Kelsee®, compresse a rilascio prolungato – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Dienogestum, ethinylestradiolum.

Sostanze ausiliarie

Compresse bianche a rilascio prolungato contenenti i principi attivi

Lactosum monohydricum, hypromellosum, povidonum K30, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica, rivestimento: Poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum pro compresso obducto.

Una compressa bianca contiene 19,48 mg di lattosio monoidrato.

Compresse rivestite con film verdi senza principio attivo (compresse placebo)

Lactosum monohydricum, maydis amylum, povidonum K30, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, rivestimento: hypromellosum, triacetinum, titanii dioxidum (E171), indigocarminum (E132), ferrum oxydatum flavum (E172), polysorbatum 80 per compresso obducto.

Una compressa placebo verde contiene 55,5 mg di lattosio monoidrato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

24 compresse bianche a rilascio prolungato contenenti 2 mg di dienogest, 0,02 mg di etinilestradiolo.

4 compresse rivestite con film verdi senza principio attivo (compresse placebo)^1,3

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Contraccezione ormonale.

Nel prendere la decisione se prescrivere Kelsee bisogna considerare gli attuali fattori di rischio individuali di ogni donna, in particolare per quanto riguarda il tromboembolismo venoso (TEV). Si dovrebbe anche confrontare il rischio di TEV che accompagna l'assunzione di Kelsee con quello legato ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia/Impiego

I COC come Kelsee devono essere prescritti esclusivamente da un medico che abbia l'esperienza necessaria, e che quindi sia in grado di informare esaustivamente la paziente sui vantaggi e gli svantaggi di tutti i metodi contraccettivi a disposizione, nonché di effettuare oltre a un esame clinico generale anche una visita ginecologica.

La prescrizione di un COC deve avvenire sempre fondamentalmente nel rispetto delle direttive vigenti della Società Svizzera di Ginecologia e Ostetricia (SSGO).

Le compresse a rilascio prolungato vanno assunte nell'ordine indicato nella confezione, possibilmente ogni giorno alla stessa ora e preferibilmente con un po' di liquido. Le compresse vanno assunte ininterrottamente per 28 giorni consecutivi (1 compressa bianca contenente i principi attivi nei primi 24 giorni, 1 compressa placebo verde nei 4 giorni successivi), senza interruzione tra i singoli blister. Il sanguinamento da sospensione inizia solitamente 2-3 giorni dopo l'assunzione dell'ultima compressa a rilascio prolungato contenente i principi attivi e può durare fino ai primi 4 giorni del ciclo successivo.

Inizio dell'assunzione

Donne che non hanno utilizzato alcun metodo contraccettivo nell'ultimo mese

L'assunzione deve iniziare il 1° giorno del ciclo (= 1° giorno delle mestruazioni). Si può iniziare anche il 2°-5° giorno, ma in questo caso è necessario utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale (ad esempio il preservativo, ma non il metodo del calendario di Knaus-Ogino o il metodo della temperatura) durante i primi 7 giorni del primo ciclo.

Passaggio da un contraccettivo orale combinato (COC, compresi anello vaginale e cerotto transdermico)

Si deve iniziare ad assumere Kelsee il giorno dopo l'assunzione dell'ultima compressa contenente ormoni del COC precedente, al più tardi però il giorno dopo il consueto intervallo senza assunzione, ossia la fase con placebo del COC precedente.

Se è stato utilizzato un anello vaginale o un cerotto transdermico, Kelsee deve essere iniziato il giorno della rimozione dell'ultimo anello o cerotto, ma non oltre la data in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva applicazione del cerotto o dell'anello vaginale.

Passaggio da un preparato a base di solo progestinico (minipillola, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino (IUS) a rilascio di progestinico

Il passaggio dalla minipillola può avvenire un giorno qualsiasi, quello da un impianto o dallo IUS a rilascio di progestinico non prima del giorno della rimozione, mentre quello da un preparato iniettabile va effettuato il giorno previsto per l'iniezione successiva. In tutti questi casi, nei primi 7 giorni di assunzione è necessario utilizzare anche un metodo contraccettivo non ormonale.

Dopo un aborto nel 1° trimestre di gravidanza

Si può iniziare subito ad assumere Kelsee. Non sono necessari metodi contraccettivi aggiuntivi.

Dopo un aborto nel 2° trimestre di gravidanza o dopo il parto

Per decidere quando (re)introdurre l'utilizzo di un COC come Kelsee dopo il parto o dopo un aborto nel 2° trimestre va tenuto presente che dopo un parto il rischio di eventi di tromboembolismo venoso è maggiore (per un periodo che va fino a 12 settimane; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In ogni caso, le madri che non allattano dovrebbero iniziare ad assumere Kelsee non prima di 21-28 giorni dopo un parto o un aborto nel 2° trimestre. Se si inizia più tardi, si raccomanda di utilizzare nel corso dei primi 7 giorni di assunzione un metodo contraccettivo non ormonale supplementare. Se nel frattempo vi sono già stati dei rapporti sessuali, prima di iniziare con l'assunzione si deve escludere una gravidanza o bisogna aspettare la prima mestruazione.

Per le donne che allattano, vedere anche le informazioni riportate nel capitolo «Gravidanza, allattamento».

Cosa fare se si dimentica di assumere le compresse

Le seguenti istruzioni si applicano nel caso in cui si dimentichi di assumere le compresse bianche a rilascio prolungato contenenti i principi attivi. La dimenticanza di una o più compresse placebo verdi può invece essere ignorata, poiché in questo caso la protezione contraccettiva non viene compromessa.

Se ci si accorge entro 12 ore di aver dimenticato di assumere la compressa a rilascio prolungato all'ora abituale, bisogna assumerla immediatamente. Le successive compresse a rilascio prolungato devono essere assunte alla solita ora del giorno. La protezione contraccettiva non viene compromessa.

Se sono passate più di 12 ore dall'orario abituale di assunzione, l'azione contraccettiva può risultare ridotta. Per la mancata assunzione valgono le regole generali seguenti:

1.L'assunzione non deve mai essere interrotta per più di quattro giorni.

2.Per sopprimere efficacemente l'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio è necessaria un'assunzione ininterrotta di sette giorni.

Di conseguenza, in funzione della settimana di assunzione, la procedura è la seguente:

1^a settimana di assunzione

La compressa a rilascio prolungato dimenticata deve essere assunta immediatamente non appena ci si accorge di averla dimenticata, anche se ciò significa che è necessario assumere 2 compresse a rilascio prolungato nello stesso giorno. Le successive compresse a rilascio prolungato devono essere assunte alla solita ora. Durante i successivi 7 giorni si deve utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale supplementare. Se vi sono stati rapporti sessuali nei 7 giorni precedenti, si deve prendere in considerazione la possibilità di una gravidanza. Più compresse a rilascio prolungato vengono dimenticate e più ciò avviene a ridosso della fase di assunzione del placebo, più alto è il rischio di una gravidanza.

