareo), si dovrebbe attendere fino a 12 settimane post-partum.

Kyleena non è indicato per la contraccezione post-coitale.

Durata dell'inserimento

Il sistema intrauterino deve essere rimosso al più tardi alla fine del quinto anno.

Rimozione di Kyleena

Kyleena può essere rimosso con una pinzetta/pinza, tirando delicatamente i fili. Dopo la rimozione è possibile inserire subito un nuovo sistema intrauterino a base di LNG. Qualora i fili non siano visibili e all'ecografia il sistema intrauterino risulti all'interno della cavità uterina, è possibile usare una pinza stretta per rimuoverlo. A questo scopo possono essere necessari la dilatazione del canale cervicale o un intervento chirurgico.

Se si desidera proseguire la contraccezione, qualora l'utilizzatrice abbia sanguinamenti regolari, occorre rimuovere Kyleena entro i primi 7 giorni dall'inizio delle mestruazioni. Nelle utilizzatrici che non hanno sanguinamenti regolari, o se Kyleena viene rimosso in un altro momento del ciclo, sussiste il rischio di gravidanza, nel caso in cui l'utilizzatrice abbia avuto rapporti sessuali nella settimana precedente la rimozione. Per garantire una protezione contraccettiva continua, subito dopo la rimozione si deve inserire un nuovo IUS a base di LNG oppure utilizzare un altro metodo contraccettivo. Per informazioni su quando iniziare l'uso in caso di passaggio ad altri contraccettivi ormonali, vedere l'Informazione professionale del preparato in questione.

Dopo la rimozione di Kyleena si dovrebbe verificare che il sistema sia intatto.

Istruzioni posologiche speciali

Bambine e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Kyleena sono state esaminate in donne a partire dall'età di 18 anni. Per le adolescenti si raccomanda, se indicato, la stessa posologia delle donne adulte (vedere anche «Proprietà/effetti» – «Dati nelle adolescenti»). Kyleena non è indicato per le ragazze prima del menarca.

Pazienti anziane

Kyleena non è stato esaminato in donne di età >65 anni. L'utilizzo di Kyleena in donne in post-menopausa non è indicato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Kyleena non è stato esaminato in donne con compromissione della funzionalità renale. Pertanto non è possibile formulare raccomandazioni posologiche.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Kyleena non è stato esaminato in donne con compromissione della funzionalità epatica. Kyleena non deve essere utilizzato in presenza di patologie epatiche acute o di tumori epatici (vedere «Controindicazioni»).

Controindicazioni

• Anomalie congenite o acquisite dell'utero (inclusi polipi endometriali) o della cervice
• Malattie infiammatorie della piccola pelvi (Pelvic Inflammatory Disease, PID) acute o recidivanti o patologie con aumentato rischio di PID
• Endometrite post-partum
• Cervicite o vaginite acuta
• Aborto settico nei 3 mesi precedenti
• Tumori progestinico-dipendenti
• Evidenza o sospetto di patologie maligne del corpo o della cervice uterina (inclusa displasia cervicale)
• Sanguinamenti uterini di origine non chiarita
• Patologie epatiche acute o tumori epatici
• Terapia immunosoppressiva e tutte le condizioni associate a una maggiore sensibilità alle infezioni
• Gravidanza
• Ipersensibilità al levonorgestrel o a uno qualsiasi degli altri componenti di Kyleena.

Avvertenze e misure precauzionali

Kyleena dovrebbe essere utilizzato esclusivamente nel rigoroso rispetto dell'indicazione.

Prima del primo inserimento di Kyleena si deve effettuare una visita medica generale e ginecologica, inclusa la palpazione del seno, ed escludere una gravidanza e le restanti controindicazioni. Si dovrebbe eseguire uno striscio cervicale ed è necessario che il trattamento di eventuali infezioni del tratto genitale sia stato completato. Poiché nei primi mesi di utilizzo di Kyleena sanguinamenti irregolari e piccole perdite di sangue (spotting) possono verificarsi di frequente, prima dell'inserimento si deve escludere la presenza di alterazioni patologiche dell'endometrio.

Prima dell'inserimento, l'utilizzatrice deve essere informata dell'efficacia, dei rischi e degli effetti collaterali di Kyleena, in particolare del raro rischio di una perforazione dell'utero e della possibilità di una gravidanza intrauterina o ectopica in caso di fallimento della contraccezione. Si dovrebbero valutare e discutere con l'utilizzatrice i rischi e i vantaggi di una contraccezione intrauterina.

Prima dell'inserimento di Kyleena è necessario determinare la posizione dell'utero e le dimensioni della cavità uterina. Il corretto posizionamento di Kyleena nel fondo dell'utero è importante al fine di ottenere un effetto uniforme del levonorgestrel sull'endometrio, evitare un'espulsione e ottimizzare l'efficacia. Pertanto si dovrebbero osservare scrupolosamente le «Istruzioni per l'inserimento».

