Gentamicina AApot soluzione iniettabile – informazione professionale

Composizione

Principi attivi

Gentamicinum ut Gentamicini sulfas

Sostanze ausiliarie

Gentamicina 80 mg/2 mL AApot soluzione iniettabile: Natrii metabisulfis (E 223) 6.4 mg, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 2 mL corresp. sodio 1.55 mg.

Gentamicina 20 mg/2 mL AApot soluzione iniettabile: Natrii metabisulfis (E 223) 3.25 mg, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 2 mL corresp. sodio 0.79 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Gentamicina 80 mg/2 mL AApot soluzione iniettabile

1 fiala da 2 mL contiene 80 mg di gentamicina sotto forma di gentamicina solfato.

Gentamicina 20 mg/2 mL AApot soluzione iniettabile

1 fiala da 2 mL contiene 20 mg di gentamicina sotto forma di gentamicina solfato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Gentamicina AApot è usata per il trattamento di infezioni gravi causate da germi sensibili alla gentamicina quando sostanze meno tossiche non non hanno effetto (v. «Proprietà/effetti»), come per esempio:

sepsi, batteriemia;

infezioni degli organi urinari e genitali;

polmoniti nosocomiali;

infezioni osteoarticolari;

ustioni e lesioni infette;

infezioni intraddominali (peritonite compresa);

infezioni pelviche;

infezioni del sistema nervoso centrale (meningite).

Per tutte le indicazioni, ad eccezione delle infezioni complicate delle vie urinarie, Gentamicina AApot dovrebbe essere utilizzata solo in combinazione con altri antibiotici rilevanti (in prima linea con un antibiotico beta-lattamico o con un antibiotico efficace contro i batteri anaerobici). Beta-lattamici: v. rubrica «Incompatibilità».

Gentamicina AApot è efficace anche per trattare infezioni gravi causate da alcuni stafilococchi.

In chirurgia, Gentamicina AApot può eventualmente essere impiegata già prima dell'operazione per trattare infezioni sospette o comprovate causate da germi sensibili; in postoperatorio, il trattamento con Gentamicina AApot dovrebbe essere continuato per un breve periodo di tempo.

Questa procedura è particolarmente indicata per gli interventi con un maggiore rischio di infezione (tratto gastrointestinale, vie biliari e urinarie, ecc.).

Si raccomanda che la determinazione dell'indicazione e l'inizio del trattamento con gentamicina in ospedale avvengano sotto la guida di uno specialista (p. es. in infettivologia).

È opportuno seguire le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare quelle volte a prevenire l'aumento delle resistenze agli antibiotici.

Posologia/Impiego

Gentamicina AApot può essere iniettata lentamente per via endovenosa o intramuscolare. La dose raccomandata per la somministrazione endovenosa e intramuscolare è la stessa.

Per calcolare la dose corretta, si dovrebbe utilizzare il peso antecedente l'inizio del trattamento.

Posologia abituale

Pazienti con funzionalità renale normale

1. 1. Adulti

In caso di infezioni gravi, una dose di 3 mg/kg/giorno viene suddivisa in 3 dosi uguali somministrate ogni 8 ore.

È possibile seguire le seguenti linee guida posologiche semplificate:

Pazienti di peso superiore a 60 kg: 80 mg (2 mL) tre volte al giorno o 120 mg (3 mL) ogni 12 ore.

Pazienti di peso inferiore a 60 kg: 60 mg (1.5 mL) tre volte al giorno.

In caso di infezioni potenzialmente letali è possibile somministrare fino a 5 mg/kg/giorno in 3 o 4 dosi. Questo dosaggio dovrebbe essere ridotto a 3 mg/kg/giorno non appena l'evoluzione clinica lo permette. In questi pazienti è auspicabile misurare le concentrazioni sieriche dell'antibiotico per raggiungere livelli che siano adeguati ma non eccessivi. In generale si prevedono concentrazioni di picco di 4-6 µg/mL.

In caso di infezioni generiche o delle vie urinarie di moderata gravità il cui microorganismo causale presenta un'elevata sensibilità può essere preso in considerazione un dosaggio di 2 mg/kg/giorno somministrato in 2 dosi uguali. Se, tuttavia, una reazione clinica non fosse immediatamente evidente, il dosaggio dovrà essere aumentato a 3 mg/kg/giorno e somministrato in 3 dosi uguali.