2^a settimana di assunzione

La compressa a rilascio prolungato dimenticata deve essere assunta immediatamente non appena ci si accorge di averla dimenticata, anche se ciò significa che è necessario assumere 2 compresse a rilascio prolungato nello stesso giorno. Le compresse a rilascio prolungato successive vanno assunte di nuovo all'orario abituale. Se nei 7 giorni precedenti l'assunzione è avvenuta in modo regolare, non è necessario alcun metodo contraccettivo supplementare. Se non è stato così o se è stata dimenticata più di 1 compressa a rilascio prolungato, nei 7 giorni successivi si deve utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale supplementare.

3^a settimana di assunzione

Il rischio di gravidanza aumenta a causa dell'imminente intervallo senza ormoni. Se si utilizza uno dei due metodi seguenti, non sono necessarie ulteriori misure contraccettive, a condizione che le compresse siano state assunte regolarmente nei 7 giorni precedenti. In caso contrario, è necessario seguire la prima delle due opzioni e utilizzare in aggiunta un metodo contraccettivo non ormonale per i 7 giorni successivi.

a.La compressa a rilascio prolungato dimenticata deve essere assunta immediatamente non appena ci si accorge di averla dimenticata, anche se ciò significa che è necessario assumere 2 compresse a rilascio prolungato nello stesso giorno. Le successive compresse a rilascio prolungato vanno assunte di nuovo all'orario abituale. Le compresse a rilascio prolungato contenenti i principi attivi del blister successivo devono essere assunte subito dopo, cioè le compresse placebo devono essere scartate. È improbabile che si verifichi un'emorragia da sospensione prima della fine della seconda confezione; tuttavia, possono verificarsi spotting o emorragie occasionali.

b.L'assunzione dal blister corrente viene interrotta e le compresse placebo verdi vengono scartate. Il blister successivo deve essere iniziato dopo un intervallo senza assunzione non superiore a 4 giorni (compresi i giorni in cui la dose è stata dimenticata).

Se si dimentica di assumere le compresse e non si verifica un successivo sanguinamento da sospensione durante la fase senza assunzione, si deve prendere in considerazione la possibilità di una gravidanza.

Comportamento in caso di disturbi gastrointestinali

In caso di gravi disturbi gastrointestinali – indipendentemente dalla loro causa (cioè anche in caso di diarrea indotta da medicamenti ecc.) – l'assorbimento potrebbe non avvenire in modo completo e devono essere impiegati metodi contraccettivi supplementari.

Se la paziente vomita entro 3-4 ore dall'assunzione della compressa, si applicano le raccomandazioni relative alle dosi mancate (vedere «Cosa fare se si dimentica di assumere le compresse»). Per garantire il mantenimento dell'ordine di assunzione abituale, la compressa aggiuntiva a rilascio prolungato da assumere deve essere prelevata da una confezione di riserva.

Spostamento della mestruazione

Posticipo della mestruazione (prolungamento del ciclo)

Per prolungare il ciclo, l'assunzione deve essere proseguita con il blister successivo subito dopo l'assunzione delle compresse bianche, cioè senza assumere le 4 compresse placebo verdi. Le mestruazioni possono essere ritardate quanto si desidera (al massimo fino alla fine delle compresse bianche del secondo blister). Durante questo periodo possono verificarsi spotting o perdite di sangue occasionali. L'assunzione regolare di Kelsee viene quindi proseguita come di consueto dopo aver assunto le compresse placebo verdi del secondo blister.

Anticipare le mestruazioni

L'inizio delle mestruazioni può essere spostato in un altro giorno della settimana accorciando la fase placebo del numero di giorni desiderato. Quanto più breve è la fase placebo, tanto meno probabile è che si verifichi un sanguinamento da sospensione e più frequenti sono spotting e sanguinamenti intermedi durante l'assunzione della confezione successiva (analogamente a quanto avviene posticipando la mestruazione).

Come procedere in caso di mestruazioni irregolari

Con tutti i COC possono verificarsi sanguinamenti irregolari (spotting o emorragie occasionali), soprattutto nei primi mesi di utilizzo. È quindi appropriato accertare le cause di eventuali disturbi mestruali solo dopo un periodo di adattamento della durata di circa tre cicli. L'assunzione di Kelsee deve essere continuata.

Se le mestruazioni irregolari persistono o subentrano dopo che in precedenza i cicli erano regolari, devono venir prese in considerazione cause di tipo non ormonale. In questo caso sono indicati accertamenti diagnostici volti ad escludere una gravidanza o una neoplasia maligna, che possono comprendere il raschiamento.

Può non essere presente alcun sanguinamento da sospensione durante il periodo di assunzione delle compresse placebo. Se il COC è stato utilizzato conformemente alle istruzioni posologiche, è improbabile che sia in atto una gravidanza. Se tuttavia il COC non è stato utilizzato in conformità con le istruzioni prima del mancato arrivo della mestruazione da sospensione, o se sono saltate 2 mestruazioni da sospensione, prima di proseguire con l'uso deve essere esclusa una gravidanza.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Kelsee sono state studiate prevalentemente in donne di età pari o superiore ai 18 anni. Per le adolescenti, se indicato, si consiglia la stessa posologia utilizzata nelle donne adulte.

Pazienti anziane

Kelsee non è indicato dopo la menopausa.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Kelsee è controindicato nelle donne con gravi patologie epatiche.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Kelsee non è stato studiato in pazienti con funzione renale ridotta. Le pazienti con insufficienza renale moderata o grave devono quindi essere trattate con particolare cautela. Tuttavia, i dati disponibili non indicano la necessità di modificare il dosaggio.

Controindicazioni

• Presenza o rischio di TEV:
• tromboembolia venosa: presenza di TEV (anche durante la terapia con anticoagulanti) o TEV in anamnesi (ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare);
• presenza di importanti fattori di rischio di eventi di TEV come predisposizione ereditaria o acquisita per eventi di TEV, quali ad esempio resistenza all'APC (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), deficit di antitrombina III, deficit di proteina C o di proteina S;
• presenza concomitante di più fattori di rischio di eventi di TEV, come quelli descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».
• Presenza o rischio di tromboembolismo arterioso (TEA):
• eventi di TEA attuali o pregressi e loro prodromi (ad es. angina pectoris, infarto del miocardio, attacchi ischemici transitori, accidente cerebrovascolare);
• presenza di importanti fattori di rischio di eventi tromboembolici

arteriosi come:

• diabete mellito con complicanze vascolari;
• grave ipertensione arteriosa;
• grave dislipoproteinemia;
• emicrania con sintomi neurologici focali (anche nell’anamnesi),
• predisposizione ereditaria o acquisita per tromboembolismo arterioso, come ad esempio iperomocisteinemia o anticorpi anti-fosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, anticoagulanti lupici);
• presenza concomitante di più fattori di rischio di eventi di TEA, come quelli descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».
• Grave patologia epatica attuale o pregressa, se sono presenti alterazioni della funzionalità epatica;
• uso concomitante con una delle combinazioni di principi attivi: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (medicinali per il trattamento dell'epatite C) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»);
• tumori del fegato benigni o maligni in atto o pregressi;
• presenza o sospetto di neoplasie maligne degli organi genitali o della mammella, se queste sono dipendenti dagli ormoni sessuali;
• perdite ematiche vaginali di origine non chiara;
• ipersensibilità ai principi attivi o ad una delle sostanze ausiliarie di Kelsee.

