IFINWIL® – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Eflornitina come eflornitina cloridrato monoidrato

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina silicificata, amido pregelatinizzato, silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Una compressa contiene 250 mg di eflornitina cloridrato monoidrato equivalenti a 192 mg di eflornitina.

Compresse rotonde, di colore bianco o biancastro, biconvesse (diametro di circa 11 mm), con inciso «EFL» su un lato e «192» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Ifinwil è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti pediatrici a partire da 1 anno di età con neuroblastoma ad alto rischio (HRNB) che in precedenza hanno risposto almeno in parte a una terapia multimodale con diversi principi attivi, compresa l'immunoterapia anti-GD2 (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto in trattamenti oncologici.

Prima del trattamento con Ifinwil, devono essere effettuati un esame emocromocitometrico completo, test di funzionalità epatica e un test uditivo iniziale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La dose individuale è determinata in base alla superficie corporea (BSA) secondo la Tabella 1:

Tabella 1 Raccomandazione posologica di Ifinwil

Durata della terapia

Si raccomanda di continuare il trattamento per 2 anni o fino alla ricomparsa della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. L'adeguamento della dose dovuto a variazioni della superficie corporea, in particolare nei bambini più piccoli in accrescimento, deve essere effettuato ogni tre mesi dopo l'inizio del trattamento, se necessario per la durata del trattamento.

Adeguamento della dose dovuto ad effetti indesiderati Interazioni

In caso di effetti indesiderati, segua gli adeguamenti posologici raccomandati per la gestione della tossicità, come indicato di seguito (Tabella 2).

Come illustrato nella Tabella 2, in base alla valutazione del medico sulla gravità delle reazioni indesiderate da medicamento con eflornitina nei pazienti, si può effettuare una riduzione della dose scalando il numero di compresse o una temporanea interruzione del trattamento, fino alla risoluzione dell'evento e alla ripresa dello schema posologico iniziale. Un'ulteriore riduzione della dose può essere fatta fino al raggiungimento dell'assunzione giornaliera di una singola compressa; la terapia può essere interrotta in caso di gravi effetti indesiderati persistenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Interrompere la somministrazione di Ifinwil se il paziente non tollera la dose minima di 192 mg una volta al giorno.

Le riduzioni della posologia raccomandate per i pazienti con effetti collaterali (cfr «Effetti indesiderati») sono illustrate nella Tabella 2.

Tabella 2 Riduzione della posologia raccomandata in caso di effetti collaterali

Gli adeguamenti della posologia raccomandati per Ifinwil per il trattamento degli effetti indesiderati (cfr. «Effetti indesiderati») sono riportati nella Tabella 3 e devono essere utilizzati assieme alle raccomandazioni della Tabella 2.

Tabella 3 Adeguamenti posologici raccomandati in caso di effetti collaterali gravi (grado 3 e superiore)

*Gravità secondo la definizione dei Common Terminology Criteria for Adverse Events Versione 4.03 del National Cancer Institute (NCI CTCAE)

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini di età inferiore a 1 anno non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è raccomandato alcun adeguamento della posologia iniziale individuale nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità epatica. Ifinwil non è stato studiato in pazienti con disturbi moderati o gravi della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Raccomandazioni posologiche in caso di disturbi della funzionalità renale

Si raccomanda cautela nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) stimata compresa tra 30 e 59 ml/min/1.73 m² (disturbo moderato della funzionalità renale). I pazienti devono essere attentamente monitorati per gli effetti collaterali quali epatotossicità, mielosoppressione e perdita dell'udito e devono essere seguiti gli adeguamenti posologici raccomandati per il trattamento della tossicità (cfr. Tabella 4 per gli adeguamenti posologici raccomandati per gli effetti collaterali gravi (di grado 3 e superiore)).

Nei pazienti con eGFR inferiore o uguale a 29 ml/min/1.73 m² (disturbo grave della funzionalità renale), la dose raccomandata deve essere ridotta del 50%, come descritto nella Tabella 4 (cfr. «Farmacocinetica»).

Non sono disponibili dati per i pazienti in dialisi, pertanto non può essere fatta alcuna raccomandazione per tali pazienti.

Tabella 4 Raccomandazioni posologiche di Ifinwil per i pazienti con disturbo grave della funzionalità renale

Modo di somministrazione

Ifinwil è per uso orale.

Ifinwil può essere ingerito intero con un bicchiere d'acqua e può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Nei pazienti con difficoltà a deglutire, le compresse di Ifinwil possono essere masticate o frantumate fino a formare una polvere e miscelate con una piccola quantità (circa 2 cucchiai da tavola o 30 ml) di alimenti morbidi o di liquidi.