In caso di infezioni delle vie urinarie croniche o ricorrenti, Gentamicina AApot può essere somministrata con un dosaggio di 160 mg una volta al giorno per 7–10 giorni.

1. 2. Bambini

Bambini: 6-7.5 mg/kg/giorno (2.0-2.5 mg/kg somministrati ogni 8 ore).

Neonati di età superiore a 1 settimana e lattanti: 7.5 mg/kg/giorno (2.5 mg/kg somministrati ogni 8 ore).

Nati prematuri o neonati di 1 settimana di vita o meno: 5-6 mg/kg/giorno (2.5–3.0 mg/kg somministrati ogni 12 ore).

La durata del trattamento (per tutte le infezioni) dovrebbe normalmente essere limitata a 7-10 giorni. In caso di infezioni difficili e complicate, può essere necessaria una terapia di durata maggiore (v. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con funzionalità renale limitata

Nei pazienti con funzionalità renale limitata il dosaggio deve essere ridotto e regolato in base alla funzionalità renale (v. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Nella misura del possibile andrebbero monitorate le concentrazioni sieriche di gentamicina. Un metodo per aggiustare la dose consiste nell'estendere l'intervallo tra le dosi abitualmente somministrate. Poiché strettamente correlata all'emivita sierica della gentamicina, la concentrazione sierica di creatinina può essere utilizzata per aggiustare gli intervalli tra le dosi. L'emivita sierica (in ore) della gentamicina può essere calcolata moltiplicando per 4 il valore della creatinina sierica (espresso in mg/100 mL). Gli intervalli tra le dosi (in ore) possono essere stimati moltiplicando per 8 il valore della creatinina sierica (mg/100 mL) (v. Tabella 1). Per esempio, un paziente con un peso corporeo di 60 kg e un livello sierico di creatinina di 2.0 mg/ 100 mL potrebbe ricevere 60 mg (1 mg/kg) ogni 16 ore (2.0 mg/100 mL × 8).

Nei pazienti con infezioni sistemiche gravi e danno renale, può essere auspicabile somministrare l'antibiotico più spesso ma a dosi ridotte. Dopo la dose iniziale usuale, le linee guida per determinare approssimativamente le dosi ridotte da somministrare a intervalli di 8 ore indicano di dividere la dose normalmente raccomandata per il valore della creatinina sierica (v. Tabella 2). Per esempio, un paziente con un peso corporeo di 60 kg e un valore di creatinina sierica di 2,0 mg/100 mL riceve una dose iniziale di 60 mg (1 mg/kg) e una dose di mantenimento ogni 8 ore di circa 30 mg (60:2). Si noti che la funzionalità renale può mutare durante il trattamento con la gentamicina.

Se si utilizza l'intervallo di somministrazione di 8 ore, la riduzione della dose e l'estensione dell'intervallo sono soluzioni ugualmente appropriate.

Dosaggio nei pazienti in emodialisi: in questi pazienti la quantità di gentamicina eliminata dal sangue può variare in base a vari fattori, compreso il metodo di dialisi utilizzato. Un'emodialisi di 6 ore può ridurre le concentrazioni sieriche di gentamicina di circa il 50%. La dose raccomandata alla fine di ogni periodo di dialisi è di 1-1.7 mg/kg PC (peso corporeo) a seconda della gravità dell'infezione. Ai bambini può essere somministrata una dose di 2-2.5 mg/kg PC.

Per i pazienti anziani, a causa di una funzionalità renale limitata, possono essere indicate dosi di mantenimento inferiori rispetto a quelle indicate per gli adulti più giovani.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con limitazione della funzionalità epatica.

Queste linee guida posologiche non sono da intendersi come raccomandazioni fisse, ma vanno utilizzate come riferimento per il dosaggio quando non è possibile misurare i livelli sierici di gentamicina. Dovrebbero essere utilizzate monitorando attentamente clinica e laboratorio e, se necessario, modificate dal medico curante.