Durante l'inserimento e la rimozione possono manifestarsi dolori e sanguinamenti. L'inserimento può provocare una reazione vasovagale, ad es. sincope, o in pazienti epilettiche, una crisi convulsiva. Durante l'inserimento si consiglia pertanto di usare particolare prudenza e di prepararsi ad attuare le misure eventualmente necessarie per l'insorgenza di una crisi.

È normale che dopo l'inserimento compaiano dolori simil-mestruali. L'utilizzatrice deve essere esortata a rivolgersi nuovamente al proprio medico in caso di forti dolori e dolori che persistono per oltre 3 settimane dopo l'inserimento.

L'utilizzatrice dovrebbe essere visitata nuovamente da uno a tre mesi dopo l'inserimento e successivamente una volta all'anno nonché in caso di problemi.

Si deve inoltre invitare l'utilizzatrice a leggere attentamente le informazioni destinate ai pazienti in modo che lei stessa possa esercitare un controllo e consultare tempestivamente il medico.

Motivi per la rimozione di Kyleena

Kyleena dovrebbe essere rimosso qualora subentri una delle controindicazioni indicate in precedenza o una delle seguenti patologie:

• conferma o sospetto di neoplasie dipendenti da ormoni sessuali (in particolare tumore della mammella);
• patologie tromboemboliche arteriose gravi come ad es. ictus o infarto cardiaco;
• trombosi venosa profonda o embolia polmonare;
• prima insorgenza o esacerbazione di cefalea emicranica o comparsa più frequente di cefalea insolitamente forte; emicrania focale con perdita asimmetrica della vista;
• improvvisi disturbi della vista, dell'udito, del linguaggio o altri disturbi della percezione nonché altri sintomi che possono essere indicativi di un'ischemia cerebrale;
• ittero;
• marcato aumento della pressione arteriosa;
• gravi stati depressivi.

Controllo del posizionamento

Kyleena si distingue dagli altri sistemi intrauterini grazie all'anello in argento visibile all'ecografia e al colore blu dei fili di controllo.

Si raccomanda di informare e istruire l'utilizzatrice affinché possa controllare lei stessa i fili di estrazione mediante autoesame. È possibile che i fili di estrazione si ritirino nell'utero o nel canale cervicale e ricompaiano alla mestruazione successiva. Se a una visita di controllo i fili di estrazione non risultano palpabili nella vagina, si dovrebbe innanzitutto escludere una gravidanza. Se non è in atto una gravidanza, generalmente è possibile localizzare i fili esaminando con cautela il canale cervicale con uno strumento idoneo. Se i fili non sono individuabili, è possibile che lo IUS sia stato espulso o abbia penetrato la parete uterina.

Qualora sussista il sospetto di un errato posizionamento dello IUS, occorre effettuare un controllo ad es. mediante ecografia. Se questo esame non ha successo, è possibile eseguire una radiografia per localizzare Kyleena. Il corpo in plastica dello IUS contiene bario solfato e produce quindi un buon contrasto.

Se lo IUS non è correttamente posizionato, deve essere rimosso e sostituito con un nuovo IUS sterile. Se lo IUS si trova in sede extrauterina, deve essere rimosso chirurgicamente (generalmente per via laparoscopica).

Perforazione

Uno IUS come Kyleena può causare una perforazione o una penetrazione dell'utero o della cervice, che si verifica perlopiù durante l'inserimento, ma è possibile che venga riconosciuta solo qualche tempo dopo. A causa di ciò, l'effetto di Kyleena può essere ridotto. In tal caso, Kyleena deve essere rimosso immediatamente avviando le misure appropriate per escludere possibili complicanze della perforazione.

Un ampio studio prospettico condotto nel post-marketing ha dimostrato che il rischio di perforazione dell'utero è maggiore soprattutto se l'inserimento avviene nel periodo post-partum o durante l'allattamento. L'aumento del rischio è stato osservato fino a 36 settimane dopo il parto.

Il tempo trascorso dopo il parto e l'allattamento rappresentavano due fattori di rischio indipendenti. In donne che allattavano, l'incidenza di perforazioni è risultata pari a 5,3 ogni 1000 inserimenti. In donne che non allattavano, l'incidenza di perforazioni nel periodo fino a 36 settimane dopo il parto è stata di 1,7 ogni 1000 inserimenti. Questa incidenza è risultata più alta che nelle donne che non allattavano e che non avevano partorito nelle 36 settimane precedenti (0,7 ogni 1000 inserimenti).

Complessivamente, in questo studio l'incidenza di perforazioni dell'utero con un altro IUS a base di levonorgestrel su un periodo di osservazione di 1 anno è risultata pari a 1,4 ogni 1000 inserimenti (IC 95% 1,1-1,8) rispetto a 1,1 ogni 1000 inserimenti con IUD al rame (IC 95% 0,7-1,6). La stragrande maggioranza delle perforazioni è stata diagnostica già nei primi tre mesi dopo l'inserimento. Su un periodo di osservazione di 5 anni, l'incidenza delle perforazioni (in circa 30'000 partecipanti) è risultata pari a 2,0 (IC 95%: 1,6-2,5) ogni 1000 inserimenti.

Nelle donne con utero retroverso, il rischio di perforazione può essere maggiore.