Qualora rimangano residui delle compresse frantumate, mescolare con un'ulteriore piccola quantità di alimenti morbidi o di liquidi e accertarsi che tutti i residui delle compresse siano stati ingeriti. Accertarsi visivamente che le compresse frantumate siano state assunte completamente nell'arco di un'ora. Dopo un'ora, getti via il resto della miscela.

Assunzione dimenticata:

Una dose dimenticata deve essere assunta al più presto. Tuttavia, se la dose successiva viene assunta entro le 7 ore successive, la dose dimenticata deve essere saltata.

In caso di vomito dopo l'assunzione, non deve essere assunta una dose aggiuntiva. L'assunzione deve proseguire con la successiva dose programmata, come di consueto.

Controindicazioni

Ipersensibilità all'eflornitina o a uno qualsiasi dei componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Diminuzione dell'udito (ipacusia)

Negli studi clinici sono state segnalate diminuzioni dell'udito, reversibili mediante un aggiustamento della dose o una temporanea interruzione del trattamento (cfr. «Posologia/impiego»). Non è noto in che misura la riduzione dell'udito comparsa durante il trattamento sia stata causata da Ifinwil o da un precedente trattamento oncologico. Sospendere o ridurre la posologia o interrompere definitivamente Ifinwil a seconda della gravità.

Prima dell'inizio della terapia, ad intervalli di circa sei mesi o a seconda delle indicazioni cliniche, devono essere effettuati degli esami dell'udito per monitorare una possibile perdita dell'udito.

Anomalie emocromocitometriche

A causa delle anomalie emocromocitometriche (anemia, riduzione della conta dei neutrofili e riduzione della conta piastrinica), i pazienti devono essere sottoposti ad un controllo periodico dei parametri ematici. A seconda della gravità, la somministrazione di Ifinwil deve essere sospesa o ridotta o interrotta definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»). Un esame emocromocitometrico completo deve essere effettuato prima dell'inizio del trattamento, una volta al mese per i primi sei mesi e successivamente ogni tre mesi o come clinicamente indicato per l'intera durata del trattamento.

Aumento degli enzimi epatici

A causa delle alterazioni delle transaminasi epatiche (aumento delle ALT e delle AST), i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio periodico dei valori ematici. A seconda della gravità, sospendere e ridurre la dose di Ifinwil o interromperla definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»). Gli esami di funzionalità epatica devono essere effettuati prima dell'inizio del trattamento, una volta al mese per i primi sei mesi e successivamente ogni tre mesi o come clinicamente indicato per l'intera durata del trattamento.

Interazioni

Interazioni con medicamenti

Non sono stati condotti studi clinici di interazione con altri medicamenti.

Sulla base di studi in vitro, si ritiene che l'eflornitina abbia un basso potenziale di causare interazioni tra medicamenti mediate dal citocromo P450.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione femminile e maschile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante la terapia con Ifinwil e fino a una settimana dopo la sospensione del trattamento. Si raccomanda di eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Ifinwil. I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Ifinwil e per una settimana dopo l'ultima assunzione (cfr. «Farmacocinetica»).

Gravidanza

Non esistono o sono molto limitati i dati relativi all'uso di eflornitina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva di eflornitina (cfr. «Dati preclinici»). Ifinwil non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull'uso di eflornitina in donne che allattano. Non è noto se eflornitina e i suoi metaboliti passino nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Ifinwil non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sui possibili effetti di eflornitina sulla fertilità umana. Non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali con eflornitina somministrata per via orale.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Il trattamento con Ifinwil può avere un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine, in quanto può causare effetti indesiderati come la sonnolenza.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Ifinwil è stata testata in 323 pazienti con neuroblastoma ad alto rischio trattati con una dose di 1500 mg/m².

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati di grado 3 o superiore più comuni durante il trattamento con Ifinwil sono stati un aumento dell'alanina aminotransferasi (8.4%), ipacusia (7.7%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (4.3%), riduzione della conta dei neutrofili (2.2%) e anemia (1.9%).

Alla dose raccomandata, Ifinwil non ha determinato un prolungamento superiore alla media dell'intervallo QTc (cioè > 20 ms).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati correlati all'eflornitina derivanti dagli studi clinici sono elencati nella seguente tabella secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza, secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, < 1/10),

«non comune» (≥1/1000, < 1/100)

«raro» (≥1/10'000, < 1/1000)

«molto raro» (≥1/10'000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Tabella 5 Effetti collaterali* in pazienti trattati con eflornitina

*Gli effetti collaterali di grado 1 e 2 non sono stati inclusi in modo completo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono noti casi di un sovradosaggio con eflornitina.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di effetti indesiderati e devono essere adottate, se del caso, misure generali di supporto e in base alla sintomatologia.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XX79

Meccanismo d'azione

L'eflornitina è un analogo strutturale dell'ornitina. Agisce da inibitore irreversibile della ornitindecarbossilasi (ODC), un enzima che regola la sintesi delle poliamine come putrescina, spermidina e spermina, presenti in quasi tutte le cellule viventi e che svolgono un ruolo importante nella divisione e nella differenziazione cellulare.