Somministrazione endovenosa

Per la somministrazione endovenosa negli adulti, la dose singola di Gentamicina AApot può essere diluita in 50–200 mL di soluzione fisiologica sterile o soluzione acquosa di destrosio al 5% e infusa su un periodo di 20–60 minuti. Nei lattanti e nei bambini, il volume della soluzione per infusione dovrebbe essere inferiore.

Una dose singola di Gentamicina AApot può essere iniettata senza diluizione direttamente in vena o nella cannula di infusione. L'iniezione dovrebbe protrarsi per 2–3 minuti e, se necessario, essere ripetuta ogni 8 ore.

Gonorrea negli uomini e nelle donne

Una dose singola di 240–280 mg di Gentamicina AApot, somministrata per via intramuscolare, ha dimostrato di essere efficace nel trattamento dell'uretrite gonococcica negli uomini. La stessa dose, somministrata per via intramuscolare, è considerata efficace per il trattamento delle infezioni gonococciche della zona genitale inferiore della donna.

Se si utilizza Gentamicina AApot 80 mg/2 mL, è raccomandabile iniettare metà della dose in ciascun muscolo gluteale.

Terapia combinata

Nell'impiego di una terapia combinata non è necessario ridurre la dose di Gentamicina AApot.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, ad altri aminoglicosidi o a una delle sostanza di cui alla rubrica «sostanze ausiliarie».
• Miastenia grave.

Avvertenze e misure precauzionali

Monitoraggio

Per evitare effetti indesiderati, si raccomanda il monitoraggio continuo della funzionalità renale e il controllo della funzionalità vestibolare e cocleare (specialmente nei pazienti con limitazione della funzionalità renale nota o sospetta) nonché dei parametri epatici e di laboratorio.

L'urina deve essere esaminata alla ricerca di una riduzione del peso specifico, di un aumento dell'escrezione di proteine e della presenza di cellule o cilindri urinari. Dovrebbero essere misurati a intervalli regolari l'azoto ureico nel sangue (BUN), la creatinina sierica o la clearance della creatinina. In presenza di segni di ototossicità o nefrotossicità, si deve adeguare la dose o sospendere il medicamento.

Disturbi della funzionalità renale

In pazienti con insufficienza renale avanzata o ipoacusia cocleare preesistente, la gentamicina dovrebbe essere impiegata solo se il medico lo ritiene assolutamente necessario. Nei pazienti con funzionalità renale limitata dovrebbe essere esteso l'intervallo di somministrazione oppure ridotta la dose (v. rubrica «Posologia/impiego»).

Nefrotossicità e ototossicità

È stato segnalato un aumento della nefrotossicità dopo la somministrazione concomitante di antibiotici aminoglicosidici e cefalotina.

Può verificarsi un danno all'ottavo nervo cranico (nervo vestibolococleare) con compromissione dell'equilibrio e della funzionalità uditiva. Il danno vestibolare è la reazione ototossica più comune. La perdita dell'udito si manifesta inizialmente con una ridotta acuità uditiva per i toni alti ed è solitamente irreversibile.

I sintomi di ototossicità sono: capogiro, acufene (tinnito), vertigini e più raramente perdita dell'udito (v. rubrica «Effetti indesiderati»).

I pazienti con mutazioni del DNA mitocondriale (in particolare la sostituzione del nucleotide 1555 A in G nel gene rRNA 12S) hanno un rischio aumentato di ototossicità, anche quando durante il trattamento i livelli sierici di aminoglicoside sono compresi nell'intervallo. Per questi pazienti dovrebbero essere prese in considerazione opzioni terapeutiche alternative.

Nei pazienti con anamnesi materna di mutazioni rilevanti o sordità indotta da aminoglicosidi, si dovrebbero prendere in considerazione trattamenti alternativi o test genetici prima della somministrazione.

Nei pazienti con una malattia renale allo stadio terminale e sottoposti a emodialisi intermittente oppure cronica o a dialisi peritoneale cronica, la tossicità è principalmente uditiva perché i reni non sono più funzionanti.