Prima di decidere di utilizzare Kyleena, l'utilizzatrice deve essere informata del rischio di perforazione uterina. In particolare, le donne durante l'allattamento o nel periodo fino a 36 settimane dopo il parto devono essere avvisate che sono esposte a un più alto rischio di perforazione.

Espulsione

Studi clinici con Kyleena hanno evidenziato una piccola incidenza di espulsioni, nel range documentato anche per altre spirali intrauterine e altri sistemi intrauterini.

La presenza di dolori e la comparsa di sanguinamenti possono essere segni indicativi di un'espulsione parziale o totale. Un'espulsione parziale o totale può verificarsi senza che l'utilizzatrice se ne accorga e può comportare una riduzione o la perdita della protezione contraccettiva. Poiché con il tempo Kyleena si accompagna normalmente a una diminuzione delle mestruazioni, mestruazioni abbondanti possono essere indicative di un'espulsione.

Il rischio di espulsione risulta aumentato con un BMI >25 kg/m² (e aumenta all'aumentare del BMI) nonché in caso di menorragie nell'anamnesi (anche in pazienti che utilizzano l'IUS come terapia di un'ipermenorrea idiopatica).

L'utilizzatrice deve essere informata dell'eventualità che il dispositivo venga espulso e istruita a controllare i fili di estrazione (cfr. anche «Controllo del posizionamento»). Qualora i fili non siano tastabili, è opportuno che l'utilizzatrice si rivolga a un medico.

Fino a quando non sia possibile escludere l'espulsione dello IUS, in caso di rapporti sessuali si deve usare anche un metodo di barriera.

Le utilizzatrici che usano assorbenti interni o coppette mestruali dovrebbero essere avvisate che devono rimuoverli con cautela per evitare di tirare inavvertitamente il filo di controllo o altrimenti modificare la posizione di Kyleena.

In caso di espulsione parziale, Kyleena deve essere rimosso. Dopo aver escluso una gravidanza, è possibile impiegare un nuovo sistema.

Infezioni pelviche

Con l'utilizzo di tutte le forme di contraccezione intrauterina sono stati segnalati casi di infezioni pelviche, che possono avere serie conseguenze e compromettere la fertilità nonché aumentare il rischio di gravidanze ectopiche. Occorre pertanto valutare accuratamente i fattori di rischio per le infezioni pelviche (ad es. rapporti sessuali con più partner, infezioni sessualmente trasmissibili, PID in anamnesi).

L'inseritore concorre a proteggere Kyleena da una contaminazione con microrganismi durante l'inserimento ed è stato progettato per ridurre al minimo il rischio di infezioni. In generale, il tasso di infezioni pelviche è massimo nelle prime 3 settimane successive all'inserimento di uno IUD. Anche in studi clinici con Kyleena, malattie infiammatorie della piccola pelvi sono state osservate con maggiore frequenza all'inizio dell'utilizzo.

Qualora l'utilizzatrice presenti endometriti ricorrenti o altre malattie infiammatorie della piccola pelvi, o nel caso in cui un'infezione acuta mostri decorso grave o non risponda a un trattamento adatto, Kyleena deve essere rimosso. Anche soltanto in presenza di sintomi minimi indicativi di un'infezione, sono indicati esami batteriologici e si raccomanda un monitoraggio.

Dopo l'inserimento di un sistema intrauterino come Kyleena, in casi molto rari possono insorgere gravi infezioni fino alla sepsi (inclusa sepsi streptococcica del gruppo A).

Gravidanza ectopica

In donne che dopo l'inserimento di Kyleena sviluppano una gravidanza, il rischio relativo di gravidanza ectopica è maggiore. Pertanto, le donne che sviluppano una gravidanza durante l'uso di Kyleena devono essere visitate per controllare se si sia instaurata una gravidanza ectopica. L'utilizzatrice deve essere avvisata dei possibili sintomi di una gravidanza extrauterina (insorgenza di dolori intensi nel basso addome, soprattutto associati all'assenza di mestruazione o alla comparsa di un sanguinamento dopo precedente amenorrea) e informata che, in presenza di tali sintomi, dovrebbe consultare immediatamente un ginecologo.

Ciò vale in particolar modo per pazienti con una gravidanza ectopica in anamnesi e pazienti che hanno subito interventi alle tube o hanno avuto patologie infiammatorie della piccola pelvi. Queste utilizzatrici devono essere assolutamente avvisate che sono esposte a un aumentato rischio e informate dei sintomi di una gravidanza extrauterina e si dovrebbero prendere in considerazione altri metodi contraccettivi.

Negli studi clinici, l'incidenza complessiva di gravidanze ectopiche con Kyleena è risultata pari a ca. 0,20 ogni 100 anni-donna.

Profilo di sanguinamento

Nei primi mesi successivi all'inserimento di uno IUS a rilascio di progestinico (come Kyleena), sanguinamenti irregolari e spotting possono essere frequenti. Difatti, negli studi clinici con Kyleena, nei primi tre mesi dopo l'inserimento sono stati osservati sanguinamenti prolungati nel 57% delle donne e sanguinamenti insolitamente frequenti nel 25%.