Avvertenze e misure precauzionali

L'impiego di un COC aumenta il rischio di tromboembolismo venoso (TEV) e tromboembolismo arterioso (TEA) rispetto al suo non impiego. Le avvertenze e le misure precauzionali descritte qui di seguito devono essere prese in considerazione prima di qualsiasi prescrizione (cfr. «Rischio di TEV» e «Rischio di TEA»). È importante rendere la paziente consapevole degli eventi di TEV e TEA, in particolare sui possibili sintomi di TEV e TEA e sui fattori di rischio vascolare noti, nonché su che cosa si debba fare in caso di sospetto di trombosi (cfr. «Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)» e «Sintomi di TEA»).

I vantaggi legati all'uso di un COC come Kelsee dovrebbero essere soppesati con le patologie/i rischi elencati di seguito – tenendo in considerazione il grado di severità di ogni singolo fattore o di più fattori convergenti – e andrebbero discussi con ciascuna paziente prima di prendere la decisione di utilizzare Kelsee (cfr. anche «Controindicazioni»). Bisogna inoltre sollecitare la paziente a leggere attentamente il foglietto illustrativo e a seguire i consigli in esso contenuti.

Esame medico

Prima di iniziare o di ricominciare a utilizzare un COC come Kelsee bisogna redigere un'accurata anamnesi personale e familiare ed effettuare una visita generale e ginecologica approfondite tenendo conto delle «Controindicazioni» e delle «Avvertenze e misure precauzionali», per poter rilevare patologie che necessitano di un trattamento nonché i rispettivi fattori di rischio ed escludere una gravidanza. La valutazione comprende in genere la misurazione della pressione arteriosa, il controllo delle mammelle, dell'addome, degli organi pelvici (inclusa citologia cervicale) e le analisi di laboratorio pertinenti.

Durante l'utilizzo del COC questi esami vanno ripetuti a intervalli regolari, adattandone la tipologia e la frequenza alla singola paziente caso per caso e orientandosi sulle linee guida della Società svizzera di ginecologia e ostetricia (SSGO). Ad ognuno di questi controlli devono essere verificate nuovamente le controindicazioni (ad es. un attacco ischemico transitorio) e i fattori di rischio (ad es. anamnesi familiare di trombosi venosa o arteriosa, cfr. «Fattori di rischio di TEV» e «Fattori di rischio di TEA»), poiché questi possono manifestarsi per la prima volta durante l'utilizzo di un COC.

Motivi di sospensione immediata

Bisogna informare l'utilizzatrice che in caso di comparsa di una delle controindicazioni summenzionate, e anche al verificarsi di una delle situazioni seguenti, deve consultare il più rapidamente possibile un medico, il quale deciderà se sia opportuno o meno continuare ad assumere il COC:

• Prima comparsa o peggioramento di cefalea tipo emicrania o aumento della frequenza di una cefalea insolitamente intensa.
• Disturbi improvvisi della vista, dell'udito, del linguaggio o altri disturbi percettivi.
• Primi segni di eventi tromboembolici (cfr. «Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)» e «Sintomi di TEA»).
• Almeno 4 settimane prima di interventi programmati e durante un periodo di immobilizzazione (ad es. dopo un incidente o un intervento).
• Aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa (confermato da più misurazioni).
• Insorgenza di ittero, epatite, prurito generalizzato.
• Forti dolori epigastrici o ingrossamento del fegato.
• Gravi stati depressivi.
• Gravidanza o sospetto di gravidanza.

Rischio di tromboembolia venosa (TEV)

L'impiego di qualsiasi COC comporta un aumento del rischio di TEV rispetto al suo non impiego. I medicamenti contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone, sono associati al minor rischio di TEV. Altri COC, come Kelsee, possono presentare un rischio fino a due volte maggiore.

La decisione se utilizzare questo medicamento deve essere presa solo dopo un colloquio con la paziente durante il quale si possa accertare che abbia compreso gli aspetti seguenti:

• Il rischio di TEV associato all'assunzione di Kelsee.
• Come i suoi fattori di rischio individuali preesistenti possano influire su questo rischio.
• L'aumento maggiore del rischio di TEV si verifica nel corso del primissimo anno di impiego (in particolare nei primi 3 mesi).
• I dati a disposizione indicano che questo maggior rischio sussiste sia nel caso di un primo utilizzo di un COC sia quando viene ripresa l'assunzione dello stesso o di un altro COC (dopo un intervallo senza medicamento di almeno 4 settimane).
• Kelsee è un medicamento. In caso di incidente o di un intervento chirurgico, l'utilizzatrice deve mettere al corrente i medici curanti del fatto che assume Kelsee.

Circa 2 donne su 10'000 che non assumono un COC e non sono incinte, sono vittima di un TEV nel corso di un anno. Tuttavia, il rischio della singola donna può essere significativamente più elevato in funzione dei fattori di rischio che la caratterizzano (cfr. sotto).

In ragione dei dati epidemiologici disponibili si stima che nel corso di un anno 8-11 donne su 10 000 che utilizzano un COC contenente dienogest ed etinilestradiolo siano colpite da TEV; in confronto, in un anno sono colpite da TEV 5-7 donne su 10 000 che utilizzano un COC contenente levonorgestrel.

In entrambi i casi il numero di episodi di TEV all'anno è più basso di quello atteso durante una gravidanza o nella fase post-partum. Il TEV ha esito letale nell'1-2% dei casi.

Sono stati segnalati casi estremamente rari di utilizzatrici di COC che hanno avuto trombosi venose non localizzate alle estremità, ad esempio trombosi del seno venoso cerebrale o trombosi delle vene epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

Fattori di rischio di TEV

Il rischio di complicanze di tipo tromboembolico venoso nelle utilizzatrici di COC può aumentare notevolmente se l'utilizzatrice presenta fattori di rischio aggiuntivi, soprattutto se sono presenti contemporaneamente più fattori di rischio (vedere tabella 1). Nel valutare il rapporto rischio-beneficio bisogna tenere in considerazione specialmente che il rischio di eventi di TEV può essere aumentato in maniera più che additiva se è presente una combinazione di più fattori di rischio. In questo caso bisogna considerare il rischio complessivo di TEV. Kelsee è controindicato se una donna presenta contemporaneamente molteplici fattori di rischio che complessivamente rappresentano un alto rischio di trombosi venosa.

Tabella 1: fattori di rischio di TEV

Nota: anche un'immobilizzazione temporanea, come ad esempio in occasione di un viaggio in aereo di durata superiore alle 4 ore, può costituire un fattore di rischio di TEV, in particolare nelle pazienti con ulteriori fattori di rischio.

Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e delle tromboflebiti superficiali nel promuovere o nel progredire della trombosi venosa.

