Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Tossoide difterico; tossoide tetanico; tossoide pertossico (PT); emoagglutinina filamentosa (FHA) di Bordetella pertussis; pertactina (PRN) di Bordetella pertussis; antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg); poliovirus inattivato di tipo 1 (ceppo Mahoney); poliovirus inattivato di tipo 2 (ceppo MEF-1); poliovirus inattivato di tipo 3 (ceppo Saukett); polisaccaride capsulare purificato dell'Haemophilus influenzae di tipo b (coniugato).

Sostanze ausiliarie

Nel componente DTPa-HBV-IPV: idrossido di alluminio, fosfato di alluminio, sodio cloruro corrisp. a 1,8 mg di sodio, medium 199, acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad 0,5 mL.

Nel componente Hib: lattosio, fosfato di alluminio.

Residui

Neomicina solfato, polimixina B solfato, polisorbato 20 e 80, formaldeide.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e sospensione per sospensione iniettabile (i.m.).

Dopo la ricostituzione, una dose di vaccino (0,5 mL) contiene:

• Tossoide difterico¹ almeno 30 UI
• Tossoide tetanico¹ almeno 40 UI
• Antigeni di Bordetella pertussis:
• Tossoide pertossico (PT)¹ 25 µg
• Emoagglutinina filamentosa (FHA)¹ 25 µg
• Pertactina (PRN)¹ 8 µg
• Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)^2,3 10 µg
• Poliovirus inattivato di tipo 1 (ceppo Mahoney)⁴ 40 unità di antigene D
• Poliovirus inattivato di tipo 2 (ceppo MEF-1)⁴ 8 unità di antigene D
• Poliovirus inattivato di tipo 3 (ceppo Saukett)⁴ 32 unità di antigene D
• Polisaccaride dell'Haemophilus influenzae di tipo b (poliribosilribitol fosfato, PRP)³ 10 µg

coniugato con legame covalente a circa 25 µg di tossoide tetanico (PRP-T)

¹ adsorbito su idrossido di alluminio (Al(OH)₃) 0,5 mg Al³⁺

² prodotto in cellule di lievito (Saccharomyces cerevisiae) tramite tecnologia del DNA ricombinante

³ adsorbito su fosfato di alluminio (AlPO₄) 0,32 mg Al³⁺

⁴ propagato in cellule VERO

Il componente DTPa-HBV-IPV è disponibile sotto forma di sospensione bianca torbida in siringa preriempita. Durante la conservazione, si forma un sedimento bianco con surnatante limpido. Ciò però non è un segno di riduzione della qualità.

Il componente Hib liofilizzato del vaccino è contenuto in un flaconcino perforabile sotto forma di un pellet bianco.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) è indicato per l'immunizzazione di base e per la vaccinazione di richiamo di lattanti e bambini piccoli a partire dall'età di 6 settimane contro difterite, tetano, pertosse, epatite B, poliomielite ed Haemophilus influenzae di tipo b.

L'uso di Infanrix hexa non è destinato ai bambini oltre i 36 mesi d'età.

L'uso di Infanrix hexa deve essere conforme alle raccomandazioni vaccinali ufficiali.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Immunizzazione di base regolare

Consiste in tre dosi del vaccino a distanza di 2 mesi l'una dall'altra:

1^a dose all'età di 2 mesi.

2^a dose all'età di 4 mesi.

3^a dose all'età di 6 mesi.

In alternativa, l'immunizzazione di base con 3 dosi può essere somministrata anche a distanza di almeno un mese tra una dose e l'altra secondo le raccomandazioni ufficiali.

Inoltre, sono disponibili dati a partire da 8 settimane d'età con uno schema di immunizzazione di base di due dosi di vaccino a distanza di almeno 2 mesi l'una dall'altra (cfr. «Proprietà/effetti» per gli schemi vaccinali presi in esame negli studi clinici).

La vaccinazione con Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) secondo lo schema EPI (Expanded Program on Immunisation; vaccinazione a 6, 10 e 14 settimane d'età) deve essere somministrata solo se il vaccinato ha ricevuto la vaccinazione contro l'epatite B alla nascita.

Se alla nascita è stata somministrata una dose di vaccino contro l'epatite B, Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) può essere somministrato in sostituzione di dosi aggiuntive di vaccino antiepatite B a partire da 6 settimane di vita. Se è necessaria una seconda vaccinazione antiepatite B prima di questa età, si deve usare un vaccino monovalente antiepatite B. Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) può essere utilizzato anche per uno schema di immunizzazione misto con il vaccino pentavalente combinato contro difterite, tetano, pertosse acellulare, poliomielite inattivata e Haemophilus influenzae tipo b (DTPa-IPV+Hib) di GSK, secondo le raccomandazioni ufficiali.

Sostituibilità

Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) può essere sostituito dalla somministrazione del vaccino pentavalente DTPa-IPV+Hib di GSK, che viene somministrato assieme al vaccino contro l'epatite B di GSK.

Vaccinazione di richiamo

Dopo un ciclo di immunizzazione di base con Infanrix hexa, deve essere somministrata una vaccinazione di richiamo secondo le raccomandazioni ufficiali.

Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) può essere somministrato come vaccinazione di richiamo se il bambino ha ricevuto un'immunizzazione di base completa con ciascuno degli antigeni contenuti nel vaccino, somministrata sia con vaccini monovalenti che combinati.

Infanrix hexa può essere utilizzato come vaccinazione di richiamo per i bambini che in precedenza sono stati vaccinati con un altro vaccino esavalente non disponibile localmente al momento del richiamo oppure per i bambini che sono stati vaccinati con un vaccino pentavalente DTPa-IPV+Hib in combinazione con un vaccino monovalente contro l'epatite B.

Altre combinazioni di antigeni sono state prese in esame in studi clinici dopo immunizzazione di base con Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) e possono essere utilizzate per la vaccinazione di richiamo: DTPa, DTPa-IPV+Hib, DTPa-HBV-IPV.

Modo di somministrazione

Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) va iniettato per via intramuscolare profonda. I siti di iniezione raccomandati sono la regione anterolaterale della coscia (sito preferito nei neonati di età inferiore a un anno) o il muscolo deltoide del braccio.

Controindicazioni

Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) non va utilizzato nei bambini con ipersensibilità nota a uno dei componenti del vaccino (comprese neomicina e polimixina) o nei bambini che hanno presentato segni di ipersensibilità in seguito a un precedente uso di vaccini contro la difterite, il tetano, la pertosse, l'epatite B, la poliomielite o l'Hib.

Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) è controindicato se il bambino ha sofferto di encefalopatia di eziologia sconosciuta entro 7 giorni da una precedente vaccinazione contro la pertosse. In queste circostanze, la vaccinazione contro la pertosse va sospesa e l'immunizzazione con vaccini contro difterite/tetano, epatite B, polio inattivati e Hib va continuata.

Come per altri vaccini, la vaccinazione con Infanrix hexa va differita nelle persone con malattie acute, gravi, accompagnate da febbre. Un'infezione lieve non costituisce una controindicazione.

Avvertenze e misure precauzionali

Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) non deve essere somministrato in nessun caso per via intravascolare o intradermica!

Secondo la «buona pratica vaccinale» standard, la vaccinazione deve essere preceduta da una revisione della storia clinica (soprattutto per quanto riguarda precedenti vaccinazioni e possibili effetti collaterali) e, se necessario, da un esame clinico.

Come per tutti i vaccini iniettabili, nel raro caso di una reazione anafilattica, dopo la vaccinazione deve essere sempre disponibile un adeguato trattamento medico con relativa assistenza al vaccinato.

Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) va impiegato con cautela nei bambini con trombocitopenia o disturbi della coagulazione, perché in questi bambini può comparire un sanguinamento dopo un'iniezione intramuscolare.

Nel caso delle seguenti manifestazioni verificatesi in relazione temporale alla somministrazione di un vaccino contenente componenti della pertosse, si deve valutare attentamente la somministrazione di ulteriori dosi contenenti dei componenti della pertosse:

• aumento della temperatura fino a ≥40,0°C entro 48 ore dalla vaccinazione senza altre cause riconoscibili;
• collasso o condizioni simili allo shock (episodio ipotonico-iporesponsivo) entro 48 ore dalla vaccinazione;
• pianto inconsolabile che dura più di 3 ore e che compare entro 48 ore dalla vaccinazione;
• convulsioni con o senza febbre, che compaiono entro 3 giorni dalla vaccinazione.

In determinate circostanze, ad esempio elevata incidenza di pertosse, i potenziali benefici della vaccinazione possono superare i possibili rischi.

Se in un neonato o in un bambino compare per la prima volta una malattia neurologica grave o se è presente una malattia neurologica progressiva grave, come per qualsiasi vaccinazione, i benefici e i rischi dell'immunizzazione con Infanrix hexa devono essere attentamente valutati rispetto al suo rinvio.

Non è possibile ottenere una risposta immunitaria protettiva in tutti i vaccinati.

Infanrix hexa non previene le malattie causate da agenti patogeni diversi da Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, virus dell'epatite B, poliovirus o Haemophilus influenzae di tipo b. Tuttavia, si può presumere che l'immunizzazione possa prevenire un'epatite D, perché essa non compare in assenza di un'infezione da epatite B.

Precedenti convulsioni febbrili nel vaccinato, così come convulsioni o sindrome della morte improvvisa del lattante (SIDS) note all'anamnesi familiare non sono controindicazioni per la vaccinazione con Infanrix hexa. Le convulsioni febbrili nell'anamnesi del vaccinato richiedono un'attenzione particolare, perché tali effetti indesiderati possono comparire entro 2-3 giorni dalla vaccinazione.

Un'elevata incidenza di febbre (> 39,5°C) è stata riportata nei bambini piccoli che avevano ricevuto Infanrix hexa e Prevenar, rispetto ai bambini piccoli che avevano ricevuto il solo vaccino esavalente.

Si è osservato un aumento del tasso di segnalazioni di convulsioni (con e senza febbre) e di episodi ipotonici-iporesponsivi (HHE) con la somministrazione concomitante di Infanrix hexa e Prevenar 13 (cfr. «Effetti indesiderati»).