Per ridurre il rischio di nefrotossicità e ototossicità, attenersi alle seguenti indicazioni:

• Nei pazienti con fattori di rischio aggiuntivi, sono indicati controlli regolari dell'udito, dell'equilibrio e della funzionalità renale. È stato segnalato un aumento del rischio di ototossicità in caso di compromissione della funzionalità epatica o uditiva, di batteriemia e di febbre. Quali fattori di rischio aggiuntivi per la nefrotossicità sono state segnalate mancanza di volume o ipotensione nonché patologie epatiche.
• Controllo della funzionalità renale prima, durante e dopo la terapia.
• Dosaggio rigorosamente in base alla clearance della cretinina (o della concentrazione di creatinina sierica). In caso di funzionalità renale limitata, la dose deve essere aggiustata in base alle prestazioni renali (v. rubrica «Posologia/impiego»).
• Controlli delle concentrazioni sieriche di gentamicina durante il trattamento. Con le convenzionali somministrazioni più volte al giorno non vanno superate concentrazioni di picco di 10–12 mg/L (soglia tossica per il sistema cocleovestibolare) e concentrazioni minime di 2 mg/L (v. rubrica «Posologia/impiego»).
• In caso di danni all'orecchio interno preesistenti (compromissione dell'udito o disturbi dell'equilibrio) o di trattamento di lunga durata, è necessario monitorare anche l'equilibrio e la capacità uditiva.
• Si deve evitare un periodo di trattamento prolungato. Se possibile, deve essere limitato a 7–10 giorni (v. rubrica «Posologia/impiego»).
• Evitare una nuova terapia con aminoglicosidi immediatamente dopo un precedente trattamento con aminoglicosidi; se possibile, tra un trattamento e l'altro dovrebbe esserci un intervallo di 7–14 giorni.
• Evitare per quanto possibile la somministrazione concomitante di altre sostanze potenzialmente ototossiche e nefrotossiche. Se ciò non può essere evitato, è indicato un monitoraggio particolarmente frequente della funzionalità renale (v. rubrica «Interazioni»).
• Garantire un'idratazione e una produzione di urina sufficienti.

Disturbi neuromuscolari

Poiché la gentamicina ha proprietà di blocco neuromuscolare, è necessaria un'attenzione particolare nei pazienti con malattie neuromuscolari preesistenti (p. es. morbo di Parkinson). Ciò vale anche per i pazienti che ricevono contemporaneamente medicamenti miorilassanti (p. es. in caso di somministrazione perioperatoria di gentamicina) (v. rubrica «Interazioni»).

Diarrea associata ad antibiotici, colite pseudomembranosa

Il trattamento con gentamicina può causare una crescita eccessiva di microrganismi resistenti ai medicamenti, nel qual caso deve essere avviato un trattamento appropriato.

Sono state osservate diarrea e colite pseudomembranosa quando la gentamicina è stata somministrata con altri antibiotici. Questa diagnosi dovrebbe essere presa in considerazione in tutti i pazienti che sviluppano diarrea durante o poco dopo il trattamento. Se durante il trattamento il paziente soffre di diarrea grave e/o sanguinolenta, la gentamicina dovrebbe essere sospesa e va avviata una terapia appropriata. Non vanno utilizzati medicamenti che inibiscono la peristalsi.

Reazioni di ipersensibilità, reazioni crociate

Ci sono segnalazioni molto rare di sindrome di Stevens-Johnson e sindrome di Lyell (epidermolisi acuta tossica) legate all'impiego di aminoglicosidi, gentamicina compresa.

È stata riscontrata un'allergia crociata tra gli aminoglicosidi.

Ustioni

Nei pazienti con ustioni estese, le concentrazioni sieriche di aminoglicosidi possono essere ridotte. Pertanto, la dose dovrebbe essere aggiustata in base alla concentrazione sierica misurata.

Sindrome tipo Fanconi

In alcuni adulti e bambini trattati con gentamicina è stata osservata una sindrome tipo Fanconi con aminoaciduria e acidosi metabolica.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

La sostanza ausiliaria metabisolfito di sodio (E 223) può in rari casi causare gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmi (v. anche rubrica «Effetti indesiderati»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, il che significa che è praticamente «privo di sodio».