L'inibizione dell'attività dell'ODC interrompe la sintesi delle poliamine inibendo la crescita e la differenziazione cellulare.

Le poliamine sono fondamentali anche per una trasformazione neoplastica. L'inibizione della sintesi delle poliamine da parte dell'eflornitina determina un arresto della crescita di una serie di cellule di mammifero maligne e non maligne e, come dimostrato, inibisce la fase di promozione e di progressione della carcinogenesi.

Farmacodinamica

Il trattamento con eflornitina riduce le dimensioni tumorali e l'attività metabolica glicolitica delle cellule tumorali. Le relazioni esposizione-effetto dell'eflornitina e il decorso temporale delle risposte farmacodinamiche non sono noti, ma il trattamento con eflornitina fino a 2 anni ha mostrato una remissione sostenuta fino a 5 anni (7 anni in totale).

Efficacia clinica

Studio registrativo 3b

L'efficacia di eflornitina nel trattamento dell'HRNB è stata valutata in uno studio multicentrico in aperto e con singolo principio attivo, su bambini e adolescenti con HRNB in remissione. L'età media era di 4 anni con un intervallo da 1 a 17 anni al basale (Studio 3b). I pazienti sono stati distribuiti in due coorti: Stratum 1, pazienti con HRNB, definiti come pazienti con risposta parziale (PR) o meglio senza malattia nel midollo osseo e residui metabolici inattivi, che sono inclusi nello studio entro 120 giorni dalla fine della terapia standard che termina con immunoterapia, o Stratum 2, pazienti con HRNB che hanno raggiunto PR o meglio, dopo terapia refrattaria o recidiva. Un totale di 141 pazienti sono stati arruolati nello Studio 3b, di cui 106 nello Stratum 1 e 35 nello Stratum 2 (28 con recidiva e 7 con terapia refrattaria). L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (EFS), definita come progressione della malattia, recidiva, secondo cancro o morte per qualsiasi causa. Il suo principale endpoint secondario era la sopravvivenza globale (OS), definita come morte per qualsiasi causa. Lo Studio 3b è stato concepito in modo prospettico, per confrontare i risultati con i tassi di EFS riportati di seguito in letteratura.

I risultati EFS e OS per un sottogruppo di pazienti nello Studio 3b sono stati confrontati con un database esterno di controllo dello Studio ANBL0032 fornito dal Children's Oncology Group (USA). Allo Studio ANBL0032 hanno partecipato pazienti con HRNB che avevano ricevuto in precedenza un trattamento di induzione e consolidamento e che avevano raggiunto almeno una risposta parziale (senza tenere conto del midollo osseo) prima del trapianto autologo di cellule staminali. I pazienti sono stati trattati con un regime di mantenimento immunoterapeutico composto da dinutuximab, fattore stimolante le colonie granulocitarie-macrofagiche, interleuchina-2 e acido cisretinico e sono stati seguiti per un totale di 10 anni.

Studio con controllo esterno

Per un'analisi comparativa dello Studio 3b e dello Studio ANBL0032, sono stati selezionati pazienti di entrambi gli studi che avevano raggiunto almeno una risposta parziale basata sugli esami di imaging e che non avevano manifestato un evento EFS alla fine del trattamento Up-Front (costituito da terapia di induzione, consolidamento e mantenimento con dinutuximab) prima dell'inizio della terapia con eflornitina (per lo Studio 3b) o per almeno 30 giorni dopo la fine dell'immunoterapia (per lo Studio ANBL0032). Un totale di 90 pazienti trattati con eflornitina nello Studio 3b e un totale di 270 pazienti dello Studio ANBL0032 sono stati selezionati per un confronto dei risultati EFS e OS sulla base di un algoritmo di Propensity Score 1:3.

Le caratteristiche demografiche della popolazione primaria in esame (N = 360) erano: 59% maschi; età media alla diagnosi 3 anni (intervallo: da 0.1 a 20.1); 87.8% bianchi, 6.4% neri, 4.4% asiatici e 1.4% altri. La maggior parte dei pazienti aveva una malattia in stadio 4 (86%) e un'amplificazione di MYCN è stata osservata nel 44% dei tumori. La risposta all'immunoterapia si è conclusa con una risposta completa (CR; 87%), una risposta parziale molto buona (VGPR; 8%) o una risposta parziale (PR; 5%).

I risultati di efficacia del confronto sono riportati nella Tabella 6 sottostante.