Nel corso del tempo la frequenza di oligomenorrea o di amenorrea aumenta, mentre l'incidenza dei sanguinamenti sia prolungati sia frequenti diminuisce. Nell'ambito di studi clinici con Kyleena, alla fine del quinto anno il 23% delle donne presentava amenorrea e il 26% oligomenorrea e i sanguinamenti prolungati o insolitamente frequenti interessavano ancora rispettivamente l'1% e il 2% delle utilizzatrici.

Se a 6 settimane dall'inserimento dello IUS non sono comparse le mestruazioni, occorre eseguire un test di gravidanza. La possibilità di una gravidanza dovrebbe essere presa in considerazione anche nel caso in cui, in presenza di cicli mestruali, le mestruazioni non compaiono entro 6 settimane dalle precedenti. Per contro, in presenza di amenorrea non è normalmente necessario ripetere un test di gravidanza, a meno che non siano presenti ulteriori segni di gravidanza.

In caso di sanguinamenti irregolari dopo un trattamento prolungato, occorre adottare misure diagnostiche appropriate per escludere alterazioni organiche (ad es. polipi endometriali, iperplasia endometriale, carcinoma endometriale).

Eventi tromboembolici

Studi epidemiologici evidenziano un aumentato rischio di patologie tromboemboliche venose e arteriose (come ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto miocardico o apoplessia) con l'utilizzo di contraccettivi ormonali combinati (CHC). Per contro, stando ai dati più recenti, il rischio con monopreparati progestinici (come Kyleena) non è presumibilmente maggiore. Ciò nonostante, qualora insorgano possibili sintomi di eventi tromboembolici, si dovrebbero intraprendere misure diagnostiche e terapeutiche appropriate.

In caso di trombosi accertata, si dovrebbero prendere in considerazione la rimozione di Kyleena e metodi contraccettivi non ormonali alternativi appropriati.

I primi segni di eventi tromboembolici venosi possono essere:

dolori forti o gonfiore a una gamba, dolori lancinanti insolitamente forti di origine non chiara quando si respira o si tossisce, fiato corto, dolore o sensazione di costrizione toracica.

I primi segni di eventi tromboembolici arteriosi possono essere:

dolori forti al petto che si manifestano improvvisamente, eventualmente con irradiazione al braccio sinistro, dispnea improvvisa, sensazione di debolezza estrema, prima insorgenza di emicrania o qualsiasi cefalea insolita, grave e persistente; improvviso intorpidimento o debolezza del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; disturbi motori, improvvisa perdita, parziale o completa, dell'acuità visiva; diplopia; eloquio inarticolato o afasia; capogiri; perdita di coscienza con o senza crisi convulsive focali; netto aumento della pressione arteriosa.

Nella valutazione del rapporto rischio-beneficio relativamente ai rischi vascolari si dovrebbe tenere presente che è possibile ridurre l'associato rischio di trombosi con un trattamento appropriato delle patologie in atto e che una gravidanza comporta un rischio più elevato rispetto all'utilizzo di Kyleena.

Carcinoma mammario

Il rischio di carcinomi mammari aumenta con l'età. Durante l'utilizzo di contraccettivi ormonali combinati (CHC), il rischio di diagnosi di carcinoma mammario è leggermente superiore. Dopo l'interruzione del CHC, l'aumentato rischio continua a diminuire per 10 anni. Non dipende dalla durata di utilizzo bensì dall'età dell'utilizzatrice. Per i monopreparati progestinici come Kyleena, la base dei dati disponibili è troppo limitata, per poter effettuare calcoli a riguardo. Quanto emerso relativamente al possibile aumento del rischio di carcinoma mammario anche con questi preparati è contraddittorio. I dati ad oggi disponibili sull'utilizzo di un altro sistema intrauterino a base di levonorgestrel (a più alto dosaggio) in donne in età fertile non hanno fornito evidenze di un aumento rilevante del rischio.

Patologie epatiche

In rari casi, dopo l'utilizzo di principi attivi ormonali come quelli presenti in Kyleena, sono stati osservati tumori epatici benigni, ancor più raramente maligni, che in casi sporadici hanno determinato sanguinamenti intraddominali potenzialmente fatali. In caso di forti dolori addominali superiori, ingrossamento epatico o segni indicativi di un'emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale dovrebbe essere presa in considerazione la possibilità di un tumore epatico.

Cisti ovariche funzionali

Nei casi in cui, dopo l'inserimento di Kyleena, continua una maturazione follicolare, può occasionalmente verificarsi un ritardo dell'atresia follicolare e pertanto un ulteriore aumento di volume del follicolo corrispondente. A livello clinico i follicoli ingrossati non si distinguono dalle cisti ovariche, e nell'ambito di studi clinici sono stati documentati almeno una volta come effetto indesiderato del medicamento in ca. il 22,2% delle utilizzatrici di Kyleena (per la definizione di cisti ovariche usata negli studi clinici vedere «Proprietà/effetti»). Questi follicoli sono perlopiù asintomatici. In singoli casi possono manifestarsi dolori pelvici o una dispareunia.