Interazioni

Miorilassanti ed etere

Le proprietà di blocco neuromuscolare degli aminoglicosidi sono potenziate da etere e miorilassanti. Se la gentamicina viene somministrata durante o immediatamente dopo un intervento chirurgico, l'eventuale impiego concomitante di miorilassanti di tipo non depolarizzante può prolungare il blocco neuromuscolare e causare una paralisi respiratoria. Anche trasfusioni importanti di sangue anticoagulato possono causare tali sintomi a causa del citrato in esse contenuto. Questi pazienti vanno monitorati con particolare attenzione. Con l'iniezione di cloruro di calcio è possibile neutralizzare il blocco neuromuscolare causato dall'aminoglicoside.

Anestesia con metossiflurano

Gli aminoglicosidi possono potenziare l'effetto nefrotossico del metossiflurano. In caso di somministrazione concomitante è possibile lo sviluppo di nefropatie molto gravi. Prima di un intervento chirurgico, l'anestesista deve essere informato del trattamento con aminoglicosidi.

Medicamenti potenzialmente nefrotossici o ototossici

Andrebbe evitata la somministrazione concomitante e/o sequenziale, sistemica o locale, di altri medicamenti potenzialmente ototossici e/o nefrotossici. Rientrano in questa categoria di medicamenti gli aminoglicosidi (p. es. amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, streptomicina, tobramicina, vancomicina) nonché bacitracina, polimixina B, colistina, composti inorganici del platino (p. es. cisplatino), metotressato ad alto dosaggio, ifosfamide, pentamidina, foscarnet, alcune sostanze antivirali (aciclovir, ganciclovir, adefovir, cidofovir, tenofovir), amfotericina B, immunosoppressori (p. es. ciclosporina, tacrolimus), alcune cefalosporine e diuretici dell'ansa come acido etacrinico e furosemide, nonché mezzi di contrasto contenenti iodio. Se tale combinazione è necessaria, la funzionalità renale dovrebbe essere monitorata attentamente con test di laboratorio frequenti.

Nel caso del cisplatino va notato che questa sostanza può potenziare la nefrotossicità della gentamicina fino a 3–4 settimane circa dopo la sua somministrazione.

Altri antibiotici

La miscela in vitro di aminoglicosidi con antibiotici beta-lattamici (penicilline o cefalosporine) può portare a una significativa inattivazione reciproca. Anche in caso di somministrazione separata per vie diverse di un aminoglicoside e una penicillina, nei pazienti con funzionalità renale limitata e anche in alcuni pazienti con funzionalità renale normale è stata osservata una riduzione dell'emivita sierica o dei livelli sierici dell'aminoglicoside.

È stata riportata una riduzione dell'emivita sierica della gentamicina in pazienti con grave limitazione della funzionalità renale che avevano ricevuto carbenicillina in concomitanza con la gentamicina. Normalmente, questa inattivazione dell'aminoglicoside è clinicamente significativa solo nei pazienti con grave limitazione della funzionalità renale.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti relativi all'impiego della gentamicina in gravidanza. Studi sperimentali sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (v. «Dati preclinici»). Se somministrata a donne in gravidanza, la gentamicina passa la barriera placentare e può danneggiare il feto. Sono stati segnalati casi di sordità congenita bilaterale totale e irreversibile in bambini le cui madri avevano ricevuto aminoglicosidi (gentamicina compresa) durante la gravidanza. A causa del potenziale rischio di danni all'orecchio interno e ai reni del feto, Gentamicina AApot dovrebbe essere utilizzata durante la gravidanza solo in caso di indicazioni potenzialmente letali e se non sono disponibili altre opzioni di trattamento. Se la gentamicina deve essere usata durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante la somministrazione di gentamicina, essa deve essere informata del potenziale pericolo per il feto e deve essere effettuato un controllo dell'udito e della funzionalità renale del neonato.