Un trattamento antipiretico può essere avviato secondo le linee guida terapeutiche locali, tenendo conto che la terapia antipiretica può causare un'attenuazione della risposta ai singoli componenti vaccinali di entrambi i vaccini. Se possibile, Infanrix hexa e Prevenar 13 andrebbero somministrati separatamente in momenti diversi.

Dopo o addirittura prima della vaccinazione, può comparire una sincope (svenimento) come reazione psicogena all'iniezione con l'ago. È importante adottare misure per evitare lesioni conseguenti allo svenimento.

Popolazioni speciali

L'infezione da HIV non rappresenta una controindicazione alla vaccinazione Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib). La risposta immunitaria desiderata può essere assente dopo la vaccinazione nei pazienti immunosoppressi.

I dati clinici indicano che Infanrix hexa può essere utilizzato nei neonati prematuri, anche se, come previsto, in questa popolazione si è osservata una risposta immunitaria inferiore a determinati antigeni. Non si può escludere una riduzione dell'effetto clinico protettivo, ad esempio per quanto riguarda l'epatite B (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»). Lo schema di vaccinazione accelerata riportato nel calendario vaccinale svizzero per i neonati prematuri nati prima della 33^a settimana di gravidanza con un peso alla nascita < 1500 grammi non è stato preso in esame negli studi su Infanrix hexa in questa popolazione.

Nell'immunizzazione di base dei neonati pretermine molto immaturi (nati prima del completamento della 28^a settimana di gravidanza), si deve tener conto del rischio potenziale di apnea e della necessità di un monitoraggio respiratorio di 48-72 ore. Ciò vale in particolare per i neonati con una precedente storia di segni di immaturità polmonare. Siccome il beneficio della vaccinazione per questo gruppo di neonati è elevato, non deve essere negata o rinviata.

Nei neonati prematuri, è stata presa in esame solo l'immunizzazione di base regolare con Infanrix hexa con 3 dosi.

Interferenze con i test di laboratorio

Siccome il polisaccaride capsulare dell'Hib viene escreto nelle urine, dopo 1-2 settimane dalla vaccinazione si può osservare una positività al test delle urine. Vanno effettuati ulteriori test per confermare un'infezione da Hib durante questo periodo.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose di vaccino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

I dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia della somministrazione concomitante di Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) e di un vaccino per morbillo, parotite e rosolia, sono insufficienti per poter formulare una raccomandazione.

I dati sulla somministrazione concomitante di Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) e del vaccino pneumococcico coniugato (Prevenar) non mettono in evidenza segni di interferenza clinicamente significativa della risposta anticorpale sui singoli antigeni, quando l'immunizzazione di base viene somministrata con 3 dosi di vaccino. Dopo la somministrazione concomitante di Infanrix hexa e Prevenar, è stata tuttavia riportata un'elevata incidenza di febbre (> 39,5°C) rispetto ai bambini piccoli che avevano ricevuto il solo vaccino esavalente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» per le istruzioni su Prevenar e Prevenar 13). Se possibile, Infanrix hexa e Prevenar 13 andrebbero somministrati separatamente in momenti diversi.

Nello studio DTPa-HBV-IPV-111, 68 volontari hanno ricevuto Infanrix hexa come dose di richiamo (4^a dose dopo immunizzazione di base con il regime a 3-4-5 mesi) assieme al vaccino pneumococcico coniugato (Prevenar). È stato osservato un lieve effetto attenuante di Prevenar sui responder con anticorpi anti-HBs ≥100 mUI/mL (88,2% versus 94,2%) e sul livello assoluto delle concentrazioni anticorpali geometriche medie (GMC, 4709,0 mUI/mL versus 11255,7 mUI/mL).

Come per altri vaccini, la risposta immunitaria dei pazienti in trattamento immunosoppressivo potrebbe essere inadeguata.

Il trattamento con antipiretici, quali il paracetamolo, può provocare un'attenuazione della risposta vaccinale a singoli componenti di Infanrix hexa e di altri vaccini somministrati contemporaneamente, come ad esempio i vaccini pneumococcici.

Gravidanza, allattamento

Siccome Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) non è destinato all'uso negli adulti, non sono disponibili dati sufficienti sull'essere umano sull'uso durante la gravidanza e l'allattamento né studi adeguati sulla riproduzione negli animali.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non applicabile.

Effetti indesiderati

Studi clinici

Il seguente profilo degli effetti collaterali si basa sui dati ottenuti in oltre 16'000 bambini.

Come per altri vaccini DTPa e per altre combinazioni di vaccini contenenti DTPa, è stato osservato un aumento di reattogenicità locale e di febbre in seguito alla vaccinazione di richiamo con Infanrix hexa, rispetto all'immunizzazione di base. Negli studi clinici, dopo una dose di richiamo di Infanrix hexa, si è osservato con una frequenza del 2,3% una tumefazione edematosa, che occasionalmente ha comportato un aumento della circonferenza dell'arto in cui era stato iniettato il vaccino. Tutte queste reazioni sono regredite senza conseguenze.