Bisogna tenere conto del fatto che il rischio di eventi di TEV nella fase post-partum è più elevato. Vi sono dati che indicano che il rischio di trombosi può essere più elevato fino a 12 settimane dopo il parto.

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

Bisogna consigliare alle pazienti di rivolgersi immediatamente a un medico se si presentano uno o più dei sintomi seguenti e di informare il personale medico dell'assunzione di Kelsee.

• I sintomi di trombosi venosa profonda alle gambe possono essere:
• gonfiore unilaterale in una gamba o lungo la vena di una gamba;
• senso di tensione o dolore in una gamba, anche se percepibile solo stando in piedi o camminando;
• calore eccessivo, arrossamento o colorazione anomala della cute della gamba interessata.
• I sintomi di embolia polmonare possono essere:
• improvvisa difficoltà respiratoria non spiegabile, respiro rapido o dispnea, incapacità di sostenere uno sforzo;
• comparsa improvvisa di tosse, eventualmente con espettorazione sanguinolenta;
• improvviso dolore toracico intenso, che può peggiorare con i movimenti respiratori;
• intenso stordimento, vertigini o sensazione di ansia;
• tachicardia o aritmie.

Alcuni di questi sintomi (ad es. difficoltà respiratoria e tosse) non sono specifici e possono essere erroneamente

interpretati come eventi comuni e meno gravi (ad es. infezioni delle vie aeree).

Rischio di tromboembolismo arterioso (TEA)

Studi epidemiologici hanno messo in relazione l'uso di contraccettivi ormonali con un rischio più elevato di eventi di TEA (come infarto miocardico, ictus o attacchi ischemici transitori). Prima che venga presa la decisione di prescrivere Kelsee, si deve spiegare alla paziente che esiste questo rischio e in particolare come questo rischio, eventualmente, possa essere ulteriormente incrementato dalla presenza di fattori di rischio individuali.

Sono stati segnalati casi estremamente rari di utilizzatrici di COC che hanno sviluppato trombosi anche a livello di altri vasi sanguigni (come ad es. arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche).

Fattori di rischio di TEA

Per le utilizzatrici di COC esiste un rischio maggiore di accidenti cerebrovascolari o di altre complicanze tromboemboliche arteriose, soprattutto per le donne che presentano già dei fattori di rischio per tali malattie (cfr. tabella 2). Nel valutare il rapporto rischio-beneficio bisogna tenere in considerazione specialmente che il rischio di eventi di TEA può essere aumentato in maniera più che additiva se è presente una combinazione di più fattori di rischio. In questo caso bisogna considerare il rischio complessivo di TEA. Kelsee è controindicato nelle pazienti che sono ad alto rischio di TEA per la presenza di un fattore di rischio grave o di più fattori di rischio concomitanti.

Tabella 2: fattori di rischio di TEA

Sintomi di TEA

Bisogna consigliare alla paziente di rivolgersi immediatamente a un medico se si presentano uno o più dei sintomi seguenti e di informare il personale medico dell'assunzione di Kelsee.

• I sintomi di un accidente cerebrovascolare possono essere:
• sordità improvvisa o debolezza a livello del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto limitata a una metà del corpo;
• improvviso stato confusionale;
• eloquio confuso o problemi di comprensione;
• disturbi visivi improvvisi a carico di uno o di entrambi gli occhi;
• disturbo improvviso della deambulazione;
• vertigini;
• perdita dell'equilibrio o disturbi della coordinazione;
• cefalea improvvisa grave o di durata prolungata, da causa ignota;
• perdita di coscienza o svenimento con o senza crisi convulsiva.
• I sintomi di un infarto miocardico possono essere:
• dolori, malessere, sensazione di oppressione, di pesantezza, di costrizione o di tensione al torace, a un braccio o dietro allo sterno;
• disturbi che si irradiano alla schiena, alla mandibola, al collo, al braccio o allo stomaco;
• sensazione di pesantezza, disturbi di stomaco o conati di vomito;
• sudorazione, nausea, vomito o vertigini;
• sensazione di estrema debolezza, ansia o difficoltà respiratorie;
• tachicardia o aritmie.
• Altri sintomi di occlusione di un vaso sanguigno possono essere:
• dolore improvviso, gonfiore o leggera cianosi di un arto;
• addome acuto.

Sospetta predisposizione ereditaria o acquisita per complicanze tromboemboliche

In caso di sospetta predisposizione ereditaria o acquisita per le complicanze tromboemboliche, è indicato un accertamento sulla fisiologia della coagulazione da parte di uno specialista, il quale eventualmente predisporrà la valutazione di determinati parametri emostatici.

Patologie tumorali

Alcuni studi epidemiologici hanno segnalato un aumento del rischio di carcinoma della cervice in caso di uso prolungato di COC (> 5 anni). Rimane tuttavia un oggetto di discussione controverso, quanto questo risultato sia stato influenzato da altri fattori come l'infezione da virus del papilloma umano (HPV) (il più importante fattore di rischio), la frequenza dello screening cervicale o il comportamento sessuale.

Da una meta-analisi di 54 studi epidemiologici è emerso che il rischio relativo (RR) di insorgenza di un carcinoma mammario è lievemente più alto nelle donne che utilizzano un COC (RR 1.24). Dopo la sospensione del medicamento questo aumento del rischio si riduce progressivamente e non è più rilevabile dopo 10 anni. Poiché il carcinoma mammario è raro prima del 40° anno di età, il numero di carcinomi mammari aggiuntivi diagnosticati in donne che utilizzano o hanno utilizzato fino a poco prima un COC è basso in rapporto al rischio complessivo di carcinoma mammario. Gli studi non forniscono alcuna indicazione di causalità. L'aumento del rischio osservato può essere riconducibile a un riconoscimento precoce da parte delle utilizzatrici di COC, a effetti biologici dei COC, oppure ad entrambi i fattori insieme. I carcinomi mammari erano tendenzialmente a uno stadio meno avanzato al momento della diagnosi nelle donne che avevano utilizzato un COC rispetto a quelle che non ne avevano mai fatto uso.

In rari casi, durante il trattamento con principi attivi ormonali come quelli contenuti in Kelsee, sono stati osservati dei tumori epatici benigni, e ancor più raramente maligni, le cui possibili complicanze includono emorragie intra-addominali potenzialmente letali. Se compaiono dolori intensi nella parte superiore dell'addome, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale, bisogna considerare nella diagnosi differenziale anche l'eventualità di un tumore al fegato.

Disturbi depressivi

Depressione e umore depresso sono possibili effetti indesiderati noti che accompagnano l'utilizzo di ormoni sessuali, inclusi i contraccettivi ormonali (cfr. anche rubrica «Effetti indesiderati»). Questi disturbi possono insorgere già poco dopo l'inizio del trattamento. La depressione può avere un decorso grave e può rappresentare un fattore di rischio per il suicidio o il comportamento suicidiario. Le utilizzatrici di contraccettivi ormonali devono pertanto essere informate sulla possibilità che si presentino sintomi di un disturbo depressivo. Bisogna sollecitare l'utilizzatrice a rivolgersi immediatamente a un medico se durante il periodo di uso del contraccettivo nota oscillazioni dell'umore o altri sintomi di depressione.