Allattamento

La gentamicina passa nel latte materno umano ed è stata riscontrata in basse concentrazioni nel siero dei bambini allattati al seno. Occorre decidere se interrompere l'allattamento oppure sospendere o rinunciare alla somministrazione di gentamicina. Nei bambini allattati al seno possono comparire diarrea e infezioni fungine delle mucose, nel qual caso può essere necessario interrompere l'allattamento. Occorre tenere conto della possibilità di una sensibilizzazione.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di Gentamicina AApot sulla fertilità umana o animale.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Se si verificano possibili effetti indesiderati come vertigini, stordimento, perdita dell'udito, letargia, confusione, convulsioni o problemi alla vista, Gentamicina AApot può compromettere la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

¹ Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità di vari gradi di gravità, che vanno da eruzione cutanea e prurito alla febbre da farmaco fino a gravi reazioni di ipersensibilità acuta (anafilassi).

² Può verificarsi come reazione di ipersensibilità.

Nefrotossicità

Gli effetti collaterali sono più comuni nei pazienti con anamnesi di insufficienza renale, nei pazienti trattati per un periodo di tempo prolungato e in quelli trattati a dosi più elevate di quelle raccomandate. I pazienti più anziani e più giovani sono particolarmente a rischio ed è consigliabile un attento e frequente monitoraggio clinico.

Neurotossicità

Sono stati riferiti effetti collaterali in corrispondenza dell'ottavo nervo cranico, a carico sia del nervo vestibolare che del nervo acustico. Questi eventi si sono verificati prevalentemente in pazienti con insufficienza renale e in pazienti che avevano ricevuto alte dosi e/o avevano seguito una terapia prolungata. I sintomi comprendono vertigini, capogiro, tinnito, rimbombo e perdita dell'udito. La perdita dell'udito si manifesta inizialmente mediante riduzione della percezione delle alte frequenze e può essere irreversibile. Come con gli altri aminoglicosidi, le alterazioni vestibolari possono essere irreversibili. Altri fattori che aumentano il rischio di tossicità possono essere la disidratazione, la somministrazione contemporanea di acido etacrinico o furosemide oppure una precedente esposizione ad altre sostanze ototossiche.

Ipersensibilità ai solfiti

Gentamicina AApot contiene come antiossidante metabisolfito di sodio (E 223) che, in pazienti con predisposizione, può portare a reazioni di ipersensibilità (eritemi, orticaria, angioedema, rinite, asma e shock circolatorio).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La gentamicina ha una stretta finestra terapeutica. In caso di accumulo (p. es. in caso di funzionalità renale limitata), possono venir danneggiati i reni e il nervo vestibolococleare.

Trattamento in caso di sovradosaggio

Il medicamento deve essere sospeso. Non esiste un antidoto specifico. La gentamicina può essere rimossa mediante emodialisi (con una dialisi peritoneale l'eliminazione è più lenta e intermittente). Nei neonati si può considerare anche l'esecuzione di exsanguinotrasfusioni.

Trattamento di un blocco neuromuscolare

In caso di blocco neuromuscolare (di solito causato da interazioni, v. rubrica «Interazioni»), la somministrazione di cloruro di calcio è appropriata; se necessario, va effettuata una ventilazione artificiale.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01GB03

Meccanismo d'azione

La gentamicina è un antibiotico aminoglicosidico. Influisce sulla crescita dei batteri sensibili bloccando la sintesi proteica. L'azione contro i batteri patogeni Gram-negativi e Gram-positivi è battericida e si basa sul legame dell'antibiotico con le subunità 30-S dei ribosomi batterici.

Meccanismi di resistenza

Una resistenza alla gentamicina può essere dovuta ai seguenti meccanismi:

• Inattivazione enzimatica: le modifiche enzimatiche delle molecole di aminoglicosidi sono il meccanismo di resistenza più comune. Ne sono responsabili acetiltransferasi, fosfotransferasi o nucleotidiltransferasi, che sono per lo più codificate da plasmidi.
• Penetrazione ridotta ed efflusso attivo: questi meccanismi di resistenza si trovano principalmente nello Pseudomonas aeruginosa.
• Cambiamento della struttura target: modifiche all'interno dei ribosomi sono solo occasionalmente causa di resistenza.

Vi è un'ampia resistenza crociata tra la gentamicina e altri aminoglicosidi.

La combinazione di aminoglicosidi con antibiotici beta-lattamici in vitro è sinergica e nei modelli animali mostra un vantaggio in termini di efficacia e limitazione dello sviluppo di resistenze.