Studi clinici sulla somministrazione concomitante

Negli studi clinici in cui alcuni dei vaccinati avevano ricevuto Infanrix hexa in concomitanza con Prevenar come dose di richiamo (4^a dose), è comparsa febbre ≥38°C nel 43,4% di tutti i casi quando entrambi i vaccini sono stati somministrati contemporaneamente. Quando è stato somministrato solo il vaccino Infanrix hexa, questa percentuale è stata del 30,5% delle vaccinazioni somministrate. La febbre > 39,5°C si è osservata nel 2,6% dei vaccinati in seguito alla somministrazione concomitante di Infanrix hexa e Prevenar e nell'1,5% dei vaccinati quando Infanrix hexa è stato somministrato da solo.

L'incidenza della febbre dopo somministrazione concomitante di questi due vaccini nell'immunizzazione di base è stata inferiore rispetto alla somministrazione della dose di richiamo.

Elenco riassuntivo degli effetti indesiderati negli studi clinici

Le frequenze per dose sono riportate come segue: molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, < 1/10; non comune: ≥1/1'000, < 1/100; raro: ≥1/10'000, < 1/1'000; molto raro: < 1/10'000.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: infezioni delle vie respiratorie superiori.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: infezioni virali, infezioni da candida, otite media.

Non comune: infezioni.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: inappetenza (17,8%).

Disturbi psichiatrici

Molto comune: irritabilità (37,4%), pianto insolito (12,3%), agitazione (19,7% dopo immunizzazione di base, 19,0% dopo il richiamo).

Comune: nervosismo.

Non comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza (31%).

Molto raro: convulsioni (con o senza febbre)***; offuscamento o perdita della coscienza; collasso o stato simile allo shock (episodio ipotonico-iporesponsivo).

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: infezioni delle vie respiratorie superiori, bronchite, tosse*, rinite, faringite.

Non comune: broncospasmo, laringite, stridore.

Molto raro: respiro irregolare, apnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, enterite, gastroenterite, vomito.

Non comune: dolori addominali, stipsi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, dermatite, prurito.

Non comune: eczemi.

Molto raro: orticaria.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Tutto il corpo:

Molto comune: febbre ≥38°C (23,5%), pianto insolito (12,3%), agitazione (19,5%).

Comune: febbre > 39,5°C.

Non comune: stanchezza.

Molto raro: reazioni allergiche (inclusi eruzione cutanea e prurito), reazioni anafilattiche (inclusa orticaria).

Sito di iniezione del vaccino:

Molto comune: dolori (25,9%), arrossamento (35,2%), gonfiore (25,9%), gonfiore locale al sito di iniezione (≤50 mm) [dopo immunizzazione di base: 23,8%, grado 3 (> 20 mm) 3,1%; dopo richiamo: 34,1%, grado 3: 7,8%].

Comune: tumefazione locale al sito di iniezione (> 50 mm)**, indurimento al sito di iniezione.

Non comune: tumefazione diffusa dell'arto sede dell'iniezione, in parte con interessamento delle regioni circostanti.

Molto raro: tumefazione di tutto l'arto sede dell'iniezione.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase post-marketing

Patologie del sistema emolinfopoietico

Tumefazione dei linfonodi, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni allergiche (inclusi eruzione cutanea e prurito), reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi (inclusa orticaria e angioedema*).

Patologie del sistema nervoso

Convulsioni (con o senza febbre); offuscamento o perdita di coscienza; collasso o stato simile allo shock (episodio ipotonico-iporesponsivo)***.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Respiro irregolare, apnea (nei neonati pretermine molto immaturi cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Edema angioneurotico*.

Sito di iniezione del vaccino:

** Indurimento al sito di iniezione, tumefazione di tutto l'arto sede dell'iniezione. I bambini che hanno ricevuto un'immunizzazione di base con vaccini acellulari contro la pertosse presentano un rischio maggiore di reazioni edematose dopo una dose di richiamo, rispetto ai bambini con immunizzazione di base con un vaccino cellulare contro la pertosse. Queste reazioni di solito scompaiono entro 4 giorni.

* Osservato con altri vaccini DTPa di GlaxoSmithKline.

** cfr. «Effetti indesiderati provenienti dalla fase post-marketing», ultimo paragrafo.

*** Nel confronto dei gruppi che avevano segnalato l'uso di Infanrix hexa con Prevenar 13 con i gruppi che avevano segnalato l'uso di Infanrix hexa da solo, la valutazione dei dati delle segnalazioni post-marketing suggerisce un potenziale aumento del rischio di convulsioni (con e senza febbre) e di HHE. Se possibile, Infanrix hexa e Prevenar 13 andrebbero somministrati separatamente in momenti diversi.

Tollerabilità nei neonati pretermine

La sicurezza di Infanrix hexa è stata valutata in tre studi su circa 300 neonati pretermine (nati dalla fine della 24^a alla fine della 36^a settimana di gravidanza) o su neonati con basso peso alla nascita dopo un'immunizzazione di base a 3 dosi, somministrate all'età di 2, 4 e 6 mesi, rispetto ai neonati normali. La sicurezza della vaccinazione di richiamo a 18-24 mesi di vita è stata studiata in circa 200 nati pretermine o con basso peso alla nascita. La reattogenicità locale e sistemica di Infanrix hexa è risultata simile nei neonati pretermine e in quelli a basso peso alla nascita, rispetto ai neonati normali. Soprattutto nei neonati pretermine prima della 28^a settimana, gli sperimentatori hanno riportato subito dopo la vaccinazione con Infanrix hexa casi di apnea, ipossia e bradicardia, giudicati in relazione causale. C'è stato complessivamente un solo caso di SIDS nei neonati pretermine vaccinati con Infanrix hexa. Quando si vaccinano i neonati pretermine prima della 33^a settimana o con un peso alla nascita <1500 g, è necessario seguire le istruzioni specifiche del calendario vaccinale svizzero.