Le utilizzatrici con anamnesi di depressione grave devono essere monitorate attentamente. Se durante l'uso di Kelsee si verificassero di nuovo gravi stati depressivi, il medicamento deve essere sospeso.

Altre misure precauzionali

Le donne che utilizzano un contraccettivo ormonale non devono essere trattate contemporaneamente con un preparato a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), poiché questo potrebbe pregiudicare l'efficacia del contraccettivo. Sono stati segnalati casi di perdite ematiche intermestruali e casi isolati di gravidanze indesiderate (cfr. anche «Interazioni»).

In donne con ipertrigliceridemia (soprattutto se familiare) esiste la possibilità di un aumento del rischio di pancreatite quando vengono utilizzati dei COC.

Anche se è stato segnalato abbastanza frequentemente un minimo aumento della pressione arteriosa con l'utilizzo di COC, sono rari i casi di aumento della pressione arteriosa clinicamente rilevanti. Se durante l'impiego di un COC si giunge a un aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa (confermato da misure ripetute) bisogna sospendere il COC. Se appropriato, si può considerare la ripresa dell'impiego di un COC una volta che i valori di pressione arteriosa si siano normalizzati (in seguito al trattamento).

È stata segnalata una riduzione della tolleranza al glucosio con l'impiego di COC. Le donne diabetiche e quelle con ridotta tolleranza al glucosio devono quindi essere monitorate attentamente se assumono un COC, specialmente durante i primi mesi. Tuttavia, in generale non è necessario una modifica della terapia antidiabetica.

Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono rendere necessaria la sospensione del COC, finché i valori della funzionalità epatica si siano normalizzati.

Se ricompare ittero colestatico, dopo una prima comparsa durante una gravidanza o durante un uso precedente di ormoni sessuali steroidei, si deve sospendere l'uso dei COC.

Nelle pazienti con epatite C che utilizzavano contemporaneamente un COC contenente etinilestradiolo è stato osservato con una frequenza significativamente mg un aumento dei livelli di ALT (inclusi casi di aumento oltre cinque volte, in casi isolati oltre 20 volte, il limite superiore della norma) nelle pazienti che utilizzavano la combinazione di principi attivi impiegati nel trattamento delle infezioni da HCV ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir rispetto alle pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali (vedere «Interazioni»). Analoghi aumenti dell'ALT sono stati osservati anche durante l'assunzione di medicamenti per l'HCV che contenevano glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Kelsee deve quindi essere sospeso prima di iniziare una terapia con queste combinazioni di principi attivi. Se i valori epatici sono normali, l'assunzione di Kelsee può essere ripresa non prima di 2 settimane, ma preferibilmente 4 settimane, dopo la sospensione delle combinazioni di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Nel far ciò bisogna tuttavia prestare attenzione al fatto che nel caso in cui l'intervallo sia inferiore a 4 settimane, l'efficacia del COC può risultare ancora compromessa in ragione dell'azione di induzione enzimatica di ritonavir e perciò andrebbe usato come complemento un metodo contraccettivo di barriera (vedere «Interazioni, Induttori enzimatici»). Quest'ultimo accorgimento è particolarmente rilevante quando la combinazione ombitasvir/paritaprevir/ritonavir viene impiegata assieme al principio attivo potenzialmente teratogeno ribavirina.

Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. In relazione all'uso di contraccettivi ormonali sono state segnalate colelitiasi e altre malattie della cistifellea (ad es. colecistite).

Nelle donne con angioedema ereditario e/o acquisito gli estrogeni esogeni possono indurre o peggiorare i sintomi di angioedema.

Le patologie seguenti possono presentarsi, o subire un effetto negativo, sia durante una gravidanza sia durante l'utilizzo di un COC; tuttavia, i dati disponibili non permettono di trarre conclusioni univoche su un nesso causale con l'impiego del COC: ittero colestatico e/o prurito; colelitiasi; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham; herpes gestazionale; ipoacusia da otosclerosi. L'utilizzo di COC è stato inoltre associato all'insorgenza di morbo di Crohn e colite ulcerosa.

Nelle donne predisposte, l'utilizzo di COC può occasionalmente provocare cloasma, che viene ulteriormenet aggravato da un'intensa esposizione ai raggi solari. Le donne che tendono a sviluppare questa condizione non si devono esporre ad alcuna fonte intensa di raggi ultravioletti.

L'efficacia e la sicurezza di Kelsee sono state studiate in un totale di tre studi di Fase III, due dei quali condotti in Europa e uno negli Stati Uniti (vedere «Proprietà/effetti»). Nello studio americano, a differenza degli studi europei, una percentuale rilevante di partecipanti era obesa (cioè con un BMI >30 kg/m²). L'indice di Pearl era più alto nelle partecipanti obese rispetto alle donne con un BMI ≤30kg/m². Anche l'incidenza di eventi tromboembolici venosi (vedere «Effetti indesiderati») è stata maggiore nelle partecipanti obese rispetto alle donne normopeso. Non è noto in che misura si tratti di differenze casuali. Tuttavia, si raccomanda di tenere conto di questi risultati quando si prescrive il prodotto a donne obese.

Si deve spiegare che i COC non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e dalle altre malattie a trasmissione sessuale.

È dimostrato che l'assunzione regolare di acido folico prima e durante la gravidanza contribuisce a prevenire i difetti del tubo neurale (spina bifida, anencefalia). Per questo motivo si raccomanda alle donne che interrompono l'utilizzo di un contraccettivo ormonale perché desiderano o potrebbero rimanere incinte, in aggiunta a una dieta ricca di acido folico anche l'assunzione continuativa di 0,4 mg di acido folico al giorno (ad es. sotto forma di preparato multivitaminico).

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Kelsee, compresse a rilascio prolungato contiene lattosio. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Per poter riconoscere eventuali interazioni si deve consultare anche l'informazione professionale dei medicamenti somministrati contemporaneamente.

Influenza di altri medicamenti sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali

Induttori enzimatici

Le interazioni tra i contraccettivi ormonali e i medicamenti che inducono gli enzimi microsomiali, e possono quindi causare un aumento della clearance degli ormoni sessuali, possono portare a una riduzione dell'efficacia del contraccettivo e anche a metrorragia. Ciò vale ad esempio per barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, modafinil, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato nonché per medicamenti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Si può rilevare un'induzione enzimatica già a distanza di pochi giorni. Il picco di induzione enzimatica viene raggiunto in generale dopo 2-3 settimane e può perdurare fino a 4 settimane dopo l'interruzione di questi medicamenti.

Le donne che vengono trattate per un breve periodo con uno di questi medicamenti devono essere sollecitate a utilizzare in aggiunta al COC anche un metodo contraccettivo non ormonale o a scegliere un altro tipo di contraccezione. È consigliato usare il metodo di barriera durante il periodo di assunzione concomitante del medicamento e per ulteriori 28 giorni dopo la sospensione del trattamento. Se l'utilizzo concomitante di un induttore enzimatico viene protratto dopo l'assunzione dell'ultima compressa di principi attivi della confezione di Kelsee in uso, si deve iniziare il blister successivo subito dopo l'assunzione dell'ultima compressa di principi attivi, cioè tralasciando le 4 compresse placebo.