Nella maggior parte dei casi i follicoli ingrossati regrediscono nell'arco di 2-3 mesi. Se ciò non dovesse verificarsi, si raccomandano controlli ecografici continui ed eventualmente anche altre misure diagnostiche o terapeutiche. In rari casi può essere necessario un intervento chirurgico.

Disturbi depressivi

Le depressioni o l'umore depresso sono noti come possibili effetti indesiderati dell'utilizzo di ormoni sessuali, inclusi contraccettivi ormonali (vedere anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Tali disturbi possono comparire già poco dopo l'inizio del trattamento. Una depressione può avere decorso grave e rappresenta un fattore di rischio per i suicidi o il comportamento suicidario. Occorre quindi informare le utilizzatrici di contraccettivi ormonali dei possibili sintomi dei disturbi depressivi. Occorre consigliare urgentemente all'utilizzatrice di rivolgersi subito a un medico se durante l'utilizzo del contraccettivo nota sbalzi d'umore o altri sintomi di una depressione.

Le utilizzatrici con una depressione grave in anamnesi devono essere monitorate attentamente. Se durante l'utilizzo di Kyleena si manifestano nuovamente gravi stati depressivi, il medicamento deve essere interrotto.

Nei seguenti casi è richiesto un particolare monitoraggio dell'utilizzatrice

Valvulopatie cardiache

Nell'inserimento e nella rimozione dello IUS non è necessaria una profilassi per l'endocardite in base alle corrispondenti linee guida correnti. In caso di dubbio, consultare il cardiologo curante.

Diabete mellito

Il levonorgestrel, anche a basse dosi, può compromettere la tolleranza al glucosio, pertanto nelle pazienti diabetiche si dovrebbe monitorare il livello di glucosio ematico. In generale, tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento della dose degli antidiabetici.

Risonanza magnetica per immagini (RMI)

Studi preclinici con un altro IUS a base di levonorgestrel con anello in argento e stesse dimensioni del corpo a T hanno dimostrato che dopo l'inserimento di Kyleena una paziente può sottoporsi a un esame RM senza rischi per la sua sicurezza (compatibilità RM condizionata) alle seguenti condizioni:

• campo magnetico statico di massimo 3 Tesla,
• gradiente spaziale pari o inferiore a 36'000 Gauss/cm (360 T/m)
• tasso di assorbimento specifico (SAR) massimo mediato sull'intero corpo pari a 4 W/kg durante una scansione continua di 15 minuti in modalità operativa controllata di primo livello.

A queste condizioni, l'aumento massimo di temperatura durante una scansione di 15 minuti in corrispondenza della sede dello IUS menzionato è stato di 1,8 °C. Se l'area da esaminare si trova direttamente o relativamente in prossimità della sede di Kyleena, possono formarsi piccoli artefatti.

L'utilizzatrice deve essere avvisata che Kyleena non protegge da un'infezione da HIV (AIDS) né da altre malattie sessualmente trasmissibili.

Interazioni

Al fine di individuare potenziali interazioni, si dovrebbe consultare anche l'Informazione professionale dei medicamenti somministrati in concomitanza.

Induttori enzimatici

Le interazioni tra contraccettivi ormonali e medicamenti induttori degli enzimi microsomiali possono provocare un'aumentata clearance degli ormoni sessuali. Ciò vale, ad es., per barbiturici, carbamazepina, felbamato, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifampicina e topiramato nonché per medicamenti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). L'effetto di questi medicamenti sull'efficacia di Kyleena non è noto, ma a fronte dell'effetto principalmente locale di Kyleena si suppone che non sia clinicamente rilevante.

Sostanze con effetto di induzione e/o inibizione enzimatica

Inoltre è noto che diversi inibitori della proteasi dell'HIV/HCV (ad es. ritonavir, nelfinavir, boceprevir) e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (ad es. efavirenz) possono determinare una riduzione o un aumento delle concentrazioni plasmatiche di progestinici.

Inibitori enzimatici

Inibitori potenti e moderati del CYP3A4 come antimicotici azolici (ad es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), antibiotici macrolidi (ad es. claritromicina, eritromicina), cobicistat, diltiazem, verapamil e succo di pompelmo possono aumentare i livelli plasmatici dei progestinici.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L'utilizzo di Kyleena è controindicato durante una gravidanza. Prima di iniziare a usarlo si deve escludere una gravidanza. Si deve escludere una gravidanza anche nel caso in cui, durante l'uso dello IUS, a 6 settimane dall'ultimo ciclo non compaiono le mestruazioni (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Qualora durante l'utilizzo di Kyleena si instauri una gravidanza, occorre rimuovere lo IUS. Tuttavia, la rimozione di Kyleena e un'esplorazione dell'utero possono provocare un aborto spontaneo. Qualsiasi tentativo di rimozione richiede una preventiva localizzazione ecografica dello IUS. Se il sistema è posizionato nella parte superiore della cavità uterina, il rischio di infezione o aborto dovrebbe essere inferiore, tuttavia la sua rimozione potrebbe indurre con elevata probabilità un aborto. Si deve escludere una gravidanza ectopica.