Sicurezza nei lattanti e bambini piccoli di madri vaccinate con dTpa in gravidanza

Negli studi clinici, Infanrix hexa è stato somministrato a oltre 500 bambini di madri vaccinate con dTpa o placebo in gravidanza. Il profilo di sicurezza di Infanrix hexa è risultato simile, con o senza esposizione a dTpa in gravidanza.

Esperienza con il vaccino antiepatite B

Nella fase post-marketing, dopo vaccinazione con il vaccino antiepatite B di GlaxoSmithKline (Engerix-B) nei bambini, sono stati riportati: meningite, reazioni allergiche che possono far pensare alla malattia da siero, paralisi, encefalite, encefalopatia, neuropatia, neurite, ipotensione, vasculite, Lichen planus, eritema multiforme, artrite, debolezza muscolare, sindrome di Guillain-Barré e trombocitopenia. Non è stato possibile stabilire una relazione causale con il vaccino.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono noti casi di sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J07CA09 (vaccino batterico e virale combinato).

I tossoidi difterici e tetanici sono ricavati dal trattamento con formaldeide di tossine purificate di Corynebacterium diphtheriae e Clostridium tetani. I componenti del vaccino acellulare antipertossico vengono estratti e purificati da colture di Bordetella pertussis di fase I, cui segue una detossificazione irreversibile della tossina pertossica mediante trattamento con glutaraldeide e formaldeide, e un trattamento con formaldeide della FHA e della PRN. L'HBsAg viene ricavato da colture di cellule di lievito (Saccharomyces cerevisiae) che esprimono le informazioni genetiche per la formazione della proteina. L'antigene di superficie viene purificato attraverso una serie di passaggi fisico-chimici. I tossoidi difterici e tetanici, i componenti acellulari della pertosse e i componenti dell'epatite B vengono adsorbiti su sali di alluminio.

I tre poliovirus vengono coltivati su una linea cellulare VERO continua, purificati e inattivati con formaldeide.

I componenti DTPa-HBV-IPV vengono messi in sospensione in una soluzione salina.

Il polisaccaride Hib viene ricavato da Haemophilus influenzae tipo b, ceppo 20'752, e dopo attivazione con bromuro di cianogeno e derivatizzazione con uno spacer adipico idrazidico, viene legato al tossoide tetanico mediante condensazione con carbodiimide. Dopo la purificazione, il coniugato viene adsorbito su sali di alluminio e liofilizzato con lattosio come stabilizzatore.

Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) è conforme alle norme dell'OMS per la produzione di prodotti biologici, di vaccini antidifterici, antitetanici, antipertossici e combinati, di vaccini antiepatite B prodotti con tecniche a DNA ricombinante, di vaccini inattivati contro la poliomielite e di vaccini coniugati Hib.

Meccanismo d'azione

Non applicabile.

Farmacodinamica

Immunogenicità

I correlati sierologici di protezione vaccinale sono stati determinati per difterite, tetano, poliomielite, epatite B e Hib. Per la pertosse non esiste alcun correlato sierologico di protezione vaccinale.

L'immunogenicità di Infanrix hexa è stata esaminata in studi clinici su bambini di almeno 6 settimane di vita, con l'uso di Infanrix hexa anche come gruppo di controllo attivo per altri vaccini esavalenti. Il vaccino è stato studiato nell'ambito di uno schema di immunizzazione di base a 2 e 3 dosi, compreso lo schema vaccinale dell'Expanded Program on Immunization dell'OMS, e anche come vaccino di richiamo. I risultati di questi studi sono riassunti nelle tabelle seguenti.

Dopo un'immunizzazione di base con 3 dosi, almeno il 95,7% dei bambini ha sviluppato livelli di anticorpi sieroprotettivi o sieropositivi contro ciascuno degli antigeni del vaccino. Dopo la vaccinazione di richiamo (dopo la 4^a dose), almeno il 98,4% dei bambini ha sviluppato livelli di anticorpi sieroprotettivi o sieropositivi contro ciascuno degli antigeni del vaccino.

Percentuale di bambini con titoli anticorpali superiori al valore di cut-off un mese dopo l'immunizzazione di base con 3 dosi e dopo la vaccinazione di richiamo con Infanrix hexa:

N = numero di bambini

* In un sottogruppo di bambini che non avevano ricevuto il vaccino contro l'epatite B alla nascita, il 77,7% dei bambini presentava titoli anti-HBs ≥ 10 mUI/mL.

^# Valore di cut-off generalmente accettato che indica un effetto protettivo.

Dopo una serie completa di vaccinazioni con Infanrix hexa con 2 dosi per l'immunizzazione di base e un richiamo, almeno il 97,9% dei bambini ha sviluppato livelli di anticorpi sieroprotettivi o sieropositivi per ciascuno degli antigeni del vaccino.