In caso di trattamento a lungo termine con medicamenti che portano a induzione di enzimi epatici, bisogna utilizzare metodi contraccettivi alternativi.

È noto altresì che diversi inibitori della proteasi di HIV/HCV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa possono portare a un aumento o una diminuzione della concentrazione plasmatica degli estrogeni o dei progestinici. Queste alterazioni possono in alcuni casi essere clinicamente rilevanti. Questo vale in particolare per l'inibitore del CYP3A cobicistat, utilizzato come booster.

In particolare, gli inibitori delle proteasi come ritonavir o nelfinavir (anche quando usati in combinazione) sono conosciuti come potenti inibitori del CYP3A4, possono tuttavia avere un'azione di induzione enzimatica se utilizzati in concomitanza con ormoni steroidei e quindi ridurre i livelli plasmatici di estrogeni e progestinici.

Inibitori enzimatici

Gli inibitori potenti e moderati del CYP3A4 come antimicotici azolici (ad es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina), diltiazem, verapamil e succo di pompelmo possono aumentare i livelli plasmatici degli estrogeni e/o dei progestinici e portare quindi ad un aumento degli effetti indesiderati.

Dosi di etoricoxib da 60 a 120 mg al giorno, se assunte insieme a un contraccettivo orale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo, hanno provocato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo di 1,4–1,6 volte. La rilevanza clinica di queste variazioni non è nota.

Anche gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi atorvastatina e rosuvastatina possono aumentare le concentrazioni plasmatiche degli ormoni sessuali (in entrambi i casi l'AUC dei componenti estrogeni e progestinici aumenta di circa il 20-30%) e quindi portare ad un aumento degli effetti indesiderati.

Interferenza con il circolo enteroepatico

In caso di utilizzo concomitante per un breve periodo (fino a 10 giorni) di antibiotici che non presentano interazioni con il sistema enzimatico del CYP3A4, non si prevedono interazioni farmacocinetiche. Nel consigliare le pazienti bisogna tuttavia prendere in considerazione che in particolari circostanze la patologia di base (ad es. una malattia sessualmente trasmissibile) per il cui trattamento viene assunto l'antibiotico può richiedere l'utilizzo supplementare di un metodo contraccettivo di barriera.

Non sono disponibili dati sufficienti sulle possibili interazioni in caso di utilizzo concomitante di antibiotici per un lungo periodo (ad es. in caso di osteomielite o borreliosi). Se si vuole essere sicuri di escludere una gravidanza, si consiglia l'utilizzo ulteriore di un contraccettivo barriera durante e nei primi 7 giorni dopo il termine della terapia antibiotica.

Se durante la terapia antibiotica si dovessero presentare diarrea e/o vomito, bisogna fare riferimento alle informazioni riportate nella sezione «Comportamento in caso di disturbi gastrointestinali», nella rubrica «Posologia/impiego».

Influenza dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica di altri medicamenti

I contraccettivi ormonali possono influenzare anche la farmacocinetica di alcuni altri medicamenti attraverso diversi meccanismi di interazione. Possono inibire gli enzimi microsomiali epatici o indurre la coniugazione epatica, specialmente la glucuronidazione. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche e tissutali di altri medicamenti possono risultarne aumentate (ad es. ciclosporina) oppure diminuite (ad es. lamotrigina, vedi sotto). Inoltre, può essere influenzato anche l'effetto farmacologico di una selezione di sostanze delle seguenti classi di medicamenti: analgesici, antidepressivi, antidiabetici, antimalarici, alcune benzodiazepine, alcuni β-bloccanti, corticosteroidi e anticoagulanti orali. Non in tutti i casi le variazioni dei livelli plasmatici risultanti da queste interazioni sono clinicamente rilevanti.

In vitro l'etinilestradiolo ha mostrato un'inibizione di CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4/5 e CYP2C8. Negli studi clinici, l'uso di un contraccettivo contenente etinilestradiolo ha portato a un aumento moderato (ad es. melatonina e tizanidina) o lieve (ad es. teofillina) delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP1A2 e a un aumento lieve o nullo dell'esposizione ai substrati del CYP3A4 (ad es. midazolam).

Lamotrigina

Uno studio di interazione con l'antiepilettico lamotrigina e un contraccettivo orale combinato (0,03 mg etinilestradiolo/0,15 mg levonorgestrel) ha mostrato un aumento clinicamente rilevante della clearance della lamotrigina dovuto a un'induzione della glucuronidazione, con un significativo calo corrispondente dei livelli plasmatici della lamotrigina, quando questi medicamenti venivano somministrati contemporaneamente. Un calo simile della concentrazione plasmatica può accompagnarsi a un ridotto controllo delle crisi epilettiche. Non è noto in che misura questi dati siano rapportabili ad altri contraccettivi combinati con altre componenti progestiniche e/o altre dosi di estrogeni. Bisogna tuttavia dedurre che questi preparati possiedono un potenziale di interazione paragonabile.

Se una paziente che assume lamotrigina comincia a utilizzare Kelsee per la prima volta, può rendersi necessario aggiustare la dose della lamotrigina, e la concentrazione di lamotrigina andrebbe monitorata accuratamente all'inizio della terapia. Inoltre, bisogna prestare particolare attenzione al fatto che i livelli di lamotrigina possono aumentare sensibilmente (in certi casi fino a rientrare nell'intervallo tossico) quando il contraccettivo ormonale viene sospeso.

Interazioni con meccanismo non noto

Nell'ambito di studi clinici si è prodotto con frequenza significativamente più alta un aumento dell'ALT (inclusi casi di aumento oltre 5 volte, in singoli casi anche oltre 20 volte l'ULN) in pazienti che utilizzavano contemporaneamente COC contenenti etinilestradiolo e la combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir rispetto alle pazienti che venivano trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali. Analoghi aumenti dell'ALT sono stati osservati anche durante la terapia con medicamenti per l'HCV che contenevano glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Kelsee va quindi sospeso prima dell'inizio di una terapia con una tale combinazione di medicamenti antivirali (cfr. anche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non vi è alcuna indicazione durante la gravidanza. Bisogna escludere una gravidanza prima che la paziente inizi ad assumere il medicamento. Se durante l'assunzione si verifica una gravidanza o se ne sospetta una, il medicamento deve essere interrotto immediatamente e si deve consultare il medico.

In base a studi di sperimentazione animale vi sono indicazioni di rischi per il feto (cfr. «Dati preclinici»). La maggior parte degli studi epidemiologici svolti finora non ha tuttavia mostrato indizi evidenti di effetti tossici per l'embrione o teratogeni quando per errore sono state usate delle combinazioni di estrogeni e progestinici durante la gravidanza.