Se la gravidanza prosegue e lo IUS viene lasciato in situ, sussiste un aumentato rischio di aborti spontanei, nascite premature e complicanze settiche. In tal caso, occorre quindi avvisare l'utilizzatrice di questo rischio e tenerla sotto stretto monitoraggio ecografico e sul piano delle infezioni. L'utilizzatrice deve inoltre essere avvisata che deve riferire immediatamente al proprio medico tutti i sintomi anomali come condizioni simil-influenzali, febbre, dolori, crampi addominali, dispareunia, sanguinamenti o fluor vaginale in modo da poter intervenire immediatamente in caso di complicanze settiche.

I dati disponibili sulle condizioni di salute di bambini nati da gravidanze instauratesi durante un trattamento con uno IUS a base di levonorgestrel sono limitati. Sono stati riferiti casi isolati di virilizzazione dei genitali esterni di feti femminili a seguito dell'esposizione intrauterina a IUS a base di LNG.

Allattamento

Ca. lo 0,1% della dose di levonorgestrel viene assorbito dal lattante durante l'allattamento. Poiché durante l'utilizzo di Kyleena solo piccole quantità di levonorgestrel sono disponibili a livello sistemico, non si prevedono tuttavia effetti dannosi sul lattante. Uno IUS a rilascio di progestinico non sembra avere effetti sulla quantità o sulla qualità del latte materno. Pertanto Kyleena può essere utilizzato durante l'allattamento (vedere «Posologia/impiego»).

In caso di inserimento durante l'allattamento si deve tuttavia tenere presente l'aumentato rischio di perforazioni uterine in questo periodo (ovvero generalmente nei primi mesi post-partum) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Finora non sono tuttavia noti effetti degli IUS a base di progestinici sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi osservati in associazione all'utilizzo di Kyleena o altri contraccettivi ormonali sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedere rubrica).

Gli effetti indesiderati più frequenti osservati con Kyleena sono state alterazioni del profilo di sanguinamento. Anche a questo riguardo si rimanda alla rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

La sicurezza di Kyleena è stata esaminata nell'ambito di studi clinici su 1'697 donne (corrispondenti a 5'225,52 anni-donna). Di seguito sono indicati, per classificazione sistemica organica e per frequenza, gli effetti indesiderati osservati con Kyleena in questi studi.

Le frequenze sono definite come segue:

molto comune (≥1/10),

comune (≥1/100, <1/10),

non comune (≥1/1'000, <1/100),

raro (≥1/10'000, <1/1'000),

molto raro (<1/10'000),

non nota (sulla base prevalentemente di segnalazioni spontanee nella sorveglianza post-marketing, la frequenza esatta non può essere definita).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: vulvovaginite (24,3%).

Comune: infezioni del tratto genitale superiore.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni di ipersensibilità (tra cui eruzione cutanea, orticaria e angioedema).

Disturbi psichiatrici

Comune: umore depresso/depressione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (12.9%).

Comune: emicrania, capogiro.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolori addominali (13,3%).

Comune: nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: acne o seborrea (totale 16%).

Comune: alopecia.

Non comune: irsutismo.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: alterazioni del sanguinamento (come sanguinamenti mestruali più abbondanti o ridotti, spotting, oligomenorrea o amenorrea; totale >50%), cisti ovariche (22,2%).

Comune: fluor vaginale, dolori pelvici, dismenorrea, dolore mammario/tensione mammaria, espulsione dello IUS (completa o parziale).

Non comune: perforazione uterina (v. « Avvertenze e misure precauzionali»).

Per l'(aumentata) incidenza di perforazione uterina in donne durante l'allattamento vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

In donne che durante l'utilizzo di Kyleena sviluppano una gravidanza, il rischio di gravidanza ectopica è maggiore.

È possibile che il partner possa avvertire i fili di estrazione nel corso del rapporto sessuale.

Durante l'inserimento e la rimozione sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati

Dolori, sanguinamenti, reazione vasovagale con capogiri o sincope. Nelle pazienti epilettiche possono insorgere crisi convulsive.

Con altri IUS a base di levonorgestrel sono stati inoltre riferiti i seguenti effetti indesiderati: aumento ponderale, calo della libido, sbalzi d'umore, aumento della pressione arteriosa, edemi periferici. Non è noto se questi effetti indesiderati possano manifestarsi anche con l'utilizzo di Kyleena.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non applicabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G02BA03

Meccanismo d'azione

Il sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS) Kyleena è formato da un corpo in polietilene all'incirca a forma di T con un serbatoio cilindrico a rilascio ormonale di colore bianco-giallo o giallo pallido. Questo serbatoio circonda, come un mantello, l'asta verticale dello IUS e contiene 19,5 mg di levonorgestrel, che viene rilasciato continuamente attraverso una membrana di regolazione in polidimetilsilossano. L'asta presenta inoltre un anello in argento situato in prossimità dei bracci orizzontali. Il corpo a T bianco presenta un occhiello sull'asta verticale e due bracci orizzontali sull'altra estremità. All'occhiello sono fissati i fili di estrazione di colore blu.