Percentuale di bambini con titoli anticorpali superiori al valore di cut-off un mese dopo l'immunizzazione di base con 2 dosi e un mese dopo la vaccinazione di richiamo con Infanrix hexa:

N = numero di bambini

^# ELISA con valore di cut-off sieroprotettivo di 0,1 UI/mL.

^ Test di inibizione micrometabolico con valore di cut-off sieroprotettivo di 0,01 UI/mL.

^§ Valore di cut-off generalmente accettato che indica un effetto protettivo.

^‡ Prima della vaccinazione di richiamo, il 63,1% dei bambini in uno studio (N=196), il 48,08% dei bambini in un altro studio (N=600) con uno schema vaccinale a 2-4-12 mesi, e l'86,3% dei bambini (N=524) con uno schema vaccinale a 3-5-11 mesi presentava una concentrazione anti-PRP ≥0,15 µg/mL).

* Dopo la vaccinazione di richiamo, il 94,4% dei bambini vaccinati a 2, 4, 12 mesi e il 97,0% dei bambini vaccinati a 3, 5, 11 mesi presentavano una concentrazione di anti-PRP ≥1 µg/mL, il che indica una protezione a lungo termine.

Siccome la risposta immunitaria agli antigeni della pertosse è la stessa dopo somministrazione di Infanrix hexa e di Infanrix DTPa, si prevede che l'effetto clinico protettivo dei due vaccini contro la pertosse sia equivalente.

Effetto protettivo contro la pertosse

La protezione clinica dei componenti della pertosse di Infanrix DTPa contro la tipica malattia da pertosse secondo i criteri dell'OMS (≥21 giorni di tosse parossistica) dopo un'immunizzazione di base con 3 dosi è stata dimostrata dai seguenti studi:

I risultati di uno studio a lungo termine condotto in Svezia mostrano che i vaccini acellulari contro la pertosse sono efficaci nei neonati che hanno ricevuto un'immunizzazione di base a 3 e 5 mesi di vita e la vaccinazione di richiamo a circa 12 mesi di vita. Tuttavia, i dati suggeriscono che l'effetto protettivo contro la pertosse con questo schema vaccinale (3-5-12 mesi) possa diminuire a 7-8 anni di età. Questo suggerisce che una seconda vaccinazione di richiamo può essere giustificata nei bambini dai 5 ai 7 anni di età, precedentemente vaccinati con questo schema vaccinale (3-5-12 mesi).

Immunogenicità nei lattanti e bambini piccoli di madri vaccinate con dTpa in gravidanza

L'immunogenicità di Infanrix hexa nei neonati e bambini piccoli di madri sane vaccinate con dTpa dalla 27^a alla 36^a settimana di gravidanza è stata esaminata in due studi clinici.

Infanrix hexa è stato somministrato ai neonati contemporaneamente al vaccino pneumococcico coniugato 13-valente come parte di uno schema di immunizzazione di base a 3 dosi a 2, 4 e 6 mesi d'età o a 2, 3 e 4 mesi d'età (n=241), oppure come parte di uno schema di immunizzazione di base a 2 dosi a 3 e 5 mesi d'età o a 2 e 4 mesi d'età (n=27). Gli stessi neonati e bambini piccoli hanno ricevuto Infanrix hexa a un'età compresa tra 11 e 18 mesi come vaccinazione di richiamo (n=229).

Dopo l'immunizzazione di base e dopo il richiamo, i dati immunologici non hanno messo in evidenza alcuna compromissione clinicamente rilevante delle risposte immunitarie dei lattanti e dei bambini piccoli agli antigeni della difterite, del tetano, dell'epatite b, del poliovirus inattivato, dell'Haemophilus influenzae di tipo b o dello pneumococco con la vaccinazione materna con dTpa.

Nei neonati e nei bambini di madri vaccinate con dTpa in gravidanza, si sono osservate concentrazioni più basse di anticorpi contro gli antigeni della pertosse dopo l'immunizzazione di base (PT, FHA e PRN) e dopo la vaccinazione di richiamo (PT, FHA). L'aumento delle concentrazioni di anticorpi antipertosse dal momento prima della vaccinazione di richiamo e fino a 1 mese dopo la vaccinazione di richiamo è risultato simile nei lattanti e nei bambini piccoli, sia delle madri vaccinate con dTpa sia di quelle vaccinate con placebo. Questo dimostra un efficace priming del sistema immunitario. In assenza di correlati sulla protezione contro la pertosse, la rilevanza clinica di queste osservazioni rimane ancora da comprendere pienamente. Tuttavia, gli attuali dati epidemiologici sulla malattia da pertosse dopo immunizzazione materna con dTpa non indicano alcuna rilevanza clinica di questa compromissione immunologica.

Immunogenicità nei neonati pretermine

L'immunogenicità di Infanrix hexa è stata valutata in tre studi su circa 300 neonati pretermine (nati dalla fine della 24^a alla fine della 36^a settimana di gravidanza) o su neonati con basso peso alla nascita dopo un'immunizzazione di base a 3 dosi, somministrate all'età di 2, 4 e 6 mesi. L'immunogenicità della vaccinazione di richiamo a 18-24 mesi di vita è stata studiata in circa 200 nati pretermine o con basso peso alla nascita.