Tabella 6 Confronto di efficacia nello Studio 3b rispetto allo Studio ANBL0032 PER - Analisi di controllo esterno

¹ Stima di Kaplan-Meier

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale nell'essere umano, le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) sono state raggiunte circa 3.5 ore dopo la somministrazione (T_max).

La C_max e l'AUC (area sotto la curva della concentrazione plasmatica/tempo) di eflornitina non sono state influenzate dal cibo (alto contenuto di grassi e calorie). La somministrazione di compresse frantumate in una miscela di budino disponibile in commercio non ha avuto alcun effetto sull'esposizione all'eflornitina (C_max e AUC_6h).

Distribuzione

L'eflornitina si lega in maniera non specifica alle proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione (Vz/F) dell'eflornitina è di 24.3 l.

Metabolismo

Nessun dato.

Eliminazione

L'emivita plasmatica terminale è stata di circa 3.5 ore e la clearance (Cl/F) è stata di 5.3 l/ora.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Le analisi farmacocinetiche condotte nei pazienti dello Studio 14 suggeriscono che l'età (da 1 anno a 19 anni), il sesso e la superficie corporea (0.4 m²–2 m²) e i disturbi lievi della funzionalità epatica (bilirubina ≤ ULN e AST > ULN o bilirubina > 1 × ULN e qualsiasi AST) non hanno avuto effetti clinicamente significativi sull'esposizione alla eflornitina.

Disturbi della funzionalità renale

Un disturbo moderato o grave della funzionalità renale aumenta il tasso di assorbimento e si traduce in un ritardo nel T_max e in un significativo aumento della C_max. Inoltre, nei pazienti con disturbi moderati e gravi della funzionalità renale,si è osservata una riduzione della clearance renale. Questo determina complessivamente un aumento dell'esposizione all'eflornitina.

Dopo una singola somministrazione orale di 576 mg di Ifinwil, l'esposizione (AUC) all'eflornitina è stata 2 volte superiore nei soggetti adulti con disturbi moderati della funzionalità renale e 4 volte superiore nei soggetti con disturbi gravi della funzionalità renale, rispetto ai soggetti adulti con funzionalità renale normale. Non sono stati condotti studi su soggetti sottoposti a dialisi.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

L'eflornitina è stata somministrata a dosi ripetute nel ratto e nel cane fino a 52 settimane con dosi fino a 1600 mg/kg/giorno (circa 1.2–2.4 volte l'AUC umana) e 200 mg/kg/giorno (AUC < 1 l'AUC umana). I risultati significativi ottenuti da studi con somministrazione ripetuta comprendevano riduzione dell'aumento del peso corporeo, aumento delle piastrine, alopecia, desquamazione cutanea e dermatite, necrosi epatica e infiammazione dello stomaco ghiandolare.

Genotossicità

Studi in vivo e in vitro non hanno indicato alcun potenziale genotossico dell'eflornitina.

Cancerogenicità

Negli studi di cancerogenicità nel topo e nel ratto, a dosi di eflornitina fino a 1000 mg/kg/giorno o 600 mg/kg/giorno, non sono state rilevate evidenze clinicamente rilevanti. I margini di sicurezza (sulla base dei livelli di dose adattati alla superficie corporea) sono rispettivamente di 1.5–3.0 e 1.8–3.6 per la dose massima raccomandata nell'essere umano di 1500 ± 500 mg/m²/giorno.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi sulla tossicità per lo sviluppo e per la riproduzione sono stati condotti sul ratto e sul coniglio a dosi comprese tra 30 e 200 mg/kg/giorno e tra 15 e 135 mg/kg/giorno e hanno valutato il periodo dell'organogenesi. Non è stata osservata tossicità materna. È stata osservata tossicità embriofetale, consistente in diminuzione di peso fetale con un'aumentata incidenza di alterazioni scheletriche a 200 mg/kg/giorno (ratto) e di assorbimento precoce (non significativo), diminuzione di siti di impianto e feti vitali, diminuzione del peso fetale, ma non sono comparse malformazioni scheletriche fetali o anomalie viscerali ed esterne a 135 mg/kg/giorno (coniglio). Per i NOAEL nel ratto (80 mg/kg/giorno, pari a 480 mg/m²/giorno) e nei conigli (45 mg/kg/giorno, pari a 540 mg/m²/giorno), i margini di sicurezza (basati sulla dose aggiustata per la superficie corporea) sono < 1 alla dose massima raccomandata per l'essere umano di 1500 ± 500 mg/m²/giorno.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Tenere ben chiuso il contenitore.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68708 (Swissmedic)

Confezioni

Ifinwil: 100 compresse [A]

Titolare dell’omologazione

Norgine AG, 6005 Lucerna

Stato dell'informazione

Febbraio 2025