Il serbatoio cilindrico contenente il progestinico è lungo ca. 17 mm, la lunghezza totale dello IUS è di max. 31 mm.

Il levonorgestrel è un progestinico con effetto antiestrogenico. Viene somministrato direttamente nella cavità uterina mediante lo IUS Kyleena. Questo tipo di applicazione permette di somministrare una dose giornaliera molto piccola, in quanto l'ormone viene rilasciato direttamente nell'organo bersaglio.

L'effetto contraccettivo e terapeutico di Kyleena si basa sull'effetto intrauterino locale del levonorgestrel con

• soppressione reversibile della proliferazione dell'endometrio
• e aumento della viscosità delle secrezioni cervicali.

Sembrano essere presenti anche alterazioni morfologiche dell'endometrio come pure una debole reazione locale da corpo estraneo. L'aumento della viscosità del muco cervicale inibisce il passaggio degli spermatozoi nel canale cervicale. L'ambiente locale dell'utero e delle tube compromette la motilità e la funzionalità degli spermatozoi impedendo la fecondazione.

Poiché l'efficacia contraccettiva di Kyleena si basa principalmente sugli effetti locali all'interno della cavità uterina, non si ha generalmente un'inibizione dell'ovulazione. Pertanto, nell'ambito degli studi clinici, nella maggior parte delle partecipanti che usavano Kyleena è stata osservata un'ovulazione.

Farmacodinamica

Vedere rubrica «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Kyleena esplica un'efficacia contraccettiva per 5 anni. L'efficacia contraccettiva di Kyleena è stata esaminata in uno studio clinico su 1452 donne nella fascia d'età di 18-35 anni (482 delle quali nulligravide).

Il Pearl Index è risultato pari a 0,16 dopo un anno e a 0,29 su base cumulativa a 5 anni. La percentuale di fallimento è risultata pari a ca. lo 0,2% dopo un anno, quella cumulativa a 5 anni è stata di ca. l'1,4%. La percentuale di fallimento include anche le gravidanze iniziate in seguito a espulsioni non riconosciute dello IUS o a una perforazione.

Dopo la rimozione di Kyleena, la fertilità non è compromessa. Oltre il 70% delle donne che desideravano avere un figlio ha iniziato una gravidanza entro 12 mesi dalla rimozione di Kyleena.

Il profilo di sanguinamento con Kyleena è una conseguenza dell'effetto diretto del levonorgestrel sull'endometrio e non rispecchia il ciclo ovarico. Inoltre, nell'ambito degli studi clinici, il tipo di profilo di sanguinamento non ha evidenziato alcun nesso chiaro con la maturazione follicolare, l'ovulazione o la produzione ormonale. Con l'inattivazione della proliferazione dell'endometrio, nei primi mesi successivi all'inserimento può verificarsi un aumento dello spotting. In seguito, la soppressione della proliferazione endometriale con Kyleena determina una riduzione della durata e del volume del sanguinamento. In alcune donne si verifica una oligomenorrea o un'amenorrea. La funzione ovarica è normale e vengono mantenuti livelli fisiologici di estradiolo, anche quando subentra un'amenorrea.

Nell'ambito di studi clinici, le cisti ovariche dovevano essere segnalate come effetto indesiderato se si trattava di cisti non funzionali, anomale e/o di cisti di diametro >3 cm all'ecografia. Con questa definizione sono state descritte cisti ovariche nel 22,2% delle utilizzatrici di Kyleena.

Dati nelle adolescenti

Il profilo di sicurezza di un altro sistema intrauterino a base di levonorgestrel a basso dosaggio è stato esaminato in uno studio su 304 adolescenti ed è risultato comparabile con quello di utilizzatrici adulte. Non si prevedono differenze rilevanti in termini di efficacia e sicurezza di Kyleena tra utilizzatrici di età <18 anni e utilizzatrici adulte.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il levonorgestrel viene rilasciato localmente nella cavità uterina. La velocità di rilascio stimata in vivo in diversi momenti temporali dopo l'inserimento è elencata nella tabella seguente.

Il rilascio di levonorgestrel ha inizio immediatamente dopo l'inserimento. Più del 90% del levonorgestrel rilasciato è disponibile per via sistemica. Il picco di concentrazione sierica di levonorgestrel viene raggiunto entro 2 settimane dall'inserimento.

In un'analisi farmacocinetica di popolazione, dopo 7 giorni dall'inserimento di Kyleena è stata determinata una C_max pari mediamente a 162 pg/ml. Dopo 3 anni la concentrazione media di levonorgestrel è risultata pari a 91,3 pg/ml, dopo 5 anni a 81,3 pg/ml.

I livelli sierici allo steady state sono quindi sensibilmente più bassi rispetto ad altri utilizzi consolidati di levonorgestrel, pertanto gli effetti sistemici del progestinico sono minimi.