Allattamento

Il medicamento non deve essere usato durante l'allattamento, poiché può ridurre la produzione di latte e cambiarne la qualità e i principi attivi possono essere rilevati a basse concentrazioni nel latte. Se possibile, andrebbero usati metodi contraccettivi non ormonali finché lo svezzamento del lattante non è terminato.

Per quanto riguarda il rischio di eventi tromboembolici post-partum nella madre vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine. Finora non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari nelle utilizzatrici di COC.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi in relazione all'assunzione di COC sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedere in tale rubrica). Gli effetti indesiderati gravi sono in particolare il tromboembolismo arterioso e venoso.

La sicurezza di Kelsee, compresse a rilascio prolungato, è stata esaminata in tre studi di Fase III in cui sono state esposte al prodotto in totale n=2595 donne. Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati sono stati metrorragia (8,6%), dolore mammario (5,1%), dismenorrea (3,5%) e cefalea (3,4%).

Di seguito sono riportati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e per frequenza gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici.

Le frequenze sono definite come segue: comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10 000, < 1/1000), non nota (poiché i dati derivano principalmente da segnalazioni spontanee nella fase di sorveglianza post-marketing, non è possibile stimare la frequenza esatta).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni vaginali (come infezione fungina vulvovaginale, candidosi vulvovaginale, colpite batterica).

Non comune: infezioni delle vie urinarie.

Raro: herpes genitale.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Raro: fibroadenoma della mammella.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: aumento del D-dimero di fibrina, leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: angioedema (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Patologie endocrine

Non comune: ipotiroidismo.

Raro: ipertiroidismo, aumento della prolattina.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento di peso, aumento del TSH, ipertrigliceridemia

Non comune: alterazione dell'appetito (sia riduzione che aumento dell'appetito), ipercolesterolemia, iperglicemia, perdita di peso.

Raro: dislipidemia, ritenzione di liquidi.

Disturbi psichiatrici

Comune: riduzione della libido / perdita della libido, sbalzi d'umore.

Non comune: alterazioni dell'umore/disforia, umore depresso, depressione, ansia, instabilità emotiva, disturbi dell'affettività, irritabilità, nervosismo, irrequietezza, altri disturbi mentali (come gli attacchi di panico).

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: emicrania, vertigini, disturbi del sonno, sonnolenza.

Raro: ipoestesie, parestesie, disgeusia.

Patologie dell'occhio

Raro: deterioramento visivo.

Patologie cardiache e vascolari

Non comune: ipertensione arteriosa, trombosi venosa profonda (vedere anche «Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari»).

Raro: embolia polmonare, palpitazioni, fluttuazioni della pressione arteriosa, vampate di calore, eventi tromboembolici arteriosi (ad esempio attacco ischemico transitorio, ictus, infarto del miocardio), varici.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: epistassi.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, dolori addominali.

Non comune: distensione addominale, vomito, diarrea.

Raro: flatulenza, stipsi, dispepsia, reflusso gastro-esofageo.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento degli enzimi epatici (ALT, AST, GGT).

Raro: aumento della LDH.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: acne.

Non comune: alopecia, prurito, dermatite, rash cutaneo, iperidrosi.

Raro: secchezza cutanea, cloasma, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: dolore agli arti, aumento della creatinfosfochinasi.

Raro: artralgia.

Patologie renali e urinarie

Raro: disuria, leucocituria, ematuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: metrorragia, dolore mammario, dismenorrea.

Non comune: disturbi mestruali (come oligomenorrea, mestruazioni irregolari, menorragia, polimenorrea), amenorrea, sanguinamento vaginale, secchezza vulvovaginale, cisti ovariche, dolore addominale, ingrossamento mammario, displasia cervicale, prurito vulvovaginale, leucorrea, tensione mammaria, dispareunia, infiammazione vulvovaginale.

Raro: iperplasia endometriale, altri disturbi nell'area genitale.

Patologie generali

Non comune: edema periferico, affaticamento, sudorazione notturna.

Raro: edema generalizzato.

Con altri COC contenenti dienogest sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati:

reazioni di ipersensibilità, aggressività, secchezza oculare, tachicardia, ipotensione, tromboflebite, seborrea, irsutismo, eritema nodoso, eritema multiforme, mialgia o crampi muscolari, galattorrea, dolore toracico e aumento delle dimensioni dei fibromi.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

È noto un aumento del rischio di eventi tromboembolici per i contraccettivi ormonali combinati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). In un totale di 3 studi di fase III (2 studi cardine in Europa e un ulteriore studio negli Stati Uniti), con Kelsee sono stati osservati in totale 8 casi di eventi tromboembolici venosi (TEV), di cui 5 embolie polmonari (con o senza evidenza di trombosi venosa profonda alle gambe) e 3 casi di trombosi venosa profonda alle gambe. In uno di questi casi erano presenti in totale 3 fattori di rischio per TEV, per cui, secondo le «Controindicazioni», non si sarebbe dovuto usare nessun COC. In altri 6 casi era presente un fattore di rischio aggiuntivo (età >35 anni, obesità, PAI-1 elevato con anamnesi familiare positiva per TEV). Nell'ottavo caso non erano riconoscibili altri fattori di rischio oltre al COC.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non vi sono segnalazioni di complicanze gravi in caso di sovradosaggio. I sintomi che possono verificarsi in caso di sovradosaggio sono: nausea, vomito e perdite ematiche vaginali. Queste ultime possono presentarsi anche in caso di assunzione del preparato per errore da parte di adolescenti prima del menarca.

Non esiste un antidoto specifico. Eventuali trattamenti devono orientarsi sulla sintomatologia.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03AA16

Meccanismo d'azione

Kelsee contiene come componente progestinica il dienogest, un derivato del noretisterone con parziale attività antiandrogena. Nell'utero umano il dienogest ha un legame con il recettore del progesterone pari a solo il 10% dell'affinità relativa del progesterone stesso. Nonostante la bassa affinità per il recettore del progesterone, il dienogest in vivo ha un forte effetto progestinico. Il dienogest non ha proprietà androgeniche, glucocorticoidi o mineralocorticoidi significative in vivo.

Come per tutti i COC, l'azione contraccettiva di Kelsee è riconducibile a vari fattori, i più importanti dei quali sono considerati l'inibizione dell'ovulazione e una modifica delle secrezioni cervicali. A causa delle modificazioni morfologiche ed enzimatiche conseguenti, l'endometrio presenta delle condizioni sfavorevoli per l'annidamento. Inoltre, le alterazioni ormonali indotte dal COC portano a cicli più regolari e a un flusso mestruale ridotto.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

L'efficacia contraccettiva di Kelsee, compresse a rilascio prolungato, è stata studiata in due studi multicentrici di fase III in Europa su un totale di n=1576 donne in età fertile per un periodo di 9-13 cicli. Dai dati combinati di questi due studi sono stati calcolati i seguenti valori per l'indice di Pearl:

Fascia d'età 18-35 anni:

Fallimento del metodo ed errori nell'uso: 0,3 (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% 0,94)

Solo fallimento del metodo: 0,4 (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% 1,46)

Fascia d'età 18-45 anni:

Fallimento del metodo ed errori nell'uso: 0,2 (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% 0,64)

Solo fallimento del metodo: 0,3 (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% 1,17)

I dati finora disponibili non consentono di trarre conclusioni definitive sull'efficacia di Kelsee compresse a rilascio prolungato in utenti con un BMI >30 kg/m² (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Farmacocinetica

Dienogest

Assorbimento

Il dienogest somministrato per via orale viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Le concentrazioni sieriche massime di 39 ng/ml vengono raggiunte circa 4 ore dopo la somministrazione orale di una dose singola.