Un mese dopo l'immunizzazione di base, almeno il 98,7% dei soggetti era sierologicamente protetto contro difterite, tetano e poliovirus di tipo 1 e 2; almeno il 90,9% presentava titoli anticorpali sieroprotettivi contro gli antigeni PRP e del poliovirus di tipo 3; tutti i soggetti erano sieropositivi per gli anticorpi contro FHA e PRN e il 94,9% presentava sieropositività per gli anticorpi anti-PT.

Un mese dopo la vaccinazione di richiamo, almeno il 98,2% dei soggetti presentava titoli anticorpali sieroprotettivi o sieropositivi contro i singoli antigeni, ad eccezione del PT (almeno il 96,8%) e dell'epatite B.

I due studi, DTPa-HBV-IPV-070 e DTPa-HBV-IPV-090, hanno preso in esame l'impatto di Infanrix hexa nell'immunizzazione di base dei neonati pretermine con uno schema vaccinale a 3 dosi, a 2, 4 e 6 mesi di vita, rispetto ai neonati normali e ai neonati di basso ed elevato peso alla nascita. Nei seguenti studi, DTPa-HBV-IPV-083 BST:070 e DTPa-HBV-IPV-103 BST:090, è stata presa in esame la prima vaccinazione di richiamo con Infanrix hexa (= 4^a dose). Per quanto riguarda la protezione vaccinale contro l'epatite B, anche dopo la dose di richiamo era presente un effetto protettivo incompleto nei responder con anti-HBs ≥100 mUI/mL (valore protettivo adottato nel 2016 per i vaccini antiepatite B). Ciò potrebbe richiedere successivamente la somministrazione di ulteriori vaccini monovalenti contro l'epatite B. La tabella seguente mostra i risultati trovati per quanto riguarda i responder anti-HBs ≥10 mUI/mL, i responder anti-HBs ≥100 mUI/mL e le concentrazioni anticorpali geometriche medie (GMC).

pre-vacc: titolo anticorpale prima del vaccino

PD3: post-dose 3 (un mese dopo l'immunizzazione di base con 3 dosi di Infanrix hexa)

pre-BST: pre-booster (poco prima della vaccinazione di richiamo con Infanrix hexa nel secondo anno di vita)

post-BST: post-booster (un mese dopo la vaccinazione di richiamo con Infanrix hexa)

In uno studio di follow-up, circa 2,5-3 anni dopo la vaccinazione di richiamo, almeno il 95,7% dei bambini era ancora protetto contro i tre tipi di poliovirus e il PRP.

Persistenza della risposta immunitaria

Cinque studi hanno preso in esame la persistenza della risposta immunitaria all'epatite B dopo immunizzazione di base con Infanrix hexa e l'effetto di un richiamo monovalente con un vaccino antiepatite B (Engerix-B) alcuni anni dopo. La tabella seguente mostra gli anticorpi anti-HBs osservati con valore di cut-off ≥10 mUI/mL e ≥100 mUI/mL, a seconda dello schema di immunizzazione di base utilizzato con Infanrix hexa, compreso il primo richiamo con Infanrix hexa nel 2° anno di vita, fino alla somministrazione di Engerix-B. Nei casi di elevata esposizione endemica o individuale all'epatite B, gli anticorpi anti-HBs con valore soglia ≥100 mUI/mL garantiscono una protezione più affidabile contro l'infezione da epatite B, rispetto a valori soglia anticorpali anti-HBs più bassi.

Persistenza della risposta immunitaria e risposta a una dose di un vaccino antiepatite B dopo immunizzazione di base e vaccinazione di richiamo con Infanrix hexa:

N = numero di volontari

Non sono stati ottenuti dati sulla persistenza a lungo termine degli anticorpi anti-HBV dopo la vaccinazione di neonati e bambini piccoli secondo uno schema vaccinale a 2, 4 e 12 mesi di vita.

In 2 dei 5 studi, è stata anche presa in esame la persistenza degli anticorpi contro gli altri antigeni del vaccino in Infanrix hexa (D, T, aP, polio, Hib) fino alla somministrazione del richiamo monovalente con un vaccino antiepatite B (Engerix-B). La tabella seguente mostra gli andamenti anticorpali osservati a seconda dello schema di immunizzazione di base utilizzato con Infanrix hexa, compreso il primo richiamo con Infanrix hexa nel 2° anno di vita, fino alla somministrazione di Engerix-B. Non sono disponibili dati sulla persistenza degli anticorpi contro D, T, Pa, polio e Hib dopo la somministrazione di Infanrix hexa secondo uno schema vaccinale 2+1.

Percentuale di volontari con titoli anticorpali superiori al valore di cut-off dopo immunizzazione di base e vaccinazione di richiamo con Infanrix hexa:

N = numero di volontari

Esperienza post-marketing sull'efficacia clinica

L'efficacia del componente Hib di Infanrix hexa è stata esaminata in un ampio studio di sorveglianza post-marketing in Germania. In un periodo di 7 anni, l'efficacia dei componenti Hib di due vaccini esavalenti, di cui uno era Infanrix hexa, è stata dell'89,6% dopo l'immunizzazione di base completa e del 100% dopo l'immunizzazione di base completa con la vaccinazione di richiamo (indipendentemente dal vaccino anti-Hib utilizzato nell'immunizzazione di base).