Distribuzione

Il levonorgestrel si lega in maniera aspecifica all'albumina sierica e in maniera specifica alla SHBG. Meno del 2% del levonorgestrel circolante è presente sotto forma di steroidi liberi. Il levonorgestrel si lega con elevata affinità alla SHBG. Nei tre mesi successivi all'inserimento di Kyleena, la concentrazione di SHBG diminuisce del 30% circa.

Il volume di distribuzione medio apparente di levonorgestrel è di ca. 106 litri.

Lo 0,1% circa della dose materna di levonorgestrel può passare nel latte materno (vedere anche «Gravidanza, allattamento»).

Metabolismo

Il levonorgestrel subisce un ampio metabolismo epatico. Le principali vie di degradazione metabolica sono la riduzione del gruppo Δ4-3-oxo e le idrossilazioni nelle posizioni 2α, 1β e 16β, seguite da coniugazione. Il CYP3A4 è il principale enzima implicato nel metabolismo ossidativo del levonorgestrel, ma il metabolismo ossidativo sembra svolgere solo un ruolo secondario rispetto alla riduzione e alla coniugazione.

Eliminazione

La clearance metabolica del levonorgestrel nel siero è di ca. 1,0 ml/min/kg. I metaboliti vengono escreti con le feci e con le urine in rapporto 1:1. L'emivita di eliminazione è di circa 1 giorno. Il levonorgestrel immodificato viene escreto soltanto in tracce.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambine e adolescenti

L'analisi farmacocinetica di popolazione di uno studio di fase 3 della durata di un anno su 283 adolescenti nella fascia d'età di 12-18 anni (età media 16,2 anni) ha evidenziato, con un altro IUS a base di levonorgestrel a basso dosaggio, un aumento della concentrazione sierica di levonorgestrel di ca. il 10% nelle adolescenti rispetto a donne adulte. Ciò è correlato al peso corporeo delle adolescenti che è normalmente inferiore. Il range stimato per le adolescenti è risultato tuttavia compreso nel range stimato per le donne adulte.

Per Kyleena non si prevedono differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra adolescenti e donne adulte.

Differenze etniche

Alla luce dei risultati clinici ottenuti con un altro IUS a base di levonorgestrel non si prevedono differenze farmacocinetiche dipendenti dall'appartenenza etnica.

Compromissione della funzionalità epatica o renale

Non sono disponibili dati di farmacocinetica in donne con insufficienza epatica o renale.

Dati preclinici

Studi preclinici di tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno condotti con levonorgestrel non hanno fornito indicazioni univoche di rischi particolari per l'essere umano.

Il levonorgestrel è un progestinico con effetto antiestrogenico le cui proprietà tossicologiche sono ben note. Oltre al noto profilo dopo somministrazione orale di levonorgestrel, sono stati effettuati studi con scimmie su periodi di osservazione di 9 e 12 mesi, nel cui utero era stato inserito uno IUS a rilascio di levonorgestrel. Questi studi hanno confermato una buona tollerabilità locale. Non sono emersi segni di tossicità locale o sistemica.

A dosi parenterali elevate, se somministrato durante la fase sensibile dello sviluppo degli organi genitali, il levonorgestrel può avere effetti virilizzanti sui feti femmina di ratto. Nei conigli non è stata tuttavia riscontrata alcuna embriotossicità in seguito alla somministrazione intrauterina di levonorgestrel.

La sicurezza dei componenti elastomerici del serbatoio contenente l'ormone, dei materiali polietilenici e polipropilenici del prodotto e dell'anello in argento e della combinazione dell'elastomero e del levonorgestrel è stata valutata sia a fronte della determinazione della tossicità genetica (sistemi standard in vitro e in vivo) sia mediante test di biocompatibilità (in topi, ratti, cavie, conigli e test in vitro). Non è stata riscontrata alcuna bioincompatibilità.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere inserito oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Dopo l'inserimento, Kyleena è efficace per 5 anni.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale.

Indicazioni per la manipolazione

Per l'inserimento di Kyleena, consultare le «Istruzioni per l'inserimento» accluse alla confezione.

Kyleena è confezionato in condizioni di sterilità in un blister, che dovrebbe essere aperto solo immediatamente prima dell'inserimento. Il successivo utilizzo dovrebbe avvenire in condizioni asettiche. Se la confezione sterile è danneggiata, lo IUS non dovrebbe essere utilizzato.

L'asta verticale dello IUS si trova sulla punta di un inseritore, che consta di un'impugnatura con cursore e di un tubo di inserimento con stantuffo e scala graduata. I fili si trovano all'interno del tubo di inserimento e dell'impugnatura.

Ogni utilizzatrice cui viene inserito uno IUS deve ricevere il foglietto illustrativo «Informazione destinata ai pazienti» da leggere con attenzione.

Il materiale non utilizzato e i rifiuti dovrebbero essere smaltiti in accordo con le direttive locali.

Numero dell'omologazione

66148 (Swissmedic).

Confezioni

IUS a rilascio di progestinico confezionato singolarmente, sterile, pronto all'uso. (B)

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Stato dell'informazione

Novembre 2021.