Gli aminoglicosidi sono utilizzati in combinazione per ottenere una sinergia battericida (essenzialmente dimostrata in vitro), prevenire lo sviluppo di resistenze e ampliare lo spettro d'azione del trattamento.

Valori soglia

Definizioni: S: sensibile all'esposizione standard; R resistente.

La gentamicina viene testata utilizzando l'usuale serie di diluizione. Sono state stabilite le seguenti concentrazioni minime di inibizione per i germi sensibili e quelli resistenti (v. Tabella 4).

¹ I valori soglia si basano sul valore di cut-off epidemiologico (ECOFF), che distingue gli isolati wild-type da quelli con ridotta sensibilità.

Spettro di attività antibatterica

La sensibilità alla gentamicina di un isolato clinico dovrebbe essere determinata con metodi standard. I risultati dei test dovrebbero essere valutati in conformità alle linee guida locali per le malattie infettive e la microbiologia clinica.

La prevalenza della resistenza acquisita delle singole specie può variare localmente e nel tempo. Per questo motivo, soprattutto per un trattamento adeguato delle infezioni gravi, sono necessarie informazioni locali sulla situazione delle resistenze. Se l'efficacia della gentamicina è in discussione a causa della situazione locale delle resistenze, si dovrebbe richiedere una consulenza terapeutica da parte di esperti.

° Al momento della pubblicazione delle tabelle non era disponibile alcun dato attuale. Nella letteratura primaria, nelle opere standard e nelle raccomandazioni terapeutiche si presume la sensibilità.

^§ L'efficacia clinica della terapia dell'endocardite enerococcica e streptococcica in combinazione con penicillina in assenza di un elevato grado di resistenza (enterococchi) è stata dimostrata.

Farmacodinamica

Dati non disponibili.

Efficacia clinica

Dati non disponibili.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale la gentamicina, come tutti gli antibiotici aminoglicosidici, non viene praticamente assorbita dalla mucosa intestinale sana. Pertanto, la somministrazione terapeutica avviene per via parenterale, cioè per via endovenosa o intramuscolare.

Normalmente, 30–60 minuti dopo la somministrazione intramuscolare di 80 mg di gentamicina sono state raggiunte concentrazioni sieriche di picco medie di 8 µg/mL in pazienti con funzionalità renale normale; i livelli sierici negli adulti sono misurabili per 6–8 ore.

Entro 30–60 minuti dopo una dose intramuscolare di 1 mg/kg, sono state raggiunte le seguenti concentrazioni sieriche:

• 1.5 µg/mL nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni,
• 2.0 µg/mL nei bambini di età compresa tra 5 e 10 anni,
• 2.8 µg/mL nei bambini di età superiore ai 10 anni,

e tali concentrazioni erano misurabili fino a 8 ore dopo la somministrazione.

Se la gentamicina viene infusa su 2 ore, le concentrazioni sieriche sono simili a quelle ottenute con la somministrazione intramuscolare.

Nei pazienti con funzionalità renale normale le concentrazioni sieriche massime di gentamicina sono di circa 12 µg/mL dopo un'infusione breve (30 min.) di 80 mg di Gentamicina AApot. La gentamicina non si accumula nel siero se viene somministrata a pazienti con funzionalità renale normale in dosi di 1.0 mg/kg i.v. o i.m. ogni 8 ore.

Nei lattanti, con una dose singola di 2.5 mg/kg ci si può attendere concentrazioni sieriche di picco di 3–5 µg/mL.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della gentamicina è di 0.2–0.3 L/kg e corrisponde approssimativamente allo spazio extracellulare. Dopo somministrazione parenterale, la gentamicina può essere rilevata in siero, linfa, tessuti, espettorato e nei liquidi pericardico, pleurico, sinoviale e peritoneale. Le concentrazioni nella corteccia renale possono talvolta essere otto volte superiori ai livelli sierici usuali. Le concentrazioni nella bile erano in generale basse, il che è indizio di un'escrezione biliare minima. La gentamicina può passare le membrane lipoidi, ma le concentrazioni nell'umore acqueo dell'occhio e nel latte materno sono basse. La gentamicina passa la barriera placentare e raggiunge nella circolazione fetale il 40% circa della concentrazione sierica materna. Dopo somministrazione parenterale gli aminoglicosidi si diffondono male nello spazio subaracnoideo, ragion per cui le concentrazioni di gentamicina nel liquido cerebrospinale sono spesso basse e dipendono dalla dose, dal tasso di penetrazione e dal grado di infiammazione meningea.