Quando, nell'ambito di un'analisi conservativa della sensibilità, sono stati inclusi tutti i casi di infezione da Haemophilus, compresi quelli in cui la tipizzazione non era nota o non era stata effettuata, l'effetto protettivo in un gruppo che comprendeva solo persone non completamente vaccinate, cioè un gruppo che aveva ricevuto la dose nel 2° anno di vita, ma non era stato completamente immunizzato, è stato del 74,7% (IC 95% 19,4%-94,6%). Secondo questo assunto, l'efficacia stimata del vaccino è stata dell'89,8% (IC 95% 77,1%-95,4%) dopo immunizzazione di base completa e del 98,2% (IC 95% 87,2%-99,7%) dopo immunizzazione di base completa con vaccinazione di richiamo.

Infanrix hexa è dal 2006 il principale vaccino con componente Hib disponibile in Italia. Il vaccino viene somministrato a 3, 5 e 11 mesi di vita e la copertura vaccinale è superiore al 95%. La malattia da Hib rimane ben controllata: tra il 2006 e l'ottobre 2011 sono stati segnalati non più di tre casi confermati di Hib per anno nei bambini italiani sotto i 5 anni.

Nell'analisi indipendente dall'età di tutti i casi di Hib in Italia, sono stati segnalati al massimo 7 casi di Hib per anno. Parallelamente al calo delle infezioni da Haemophilus influenzae di tipo b, le infezioni invasive da ceppi acapsulati di Haemophilus influenzae aumentano in maniera relativamente considerevole e rappresentano attualmente circa il 68% negli studi a livello europeo condotti nel 2008/2009. Un aumento assoluto dei ceppi acapsulati di Haemophilus influenzae non può essere confermato concretamente in questo momento, ma non può essere neanche escluso.

Efficacia clinica

Vedere «Farmacodinamica».

Farmacocinetica

Per i vaccini non è richiesta una valutazione delle proprietà farmacocinetiche.

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Non applicabile.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

Non applicabile.

Dati preclinici

I risultati degli studi preclinici condotti in maniera tradizionale sulla sicurezza, sulla tossicità specifica e a dosi ripetute e sulla compatibilità dei componenti, non indicano rischi particolari per l'uomo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) non va miscelato con altri vaccini nella stessa siringa.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8°C), al riparo dalla luce nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Non congelare la sospensione DTPa-HBV-IPV e il vaccino ricostituito! Una volta congelato, il vaccino va eliminato.

Indicazioni per la manipolazione

Agitare vigorosamente la siringa preriempita con la sospensione DTPa-HBV-IPV prima dell'uso, fino a ottenere una sospensione omogenea, torbida e bianca. Prima dell'uso, la sospensione DTPa-HBV-IPV va ispezionata visivamente per individuare eventuali particelle estranee e/o alterazioni del suo stato. Se si osservano tali alterazioni, il vaccino non deve essere somministrato.

Ricostituzione del vaccino:

Il vaccino viene ricostituito aggiungendo l'intero contenuto della siringa preriempita con la sospensione DTPa-HBV-IPV al flaconcino contenente la polvere di Hib. Prima della somministrazione, agitare vigorosamente la miscela fino alla completa dissoluzione della polvere. Versare completamente il vaccino disciolto nella siringa preriempita.

La torbidità del vaccino ricostituito appare lievemente superiore a quella del solo componente liquido. Tuttavia, questo non influisce sull'efficacia del vaccino.

Il vaccino ricostituito va ispezionato visivamente per escludere la presenza di eventuali particelle estranee e/o alterazioni del suo stato. Se si osservano delle alterazioni, il vaccino non deve essere somministrato.

Dopo la ricostituzione, il vaccino va immediatamente iniettato. Tuttavia, il vaccino ricostituito può essere conservato a temperatura ambiente (21°C) per un massimo di 8 ore.

Istruzioni per l'uso della siringa preriempita:

	Tenere la siringa per il cilindro, non per lo stantuffo. Svitare il cappuccio della siringa girandolo in senso antiorario.
	Per connettere l’ago alla siringa, collegare la testa dell’ago all’adattatore luer lock e girare l’ago di un quarto di giro in senso orario fino a che non lo si sente scattare in posizione. Ricostituire il vaccino come descritto sopra. Non estrarre lo stantuffo dal cilindro. Se dovesse succedere, non somministrare il vaccino.

Il vaccino non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

00640 (Swissmedic)

Confezioni

Confezione contenente 1 siringa preriempita di vaccino DTPa-HBV-IPV in sospensione e 1 flaconcino perforabile di vaccino anti-Hib in polvere (aghi separati) (B).

Confezione contenente 10 siringhe preriempite di vaccino DTPa-HBV-IPV in sospensione e 10 flaconcini perforabili di vaccino anti-Hib in polvere (aghi separati) (B).

Titolare dell’omologazione

GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Maggio 2024