Distribuzione

Il 10% del dienogest circolante è presente in forma libera, mentre circa il 90% è legato in modo non specifico all'albumina. Il dienogest non si lega alle proteine di trasporto specifiche SHBG e CBG. Il volume di distribuzione apparente del dienogest è compreso tra 37 e 45 l.

Metabolismo

Il dienogest viene quasi completamente metabolizzato attraverso le vie note del metabolismo degli steroidi (idrossilazione principalmente da parte del CYP3A4 e coniugazione), con formazione di metaboliti per lo più inattivi dal punto di vista endocrino. I metaboliti vengono escreti molto rapidamente, cosicché il dienogest immodificato costituisce la componente predominante nel plasma.

Eliminazione

Le concentrazioni sieriche di dienogest diminuiscono con un'emivita compresa tra 8,5 e 10,8 ore. Solo l'1% circa viene escreto immutato attraverso i reni. I metaboliti vengono escreti nelle urine o nelle feci in un rapporto di circa 3:1. La clearance apparente dopo una singola dose (Cl/F) è pari a 3,6 l/h. L'emivita di eliminazione dei metaboliti è di circa 14,4 ore.

Condizioni di stato stazionario

La farmacocinetica di dienogest non è influenzata dai livelli di SHBG. Con l'assunzione quotidiana, i livelli sierici aumentano di 1,5 volte prima di raggiungere uno stato stazionario intorno al quarto giorno.

Etinilestradiolo

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, l'etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. Le concentrazioni sieriche massime di 32,4 pg/mL vengono raggiunte dopo 4,5 ore. A causa di un pronunciato effetto di primo passaggio nella parete intestinale e nel fegato, la biodisponibilità assoluta è del 40-60% e presenta una notevole variabilità interindividuale.

Distribuzione

L'etinilestradiolo si lega in modo molto forte ma non specifico all'albumina sierica (circa il 99%) e induce un aumento delle concentrazioni sieriche di SHBG. Il volume apparente di distribuzione per una dose orale di 0,03 mg dopo una singola somministrazione è di 625,3 ± 228,7 litri.

Metabolismo

L'etinilestradiolo viene metabolizzato a livello pre-sistemico sia nella mucosa dell'intestino tenue che nel fegato. Nella mucosa dell'intestino tenue viene coniugato e nel fegato viene degradato mediante metabolismo di fase I (metaboliti principali: 2-idrossietinilestradiolo e 2-metossietinilestradiolo) e per coniugazione. Il CYP3A4 è coinvolto nel metabolismo. L'etinilestradiolo e i suoi metaboliti ossidativi sono coniugati principalmente con glucuronidi e solfati.

Eliminazione

L'eliminazione dell'etinilestradiolo è bifasica con emivite di circa 1 ora e 10-20 ore. L'etinilestradiolo è completamente metabolizzato, i suoi metaboliti sono escreti in un rapporto di circa 4:6 nelle urine e nelle feci. La clearance totale è di circa 2,3-7 ml/min/kg. L'emivita di eliminazione dei metaboliti è di circa un giorno. I coniugati sono soggetti a circolazione enteroepatica.

Condizioni di stato stazionario

Le condizioni di stato stazionario si raggiungono nella prima metà di un ciclo di trattamento, con concentrazioni sieriche circa doppie rispetto a una singola dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica di Kelsee non è stata studiata nelle adolescenti e nelle pazienti con insufficienza epatica o renale.

Dati preclinici

Il profilo di tossicità dell'etinilestradiolo è ben noto. A causa delle notevoli differenze tra le specie, i risultati dei test con estrogeni sugli animali hanno un valore predittivo limitato per l'uso nell'uomo. Negli animali da esperimento, anche dosi relativamente basse di etinilestradiolo hanno avuto un effetto embrio-letale. Malformazioni del tratto urogenitale e femminilizzazione dei feti maschi sono state osservate in tutte le specie. Gli studi tossicologici sulla riproduzione con dienogest hanno rivelato i tipici effetti dei progestinici, come l'aumento delle perdite pre- e post-impianto, il prolungamento della gestazione e l'aumento della mortalità neonatale. Dopo l'assunzione di dosi elevate di dienogest durante la tarda gravidanza o l'allattamento, la fertilità della prole risultava compromessa.

I dati raccolti negli studi preclinici sulla tossicità generale, la genotossicità e la cancerogenicità dopo somministrazione ripetuta di dienogest non indicano rischi per l'uomo che non siano già stati elencati in altre rubriche di questa informazione professionale (come l'influenza sulla crescita dei tessuti e dei tumori ormono-dipendenti nelle rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» o «Effetti indesiderati») e che si applicano in generale all'uso dei COC. In seguito alla somministrazione a lungo termine di dienogest e/o etinilestradiolo sono stati osservati tumori possibilmente specifici del roditore, tra cui linfomi maligni, adenomi/carcinomi dell'ipofisi, adenomi del surrene o feocromocitomi, adenomi follicolari della tiroide e adenomi dell'utero. La somministrazione a lunghissimo termine di etinilestradiolo (oltre 10 anni) ha portato a un aumento significativo del peso dell'ipofisi e dell'utero, a una riduzione del peso delle ovaie e ad anomalie maculari nelle scimmie femmine. Queste ultime hanno mostrato un'incidenza e una gravità maggiori negli animali trattati con etinilestradiolo e sono simili alle drusen osservate negli anziani.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

L'uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di varie analisi di laboratorio, ad esempio i parametri biochimici della funzione epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (di trasporto), ad esempio la globulina legante i corticosteroidi, le frazioni lipidiche/lipoproteiche e i parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi. Queste variazioni generalmente rientrano nel corrispondente intervallo di normalità.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Questo medicinale può presentare un rischio per l'ambiente e in particolare per l'ambiente acquatico. Il medicamento non utilizzato e i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alle disposizioni di legge vigenti.

Numero dell'omologazione

69616 (Swissmedic).

Confezioni

1 blister con 24 compresse a rilascio prolungato + 4 compresse rivestite con film.

3 blister con 24 compresse a rilascio prolungato + 4 compresse rivestite con film.

6 blister con 24 compresse a rilascio prolungato + 4 compresse rivestite con film.

Ogni blister contiene 24 compresse di principi attivi bianche, contenenti 2,00 mg di dienogest e 0,02 mg di etinilestradiolo, e 4 compresse placebo verdi.

Titolare dell’omologazione

Exeltis Suisse SA, 1228 Plan-les-Ouates/GE.

Stato dell'informazione

Settembre 2025

ch-fi-kelsee-it-v02.0