La gentamicina è legata per il 30% circa all'albumina sierica umana e per il 10% agli eritrociti.

Metabolismo

La gentamicina non viene praticamente metabolizzata nell'organismo umano ed è escreta nelle urine in forma immutata.

Eliminazione

Dopo la somministrazione a pazienti con funzionalità renale normale, entro 24 ore il 70% o più della dose somministrata viene escreto nelle urine mediante filtrazione glomerulare (senza riassorbimento). Una piccola percentuale viene escreta anche attraverso la bile e le feci.

Nei pazienti con funzionalità renale normale l'emivita varia da 1 a 3 ore ed è indipendente dal tipo di somministrazione. Nei neonati, l'emivita è di circa il doppio a dipendenza della funzionalità renale non ancora completamente sviluppata.

Il tasso di clearance della creatinina endogena e i livelli sierici di creatinina sono fortemente correlati all'emivita sierica della gentamicina. I risultati di questi esami possono essere utilizzati come guida per l'aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale limitata (v. «Posologia/impiego»).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nei pazienti con danno renale significativo si verifica una diminuzione della concentrazione di aminoglicosidi nelle urine e della loro penetrazione nel parenchima renale danneggiato. La riduzione dell'escrezione dell'antibiotico deve essere considerata, unitamente alla potenziale nefrotossicità e ototossicità degli aminoglicosidi, nel trattamento di pazienti con infezioni delle vie urinarie.

Le ustioni estese della superficie corporea (aumento del volume di liquido extracellulare) possono alterare la farmacocinetica e portare a una ridotta concentrazione sierica degli aminoglicosidi. Le misurazioni della concentrazione sierica di gentamicina sono di particolare importanza in tali pazienti, in quanto servono da base per l'aggiustamento della dose.

In caso di anuria si misurano emivite sieriche di 56–70 ore. In caso di emodialisi, la gentamicina viene eliminata con un'emivita di 3–10 ore. La dialisi peritoneale è nettamente meno efficace. Nei pazienti con mucoviscidosi l'emivita è notevolmente ridotta.

Dati preclinici

Tossicità cronica

Nelle indagini svolte su diverse specie animali riguardanti la tossicità cronica della gentamicina (applicazione i.m.), sono stati osservati effetti nefrotossici e ototossici in caso di dosaggi elevati.

Potenziale mutageno e cancerogeno

Non sono disponibili estesi esami sulla mutagenicità di Gentamicina AApot. Le indagini eseguite finora sono risultate negative.

Non esistono indagini a lungo termine su animali relative al potenziale cancerogeno della sostanza.

Tossicità riproduttiva

Come osservato per l'intera classe degli antibiotici aminoglicosidi, esiste un potenziale rischio di danni all'orecchio interno e ai reni del feto. Nei ratti e nelle cavie sono state osservate anomalie renali fetali in seguito alla somministrazione materna di gentamicina.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Attenzione!

Gentamicina AApot non deve essere miscelata con altri medicamenti, ma va somministrata separatamente.

Influenza su metodi diagnostici

Nessuna nota.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini!

Conservare Gentamicina AApot a temperatura ambiente (15–25 °C).

Indicazioni per la manipolazione

Gentamicina AApot è monouso. Dopo aver aspirato la dose richiesta, il resto della soluzione iniettabile deve essere smaltito.

Numero dell'omologazione

33380 (Swissmedic).

Confezioni

Gentamicina 80 mg/2 mL AApot soluzione iniettabile: 25 fiale da 2 mL (clinica) (A)

Gentamicina 20 mg/2 mL AApot soluzione iniettabile: 25 fiale da 2 mL (clinica) (A)

Titolare dell’omologazione

Farmacia dell'esercito, 3063 Ittigen, Svizzera

Stato dell'informazione

Agosto 2024